Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_11_056

Цель обзора — анализ данных литературы, касающихся диабетической полинейропатии (ДПН). ДПН (хроническая сенсомоторная полинейропатия, дистальная симметричная полинейропатия) является самой частой формой нейропатий, проявляющейся чувствительными, двигательными и вегетативными нарушениями и сопровождающейся специфическим болевым синдромом.

Эпидемиология

Сахарный диабет (СД) в связи с огромной распространенностью, а также самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью считается неинфекционной эпидемией XXI века. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний (более 300 000 летальных исходов ежегодно) [9]. Распространенность СД во всем мире в последние годы составила 2,8% (более 190 млн человек). По прогнозам, к 2010 г. СД будут страдать около 220 млн человек во всем мире [14], а к 2030 г. — 366 млн (4,4%) [87]. В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2—4% популяции [3]. Приблизительно у 30—60% больных СД развивается периферическая нейропатия, около 10—30% из них испытывают боль [71]. Хроническая нейропатическая боль (НБ) наблюдается у 8—26% больных СД [26, 27]. По данным исследования, проведенного в Великобритании [26], общая распространенность хронической (более 1 года) болевой периферической нейропатии среди больных СД составила 16,2% по сравнению с 4,9% в общей популяции. В исследовании [49], проводившемся в Японии в течение 20 лет, были получены сходные данные: 13% больных СД отмечали периодическую сильную боль в конечностях. По данным D. Ziegler и соавт. [91] дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия выяв-

ляется у 30% больных СД в условиях стационара и у 25% пациентов, наблюдающихся амбулаторно. Дистальная симметричная полинейропатия является наиболее часто встречающейся формой ДПН и составляет 75% от всех диабетических нейропатий [19]. Нередко наблюдается сочетание ДПН с неврозоподобными и депрессивными расстройствами [77], которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой — как проявление диабетической энцефалопатии. Симптомы депрессии отмечаются почти у 1/4 больных СД, причем тяжесть депрессии коррелирует со многими симптомами диабета [40]. Согласно результатам проведенного R. Anderson и соавт. [15] метаанализа 39 исследований, включавших в себя 20 218 испытуемых, распространенность депрессии среди пациентов, страдающих любым типом диабета, в 2 раза превышает таковую в группе сравнения (без диабета). В недавно проведенном исследовании было показано, что больные СД имеют достоверно более высокий уровень депрессии и используют большее количество антидепрессантов по сравнению с группой контроля (без диабета) [36].

Патогенез

Экспериментальные исследования предполагают многофакторный патогенез ДПН [52]. Самыми важными этиологическими факторами ДПН являются неудовлетворительный контроль содержания глюкозы в крови, длительность диабета, уровень артериальной гипертензии, возраст, курение, гипоинсулинемия, дислипидемия [89]. Исследования DCCT [28] и UKPDS [74] показали, что интенсивный контроль уровня глюкозы и артериального давления снижает риск осложнений, связанных с СД. Инсулинотерапия в виде длительных подкожных инфузий снижает частоту развития ДПН на 64% в течение 5 лет от начала лечения заболевания [13]. Таким образом, наи-

большее значение в развитии ДПН имеет хроническая гипергликемия.

Развитие этого осложнения СД обусловлено как метаболическими (активация полиолового пути метаболизма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с формированием эндоневральной гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития окислительного стресса [23]. Следует отметить, что в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков нерва, нарушая их функцию. В нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и тубулина, что приводит к хроническому замедлению проведения возбуждения по нерву, нарушению аксонального транспорта, структурному повреждению волокон периферического нерва, а также нарушению функциональной активности [4]. Увеличение количества конечных продуктов гликозилирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидантной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы (активация полиолового пути осуществляется посредством фермента альдозоредуктазы) и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскриптационного фактора Nf-kB непосредственно изменяет функцию многих генов, ответственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма [8]. Активация сорбитолового пути обмена глюкозы при СД приводит к накоплению сорбитола в периферическом нерве. Активация полиолового пути утилизации глюкозы вызывает изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, приводя к формированию феномена псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С. Повышение активности альдозоредуктазы при активации полиоловогопутиприводиткистощениюНАДФ(никотин- амидадениндинуклеотидфосфат)-H и ухудшению образования глутатиона, являющегося одним из важнейших антиоксидантов, ослабляя тем самым антиоксидантную защиту в условиях характерного для СД избыточного образования свободных радикалов. Поскольку мембраны шванновских клеток образованы в основном липидами, активация процессов перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации и разрушению. Следует подчеркнуть, что НАДФ-H является необходимым компонентом NO-синтазы, недостаточное образование NO ухудшает кровоснабжение нерва [20]. При СД отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. В наибольшей степени поражаются эндоневральные сосуды. Выявлена обратная корреляция между толщиной базальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плотностью волокон в нерве при СД, что свидетельствует о роли нарушений эндоневрального кровотока в развитии ДПН. При диабетической нейропатии уменьшается периваскулярная иннервация [37]. Прогрессирование ДПН происходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации [78].

