Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_11_107

К фундаментальным свойствам организма относятся адаптационные возможности для поддержания равновесия между ним и окружающей средой. Частой причиной снижения адаптационных возможностей является эмоциональный стресс. Обычно он формируется в ситуациях, когда люди лишены возможности удовлетворять свои основные потребности в социальной сфере. Речь идет о систематической неудовлетворенности результатами своей деятельности, неуверенности и безысходности в решении поставленных задач. Нередко это приводит к тому, что человек часто испытывает отсутствие душевного покоя и эмоционального равновесия [1].

Поддержание адаптационных возможностей организма и повышение стрессоустойчивости рассматривается как один из важных подходов к улучшению психического здоровья. Он может быть осуществлен с помощью психофармакологического лечения, направленного на снижение тревоги, улучшение интегративных процессов в мозге и уменьшение выраженности периферических стрессовых реакций [2].

Одним из эффективных психофармакологических методов повышения стрессоустойчивости является применение магний-содержащих препаратов [4].

Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность магния увеличивается при его использовании в комплексе с пиридоксином — основным компонентом витамина В6 [1]. Однако молекулярные механизмы действия комплекса магния и пиридоксина еще мало исследованы. Существует предположение, что добавление пиридоксина способствует улучшенному усвоению магния в желудочно-кишечном тракте вследствие комплексообразования между магнием и пиридоксином, которое приводит к более эффективному транспорту магния внутрь клеток. Однако данный механизм по-видимому не

является единственным. В данном обзоре рассматриваются различные возможные молекулярные механизмы, обусловливающие антистрессовые и антидепрессивное действие магния и пиридоксина.

Симптоматика и диагностика стрессовых состояний

Стрессовое состояние организма определяется дисбалансом между внешними условиями и способностью организма адекватно реагировать на них. В соответствии с МКБ-10 (рубрика F43), острая реакция на стресс характеризуется сужением внимания, неспособностью осознания стимулов и дезориентировкой в ситуации. При продолжении стрессового воздействия наступает тревога и затем депрессия (F32, F33).

Прежде чем диагноз острой реакции на стресс или депрессии может быть поставлен, проводится полное медицинское обследование пациента для исключения других паричин развития описанного состояния. При этом врач должен помнить, что одной из таких причин может быть дефицит магния [1], поскольку стресс и магниевая недостаточность являются взаимно обусловливаемыми процессами, обоюдно усугубляющими друг друга [9, 13, 14, 37].

Симптоматика и диагностика дефицита магния

Понятие «дефицит магния» (гипомагнеземия) включает снижение общего содержания магния в организме и соответствующие клинические проявления этого состояния. Последние характеризуются 5 типами расстройств: сердечно-сосудистыми, церебральными, мышечными, тетаническими, висцеральными и обменными [1]. У одного больного могут быть симптомы нарушений разного типа, т.е. индивидуальный клинический профиль дефицита магния [1, 5].

Дефицит магния непросто диагностировать как по клиническим признакам, так и по анализу крови. Самые

распространенные диагностические ошибки магниевого дефицита состоят как в ошибочной интерпретации клинических данных, так и в неправильном толковании значений уровней магния в сыворотке, а также в пренебрежении измерениями уровней магния внутри клеток [31]. Неправильное толкование значения уровней магния в сыворотке является наиболее широко распространенной причиной диагностических ошибок.

Нормальным уровнем содержания магния в сыворотке считается 0,9 ммоль/л. Как показало исследование 3894 пациентов с симптомами гипомагнеземии [31], использование более низких значений (таких как 0,7 или 0,8 ммоль/л) приводит к тому, что более 50% пациентов, проявляющих отчетливые симптомы дефицита магния, ошибочно рассматриваются как имеющие «нормальные» уровни магния.

Уровни магния, стресс и депрессия

Состояние острого и хронического стресса ведет к истощению внутриклеточного запаса Mg2+ и его потере с мочой, так как в стрессовой ситуации выделяется повышенное количество адреналина и норадреналина, способствующих выведению магния из клеток [37]. Обостренная или патологическая реакция на стресс как центральной, так и периферической нервной системы усугубляется дефицитом магния и может смягчаться при умеренной гипермагнеземии [9]. Поведенческий тип, характеризующийся агрессивностью, гневливостью особенно чувствителен к стрессу вследствие более высоких уровней катехоламинов и больших внутриклеточных потерь магния [13, 14].