При ДПН непосредственной причиной боли и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллодиния или дизестезия, чаще всего является повреждение Aδ-

иC-волокон [11, 79] в результате метаболических изменений в нейронах и капиллярах вследствие гипергликемии [80]. Часто наблюдается сочетание симптомов выпадения

ираздражения. Детали этого процесса остаются неясны-

ми, но, по-видимому, важную роль играют сенситизация периферических ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, эктопическая спонтанная активность частично поврежденных участков нервных волокон и регенерирующих аксональных отростков, эфаптическая (без участия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим при их контакте. Важное значение имеет вторичная функциональная реорганизация центральных нейронов под действием усиленной периферической афферентации, в частности центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга и ряда супраспинальных структур. В экспериментальных моделях на животных с искусственно вызванным диабетом показано увеличение возбудимости нейронов дорсальных рогов спинного мозга, отражающей наличие центральной сенситизации [50]. Центральная сенситизация является одной из главных причин возникновения гипералгезии и аллодинии. Кроме того, в патогенез хронической ДПН значительный вклад вносит дисбаланс и снижение активности нисходящих ингибирующих серотонинергических и норадренергических систем ствола мозга [88]. Одним из универсальных механизмов НБ при ДПН служит также повышение возбудимости мембран нервных волокон, связанное с повышением экспрессии потенциал-зависимых натриевых каналов [30].

Клиническая картина

Клиническая картина ДПН определяется выраженностью метаболических расстройств и степенью структурных изменений в периферической нервной системе [1]. Поражение волокон малого диаметра проявляется нарушением или потерей болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическими расстройствами [10, 11], которые могут приводить к формированию диабетической стопы (возникновение язв на ногах с последующей гангреной и ампутацией), что оказывает основное влияние на качество жизни больных с СД [69]. Поражение миелинизированных толстых волокон вызывает чувство онемения, нарушение тактильной, мышечносуставной, дискриминационной чувствительности, что в тяжелых случаях приводит к сенсорной атаксии (атактическая походка), которая нарушает повседневную активность больных, нередко приводит к падениям и переломам [89].

Для ДПН наиболее характерна постоянная жгучая, зудящая, мозжащая или холодящая боль, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режущая, рвущая, колющая боль [10]. Боль обычно сопровождается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне. В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов — подошвенной поверхности стоп, что объясняется поражением прежде всего наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полинейропатии, может распространяться в проксимальном направлении. Боль может быть спонтанной, сопровождающейся «положительными» сенсорными симптомами типа парестезий и дизестезий, или вызванной. К вызванной боли относится гипералгезия и аллодиния. Вследствие гипералгезии и аллодинии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения одеяла, а иногда и обычного белья. По мере прогрессирования и углубления гипестезии боль может замещаться

онемением, а болезненный участок — смещаться в проксимальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, плохо поддающаяся лечению, боль нередко приводит и к эмоциональной угнетенности, что в свою очередь усиливает болевые ощущения [79].

В случае дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полинейропатии симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже — на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение всех видов чувствительности по типу «носков» и «перчаток». Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конечных ветвей большеберцового и/или малоберцового нервов — атрофии мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы. У части больных проявление дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии выражено незначительно, ограничиваясь чувством онемения и парестезиями стоп (ощущение «песка в ногах», «хождения по гальке»). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достигают значительной интенсивности, распространяются на область голени и бедра, носят гиперпатический характер, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает резкое усиление боли. Такие боли плохо поддаются лечению и могут сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение подобного рода болей связано с поражением симпатической нервной системы.

Диагностика

Диагностика ДПН базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полинейропатическом типе чувствительных расстройств. Для подтверждения диагноза дистальной симметричной сенсомоторной ДПН используют электронейромиографию (ЭНМГ) и исследование вегетативных кожных симпатических потенциалов (ВКСП) [1, 10]. При ЭНМГ выявляется удлинение латентных периодов (ЛП) и снижение амплитуды потенциалов действия, снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и сенсорным волокнам. Таким образом, симптоматика ДПН достаточно типична [9]: боль, жжение, онемение, парестезии; нарушения чувствительности всех модальностей; снижение или отсутствие ахиллова и коленного рефлексов; изменения параметров ВКСП, амплитуды и ЛП сенсорных и моторных ответов, СРВ по нервам по данным ЭНМГ.

Диагностическими критериями ДПН [31] являются: 1) наличие СД; 2) продолжительная хроническая гипергликемия; 3) наличие дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии; 4) исключение других причин сенсомоторной полинейропатии; 5) диабетическая ретино- и нефропатия, близкие по тяжести к полинейропатии.

Лечение

Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе боли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор-

мализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [10, 79]. Эффект инсулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупномасштабных мультицентровых исследований [28, 75]. Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длительность. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.

Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препаратов, обладающих антиоксидантным действием [2, 12]. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восстановление пораженных нервов и включает в себя использование прежде всего α-липоевой кислоты и бенфотиамина, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозоредуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии [78].

α-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перорально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [6, 90]. В рандомизированном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании [43] показано уменьшение выраженности ДПН и болевого синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бенфотиамином в дозе 200—300 мг/сут. Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать α-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [76]. В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях [64] 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил-L-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полинейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.

Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов [57]. Несмотря на это, имеются данные, что около 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ [26].

Простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11, 78]. К сожале-

своему механизму близко к действию габапентина [70], однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы [41]. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габапентином (33—66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже — NNT составляет 4,2 [61].

A. O’Connor и соавт. [54] провели сравнительную оценку эффективности и стоимости лечения болевой ДПН дезипрамином (100 мг/сут), габапентином (2400 мг/ сут), прегабалином (300 мг/сут) и дулоксетином (60 мг/ сут). Результаты анализа показали, что лечение дезипрамином и дулоксетином было более эффективным и менее дорогим по сравнению с габапентином и прегабалином. В отличие от ТЦА и некоторых антиконвульсантов прием дулоксетина не вызывает увеличение массы тела.

Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37—60 мг/сут (NNT 2,6 (1,9—4,1)) [38, 82] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина) в дозе 200—400 мг/сут (NNT 3,4 (2,3—6,4)) [42, 66]. Препараты этого класса являются болеутоляющими, но вызывают в организме чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты. Поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

Антагонист NMDA-рецепторов мемантин оказался неэффективным при лечении ДПН [63], в то время как слабый антагонист NMDA-рецепторов декстрометорфан показал эффективность в двух небольших исследованиях [53, 63]. В одном небольшом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании сообщается об эффективности леводопы при лечении больных с ДПН [33].

Оральный аналог лидокаина антиаритмический препарат мексилетин, несмотря на доказанную эффективность, используется очень ограниченно, в качестве препарата последней линии из-за риска нарушения ритма, развития агранулоцитоза и потенциальной гепатотоксичности [55]. К местным анестетикам, применяемым при лечении нейропатической боли относятся кремы, гели и пластыри (версатис) с 5% содержанием лидокаина или пре-

параты на основе экстрактов жгучего перца (капсаицин). В ряде исследований применение этих препаратов было эффективным для лечения болевой формы ДПН [7, 10].

В заключение этого раздела заметим, что амитриптилин и нортриптилин рекомендованы для лечения болевой ДПН как препараты первого выбора в Великобритании. Амитриптилин является привилегированным средством Американской диабетической ассоциации, несмотря на его выраженные побочные эффекты [22]. Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата первой линии для лечения болевой ДПН [24]. Нередки ситуации, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов.

Нефармакологические методы лечения. Физические методы лечения ДПН включают гипербарическую оксигенацию (1,2—2 атм), фото-, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией, и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Показана высокая эффективность 3-дневной высокочастотной стимуляции мышц при лечении ДПН [60]. Частотно-модулированная электромагнитная стимуляция нерва (курс 10 процедур в течение 3 нед) приводила к значительному уменьшению боли по сравнению с плацебо-стимуляцией [21]. Уменьшение выраженности нейропатических симптомов было зарегистрировано у больных диабетом после курса монохроматического инфракрасного облучения [56]. Показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой формы ДПН [25]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.