Дефицит магния приводит к повышению артериального давления (АД), одного из существенных компонентов стресса [28]. Повышение содержания магния снижает альдостерон-стимулирующий эффект ангиотензина и рост АД, в то время как дефицит магния значительно повышает реакцию на ангиотензин [33]. Истощение внутриклеточного магния характерно для эритроцитов, взятых у пациентов с гипертонией [32], в то время как использование пищевых добавок магния и магниевых препаратов способствует значительному уменьшению как систолического, так и диастолического АД [20, 44].

Некоторые авторы [11] считают, что дефицит магния является одной из основных причин большинства депрессивных состояний и магний в этих случаях обладает антидепрессивным эффектом (отчасти это было подтверждено

вэкспериментах на животных [30]). Вместе с тем, при депрессии могут наблюдаться более высокие уровни магния

вплазме по сравнению с нормой [19, 22]. Но считают [1], что это не противоречит антидепрессантному эффекту магниевых препаратов, так как последние увеличивают

уровни магния на клеточном уровне (в клетках крови) и сокращают выведение магния из организма.

Участие магния в физиологических механизмах стресса

Нейрогормональные механизмы стресса хорошо известны. Тем не менее напомним, что их центральное звено находится в гипоталамусе и гипофизе [27]. Стресс приводит к появлению особых электрических сигналов в гипоталамусе, которые обусловливают повышение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидов — кортизола, минералокортикоидов — альдостерона и катехоламинов — дофамина, адреналина и норадреналина. Все эти гормоны подготавливают организм для реализации стрессовых реакций.

Реакции тканей на гормональную стимуляцию поддерживаются через цАМФ-зависимый сигнальный каскад, включающий гормон-специфические рецепторы, G-белки и, в частности, магнийзависимые аденилатциклазы.

Аденилатциклазы катализируют превращение аденозинмонофосфата (АМФ) в циклический АМФ (цАМФ). Молекула цАМФ играет важную роль в передаче сигнала от клеточных рецепторов к регуляторам транскрипции. Все аденилатциклазы имеют сходную пространственную структуру и работают по каталитическому механизму, в котором используются 2 ключевых иона магния. Магний, таким образом, необходим для осуществления каталитического действия аденилатциклаз [8, 25, 27]. Ниже приведена краткая характеристика аденилатциклаз человека с учетом соответствующих генов (см. таблицу).

Как видно из таблицы, активность разных форм аденилатциклаз тесно связана с многими функциями нервной системы. Дефицит магния приведет к систематическому снижению активности всех разновидностей аденилатциклаз. Снижение активности ADCY1 и ADCY8 негативно влияет на функционирование памяти; пониженная активность ADCY2, ADCY3 и ADCY4 приведет к снижению или «притуплению» обонятельных реакций. Ухудшение функционирования памяти и подавление обонятельных реакций и в самом деле наблюдаются при магниевом дефиците [1].

Понижение активности АDСY5 при дефиците магния приведет к ослаблению действия опиоидных пептидов и, как следствие, к гиперчувствительности, разражительности и обострению других эффектов стресса [21]. Снижение активности сигнальной системы на основе цАМФ (в частности, ADCY7) может являться одним из основных молекулярных механизмов, связанных с депрессией [17].

Пониженная активность АDСY9 при недостатке магния приводит к повышенной секреции ацетилхолина из преганглионных нервов, который, в свою очередь, будет стимулировать дополнительную секрецию катехоламинов из надпочечников. Повышенная концентрация катехоламинов приведет к усилению стрессорных эффектов.

При стрессе доля минутного объема крови, протекающей через скелетные мышцы, возрастает в 4—5 раз; в органах пищеварения, почках и других тканях этот показатель, напротив, уменьшается в 5—7 раз по сравнению с состоянием покоя. Это обеспечивает снабжение кислородом и субстратами преимущественно органов, на которые падает основная нагрузка по выходу из стрессовой ситуации. Главная роль в реализации этого эффекта принадлежит катехоламинам.

Катехоламины воздействуют на их целевые ткани с помощью вышеупомянутой аденилатциклазной передачи сигнала внутри клеток. Дефицит магния влияет на баланс моноаминов в головном мозге, таких как катехоламины и серотонин. Катехоламины, выпущенные в кровяное русло, быстро инактивируются посредством катехол-O- метилтрансферазы (ген КОМТ), что приводит к конъюгации с глюкоуронидом и к повышению экскреции с мочой [27]. Фермент активируется магнием [29] и ингибируется кальцием [31]. Дефицит магния приведет к пониженной активности катехол-О-метилтрансферазы, что будет стимулировать увеличенную концентрацию катехоламинов в крови.