Таким образом, различная эффективность применяемых медикаментозных и немедикаментозных средств позволяет сделать заключение о необходимости индивидуального подхода и обязательной патогенетической направленности лечения ДПН, при разработке которого важно учитывать все известные патогенетические механизмы клинических проявлений заболевания. При лечении болевых форм ДПН только комплексный подход (сочетание патогенетической и симптоматической терапии) может дать максимальный клинический эффект и улучшить качество жизни пациентов.

тия. Международный неврол журн 2008; 3: 19: 115—119.

14.Amos A.F., McCarty D.J., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: Estimates and projections to the year 2010. Diabetes Med 1997; 14: 5: 1—85.

15.Anderson R.J., Freedland K.E., Clouse R.E., Lustman P.J. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001; 24: 1069—1078.

16.Arezzo J.C., Rosenstock J., LaMoreaux L., Pauer L. Efficacy and safety of pregabalin 600 mg/d for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial. BMC Neurol 2008; 8: 33.

17.Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153—1169.

18.Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831—1836.

19.Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy. Postgrad Med J 2006; 82: 95—100.

20.Bierhaus A., Chevion S., Chevion M. et al. Advanced glycation end productinduced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes 1997; 46: 1481—1490.

21.Bosi E., Conti M., Vermigli C. et al. Effectiveness of frequencymodulated electromagnetic neural stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia 2005; 48: 817—823.

22.Boulton A.J.M., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28: 956— 963.

23.Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: 813—820.

24.Chong M.S., Hester J. Diabetic painful neuropathy: current and future treatment options. Drugs 2007; 67: 4: 569—585.

25.Daousi C., Benbow S.J., MacFarlane I.A. Electrical spinal cord stimulation in the long-term treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Diabet Med 2005; 22: 393—398.

26.Daousi C., MacFarlane I.A., Woodward A. et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes. Diabet Med 2004; 21: 976—982.

27.Davies M., Brophy S., Williams R., Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1518—1522.

28.DCCT Research Group The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995; 122: 8: 561—568.

29.Dogra S., Beydoun S., Mazzola J. et al. Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: a randomized, placebocontrolled study. Eur J Pain 2005; 9: 543—554.

with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109—118.

40.Goodnick P.J., Henry J.H., Buki V.M. Treatment of depression in patients with diabetes mellitus. J Clin Psychiat 1995; 56: 4: 128—136.

41.Guay D.R. Pregabalin in neuropathic pain: a more ‘pharmaceutically elegant’ gabapentin? Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3: 274—287.

42.Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842—1846.

43.Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43: 71—77.

44.Huizinga M., Peltier A. Painful diabetic neuropathy: A management-centred reviews. Clin Diabetes 2007; 25: 6—15.

45.Jensen T.S. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. Eur J Pain 2002; 6: 61—68.

46.Jose V. M., Bhansali A., Hota D., Pandhi P. Randomized double-blind study comparing the efficacy and safety of lamotrigine and amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Diabet Med 2007; 24: 377—383.

47.Kadiroglu A.K., Sit D., Kayabasi H. et al. The effect of venlafaxine HCl on painful peripheral diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2008; 22: 4: 241—245.

48.Kasper D.L., Fauci A.S., Longo D.L. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th edn, international edition. New York: McGraw-Hill Companies 2005; 2152—2179.

49.Kawano M., Omori Y., Katayama S. et al. A questionnaire for neurological symptoms in patients with diabetes — cross-sectional multicenter study in Saitama Prefecture, Japan. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 41—47.

50.Kimura S., Tanabe M., Honda M., Ono H. Enhanced Wind-Up of the C- Fiber-Mediated Nociceptive Flexor Reflex Movement Following Painful Diabetic Neuropathy in Mice. J Pharmacol Sci 2005; 97: 195—202.

51.Lynch M.E. Antidepressants as analgesics: A review of randomized controlled trials. J Psychiat Neurosci 2001; 26: 30—36.

52.Martin C.L., Albers J., Herman W.H. et al. DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 2006; 29: 2: 340—344.

53.Nelson K.A., Park K.M., Robinovitz E. et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurol 1997; 48: 1212—1218.

54.O’Connor A.B., Noyes K., Holloway R.G. A cost-utility comparison of four first-line medications in painful diabetic neuropathy. Pharmacoeconomics 2008; 26: 12: 1045—1064.