В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторам (НМДА-рецепторы, или глутамат-рецепторы типов 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A) принадлежит решающее значение в активности гиппокампа и, вероятно, в формировании долговременной памяти [43]. Глутамат-рецепторы надпочечников могут быть вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов [34]. Вызываемое стрессом подавление активности нейронов может быть предотвращено путем ингибирования НМДА-рецепторов их антагонистами [36]. НМДА-опосредованная гиперактивность является, вероятно, одной из составляющих патогенеза депрессий [35], именно поэтому антагонисты НМДА-рецепторов или высокие дозы солей магния могут проявлять антидепрессантную активность [10].

Магний является антагонистом НМДА-рецепторов (рис. 1). Ингибирование НМДА-рецепторов магнием приводит к уменьшению нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга. Наоборот, при дефиците ионов Mg2+ электрическая возбудимость клеток повышается и клетка становится перевозбужденной. Данному процессу соответствуют нервно-мышечные симптомы дефицита: мышечные судороги, спазмы гладкой мускулатуры, аритмии и т.д.

Пиридоксин и симптоматика его дефицита

Пиридоксин, а также его производные — пиридоксаль, пиридоксаль фосфат и пиридоксамин (рис. 2) необходимы для обмена углеводов, белков и жиров. Пиридоксин необходим также для синтеза нейротрансмиттеров — серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина [1].

Для диагностики гиповитаминоза наиболее часто прибегают к оценке концентрации в плазме крови пиридоксина. Величины в пределах 5—30 нг/мл считаются нормальными, при величинах менее 5 нг/мл × 4,05 (менее 20 нмоль/л) диагностируют дефицит. Дефицит пиридок-

Рис. 1. Межсинаптическая передача сигнала посредством НМДАрецепторов.

При передаче сигнала глутамат связывается рецептором постсинаптического нейрона, что приводит к обмену ионов калия на ионы натрия/кальция, изменению потенциала мембраны и возникновению постсинаптического импульса (справа). Магний блокирует постсинаптическую передачу сигнала (слева).

Рис. 2. Химические формулы пиридоксина (1), пиридоксаля (2) и пиридоксамина (3).

сина сопровождается дефицитом магния и проявляется специфическими клиническими симптомами в виде раздражительности, заторможенности, снижения аппетита и тошноты. Пиридоксин необходим для активации ДОФА декарбоксилазы, одного из ключевых ферментов синтеза дофамина и серотонина, нейротрансмиттеров влияющих как на раздражительность, так и на заторможенность реакций нервной системы.

Эффект пиридоксина на стресс и депрессию

При депрессии были выявлены низкие уровни пиридоксина в плазме крови [18]. Антистрессовый эффект пиридоксина был показан как в экспериментах на животных [15], так и у людей [7]. У крыс с дефицитом магния в организме введение солей магния восстанавливало поисковую активность [3]. Имеются также данные о том, что дефицит витамина B6 в диете, может приводить к повышению АД [23], а лечебное применение пиридоксиновых препаратов позволяет существенно сократить систолическое и диастолическое АД, а также уровни адреналина и норадреналина в плазме крови [6, 41].

Анализ функциональной связи между пиридоксином и функцией нейронов [40] показал, что влияние пиридоксина осуществляется посредством воздействия на метаболизм катехоламинов и гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК). Последняя является тормозящим нейротранс-

миттером, воздействующим на синапсы мозга через взаимодействие с трансмембранными рецепторами пре- и постсинаптических нейронов. Два пиридоксаль-зависи- мых фермента влияют на метаболизм ГАМК: глутамат декарбоксилаза 1, участвующая в синтезе ГАМК, и аминобутират аминотрансфераза, участвующая в инактивации ГАМК. Глутамат декарбоксилаза 1 (ген GAD1) участвует в синтезе ГАМК из L-глутамата. Дефицит активности данного фермента приводит к пиридоксин-зависимым судорогам [26]. Аминобутират аминотрансфераза (ген ABAT) преобразует ГАМК в сукциниловый полуальдегид. Дефицит активности ABAT приводит к психомоторной заторможенности, гипотонии, летаргии, и ЭЭГ-аномалиям [12].

Таким образом, можно предположить, что дефицит пиридоксина приводит к стресс-зависимому повышению катехоламинов и инактивации КОМТ [16, 39], что приводит к увеличению периода биологического полураспада катехоламинов в крови. Введение пиридоксина должно

позволить снять ингибирование КОМТ, способствуя быстрому снижению катехоламинов в крови.

Заключение

Выше были приведены данные, показывающие, то магний и пиридоксин оказывают антистрессовый и антидепрессивный эффекты, которые проявляются в восстановлении оптимального функционирования нервной системы через соответствующие молекулярные механизмы. Наиболее важным из них является воздействие на содержание катехоламинов (рис. 3). Принимая во внимание состав реальных магний-пиридоксиновых препаратов (пиридоксин составляет не более чем 10—20% по массе), можно предположить, что именно магний оказывает основное антистрессовое и антидепрессивное действие на нервную систему. Роль пиридоксина заключается, повидимому, в увеличении биодоступности магния и нормализации катехоламинового обмена (в этом случае пиридоксаль фосфат выступает в качестве кофактора).

ЛИТЕРАТУРА

1.Громова О.А. Магний и пиридоксин. Основы знаний. М: ПротоТип 2006;234.

2.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001;328.

3.Иежица И.Н. Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств: Автореф. дис. … д-ра биол.наук. Волгоград 2008;23—59.

4.Ноговицина О.Р., Левитина Е.В. Неврологические аспекты патофизиологии и коррекции СДВГ. Журн неврол и психиат 2006;106:2:17— 20.

5.Спасов А.А. Магний в медицине. Волгоград 2000;4.

6.Aybak M., Sermet A., Ayyildiz M.O., Karakilcik A.Z. Effect of oral pyridoxine hydrochloride supplementation on arterial blood pressure in patients with essential hypertension. Arzneimittelforschun 1995;45:12:1271—1273.

7.Bell I.R., Edman J.S., Morrow F.D. et al. Brief communication. Vitamin B1, B2, and B6 augmentation of tricyclic antidepressant treatment in geriatric depression with cognitive dysfunction. J Am Coll Nutr 1992;11:2:159—163.

8.Bird S.J., Maguire M.E. The agonist-specific effect of magnesium ion on binding by beta-adrenergic receptors in S49 lymphoma cells. Interaction of GTP and magnesium in adenylate cyclase activation. J Biol Chem 1978;253:24:8826—8834.

9.Classen H.G. Stress and magnesium. Artery 1981;9:3:182—189.

10.Decollogne S., Tomas A., Lecert C. et al. HMДА-receptor complex blackade by oral administration of magnesium: comparison with MK-801. Pharmacol Biochem Behav 1997;58:1:261—268.

11.Eby G.A., Eby K.L. Rapid recovery from major depression using magnesium treatment. Med Hypothes 2006;67:2:362—370.

12.Gibson K.M., Sweetman L., Nyhan W.L., Jansen I. Demonstration of 4-aminobutyric acid aminotransferase deficiency in lymphocytes and lymphoblasts. J Inherit Metab Dis 1985;8:4:204—208.

13.Henrotte J.G., Plouin P.F., Levy-Leboyer C. et al. Blood and urinary magnesium, zinc, calcium, free fatty acids, and catecholamines in type A and type B subjects. J Am Coll Nutr 1985;4:2:165—172.

14.Henrotte J.G. Type A behavior and magnesium metabolism. Magnesium 1986;5:3—4:201—210.

15.Henrotte J.G., Franck G., Santarromana M. et al. Effect of pyridoxine on mice gastric ulcers and brain catecholamines after an immobilization stress. Ann Nutr Metab 1992;36:5—6:313—317.

16.Herbig K., Chiang E.P., Lee L.R. et al. Cytoplasmic serine hydroxymethyltransferase mediates competition between folate-dependent deoxyribonucleotide and S-adenosylmethionine biosyntheses. J Biol Chem 2002;277:41:38381—38389.

17.Hines L.M., Hoffman P.L., Bhave S. et al. A sex-specific role of type VII adenylyl cyclase in depression. J Neurosci 2006;26:48:12609—12619.

18.Hvas A.M., Juul S., Bech P., Nexo E. Vitamin B6 level is associated with symptoms of depression. Psychother Psychosom 2004;73;6:340—343.

19.Imada Y., Yoshioka S., Ueda T. et al. Relationships between serum magnesium levels and clinical background factors in patients with mood disorders. Psychiat Clin Neurosci 2002;56:5:509—514.

20.Jee S.H., Miller E.R. 3rd, Guallar E. et al. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002;15:8:691—696.