55.Oskarsson P., Ljunggren J.G., Lins P.E. Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1997; 20: 1594—1597.

ic pain: diagnosis, mechanism, and treatment recommendation. Arch Neurol 2003; 60: 1524—1534.

31.Dyck P.J., Dyck P.J.B. Diabetic polyneuropathy. Diabetic Neuropathy. Eds. P. J. Dyck, P. K. Thomas. 2-nd Ed. Philadelphia 1999; 255—278.

32.Eisenberg E., Lurie Y., Braker C. et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505— 509.

33.Ertas M., Sagduyu A., Arac N. et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257—259.

34.Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008; 31: 1448—1454.

35.Freeman R., Rosenstock J., Emir B., Durso-Deeruz E. Pooled analysis of 7 randomized, controlled trials of pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy (DPN): efficacy, safety, tolerability. Diabetologia 2007; 50: 1: 62—63.

ropathy with phototherapy (MIRE ™) decreases falls and the fear of falling and improves activities of daily living in seniors. Age Ageing 2006; 35: 11— 16.

57.Quattrini C., Tesfaye S. Understanding the impact of painful diabetic neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 1: 2—8.

58.Raskin P., Donofrio P.D., Rosenthal N.R. et al. CAPSS-141 Study Group. Topiramate vs placebo in painful diabetic neuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865—873.

59.Raskin J., Pritchett Y.L., Wang F. et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6: 346—356.

60.Reichstein L., Labrenz S., Ziegler D., Martin S. Effective treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy by high-frequency external muscle stimulation. Diabetologia 2005; 48: 824—828.

61.Richter R.W., Portenoy R., Sharma U. et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo-controlled trial. J Pain 2005; 6: 253—260.

lates of depression in individuals with and without type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 4: 575—579.

the treatment of painful diabetic neuropathy: a ouble-blind, placebo-con- trolled study. Pain 2004; 110: 697—706.

63.Sang C.N., Booher S., Gilron I. et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and doseresponse trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053—1061.

64.Sima A.A.F., Calvani M., Mehra M. et al. Acetyl L Carnitine improves pain, nerve regeneration and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy. Diabetes Care 2005; 28: 96—101.

65.Simpson D.A. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromuscular Dis 2001; 3: 53—62.

66.Sindrup S.H., Andersen G., Madsen C. et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85—90.

67.Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284—1289.

68.Sindrup S.H., Otto M., Finnerup N.B. et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clin Pharm and Ther 2005; 96: 399—409.

69.Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 2005; 293: 217—228.

70.Tassone D.M., Boyce E., Guyer J., Nuzum D. Pregabalin: a novel gammaaminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partialonset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther 2007; 29: 26—48.

71.Tavakoli M., Malik R.A. Management of painful diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 17: 2969—2978.

72.Thienel U., Neto W., Schwabe S.K., Vijapurkar U. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand 2004; 110: 221—231.

73.Tolle T., Freynhagen R., Versavel M. et al. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, doubleblind study. Eur J Pain 2008; 12: 203—213.

74.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837—853.

75.UK Prospective Diabetes study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPD S38. BMJ 1998; 317: 703—713.

76.Varkonyi T., Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10: 99—108.

77.Vileikyte L., Leventhal H., Gonzalez J.S. et al. Diabetic peripheral neuropathy and depressive symptoms: the association revisited. Diabetes Care 2005;

28:2378—2383.

78.Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 1999;

107:17—26.

79.Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004; 88:947—999.

80.Wada R., Yagihashi S. Role of advanced glycation end products and their receptors in development of diabetic neuropathy. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043: 598—604.

81.Wasan A.D., Ossanna M.J., Raskin J. et al. Safety and efficacy of duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain in older patients. Curr Drug Saf 2009; 4: 22—29.

82.Watson C.P., Moulin D., Watt-Watson J. et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71—78.

83.Wernicke J.F., Pritchett Y.L., D’Souza D.N. et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;

67:1411—1420.

84.Wernicke J.F., Wang F., Pritchett Y.L. et al. An Open-Label 52-Week Clinical Extension Comparing Duloxetine with Routine Care in Patients with Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Pain Med 2007; 8: 6: 503—513.

85.Wiffen P., Collins S., McQuay H. et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3: CD001133.

86.Wiffen P., McQuay H., Edwards J. et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD005452.

87.Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047— 1053.

88.Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and manegenent. Lancet 1999; 353: 1959—1964.

89.Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 1: 52—57.

90.Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29: 2365—2370.

91.Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T. et al. KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in prediabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464—469.