29.Pihlavisto P., Reenila I. Separation methods for catechol O-methyltrans- ferase activity assay: physiological and pathophysiological relevance. J Chromat B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002;781:1—2:359—372.

30.Poleszak E., Wlaz P., Kedzierska E. et al. Effects of acute and chronic treatment with magnesium in the forced swim test in rats. Pharmacol Rep 2005;57:5:654—658.

31.Quiram D.R., Weinshilboum R.M. Catechol-o-methyltransferase in rat erythrocyte and three other tissues: comparison of biochemical properties after removal of inhibitory calcium. J Neurochem 1976;27:5:1197—1203.

32.Resnick L.M., Gupta R.K., Laragh J.H. Intracellular free magnesium in erythrocytes of essential hypertension: relation to blood pressure and serum divalent cations. Proc Natl Acad Sci USA 1984;81:20:6511—6515.

33.Rude R., Manoogian C., Ehrlich L. et al. Mechanisms of blood pressure regulation by magnesium in man. Magnesium 1989;8:5—6:266—273.

34.Schwendt M., Jezova D. Gene expression of НМДА receptor subunits in rat adrenals under basal and stress conditions. J Physiol Pharmacol 2001;52:4:Pt 2:719—727.

35.Shiekhattar R., Aston-Jones G. НМДА-receptor-mediated sensory responses of brain noradrenergic neurons are suppressed by in vivo concentrations of extracellular magnesium. Synapse 1992;10:2:103—109.

36.Shors T.J. Acute stress and re-exposure to the stressful context suppress spontaneous unit activity in the basolateral amygdala via НМДА receptor activation. Neuroreport 1999;10:13:2811—2815.

37.Takase B., Akima T., Uehata A. et al. Effect of chronic stress and sleep deprivation on both flow-mediated dilation in the brachial artery and the intracellular magnesium level in humans. Clin Cardiol 2004;27:4:223—227.

38.Thomas L.Clinically relevant labwork. Internal medicine. 13th ed. New York: McGraw-Hill 1995;2915—2920.

39.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. NY: Nova Biomedical Books (USA) 2007.

sential mediator of morphine action. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:10:3908—3913.

22.Kirov G.K., Birch N.J., Steadman P., Ramsey R.G. Plasma magnesium levels in a population of psychiatric patients: correlations with symptoms. Neuropsychobiology 1994;30:2—3:73—78.

23.Lai K.J., Dakshinamurti K. The relationship between low-calcium-induced increase in systolic blood pressure and vitamin B6. J Hypertens 1995;13:3:327—332.

24.Liebscher D.H., Liebscher D.E. About the misdiagnosis of magnesium deficiency. J Am Coll Nutr 2004;23:6:730S—731S.

25.Londos C., Preston M.S. Activation of the hepatic adenylate cyclase system by divalent cations. J Biol Chem 1977;252:17:5957—5961.

26.Lynex C.N., Carr I.M., Leek J.P. et al. Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic cerebral palsy: parallels with Stiff-Person Syndrome and other movement disorders. BMC Neurol 2004;4:1:20.

27.Nussey S., Whitehead S. Endocrinology: an integrated approach. BIOS Scientific publishers 2001;358.

28.Petersen B., Schroll M., Christiansen C., Transbol I. Serum and erythrocyte magnesium in normal elderly danish people. Relationship to blood pressure and serum lipids. Acta Med Scand 1977;201:1—2:31—34.

medicine. Nova Biomedical 2009;320.

41.van Dijk R.A., Rauwerda J.A., Steyn M. et al. Long-term homocysteinelowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endotheliumdependent vasodilation or carotid artery stiffness: a 2-year, randomized, placebo-control. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:12:2072—2079.

42.Vasdev S., Wadhawan S., Ford C.A. et al. Dietary vitamin B6 supplementation prevents ethanol-induced hypertension in rats. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999;9:2:55—63.

43.Wang M., Yang Y., Dong Z. et al. NR2B-containing N-methyl-D-aspartate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hippocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo. Neuroreport 2006;17:12:1343—1346.

44.Wu G., Tian H., Han K. et al. Potassium magnesium supplementation for four weeks improves small distal artery compliance and reduces blood pressure in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2006;28:5:489—497.

45.Zimmermann G., Zhou D., Taussig R. Mutations uncover a role for two magnesium ions in the catalytic mechanism of adenylyl cyclase. J Biol Chem 1998;273:31:19650—19655.