Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_11_049

Впоследние годы в биологической психиатрии большое внимание стало уделяться нейростероидам [3—9], к числу которых относится дегидроэпиандростерон (ДГЭА)

иего сульфатированная форма (ДГЭАС), в большом количестве синтезирующиеся корковым слоем надпочечников. Однако было установлено [2], что они синтезируются

ив мозге как нейростероиды, и их концентрация в мозговой ткани коррелирует с содержанием в крови [21, 22]. В связи с учетом указанного соотношения ряд авторов [4, 5] считают возможным судить о содержании ДГЭА и ДГЭАС в мозговой ткани по их концентрации в крови.

Получены данные, что в нервной системе указанные нейростероиды модулируют продолжительность жизни нейронов и их активность, отражающиеся в процеcсах познания, поведении и эмоциональных реакциях. Это влияние осуществляется опосредованно путем изменения функции нейрохимических систем мозга — дофаминовой, серотониновой, глутаматной и ГАМКергической [10]. Есть также данные [18], что ДГЭА и ДГЭАС регулируют активность глюкокортикоидов в мозге, защищая нервную ткань от пагубного действия высоких доз кортизола.

Влитературе имеется достаточно большое число работ [4, 5, 9, 11, 14, 15—19], посвященных определению ДГЭА и ДГЭАС при шизофрении, в которых было установлено как повышение, так и понижение соответствующих показателей. Эта ситуация может быть связана с вариабельностью клинических появлений заболевания и форм ее течения, напряженностью стресса в периоде обследования больных, а также влиянием терапии. Для уточнения роли нейростероидов в патогенезе шизофрении влияние каждого из этих условий требует специального изучения. В связи со сказанным особенно важно изучить влияние терапии, поскольку механизм действия современных психофармакологических средств связыва-

ется с их воздействием на различные нейрохимические системы мозга.

Цель исследования состояла в оценке изменений содержания ДГЭАС и кортизола в крови в процессе лечения больных резидуальной шизофренией.

Материал и методы

Обследовали 20 пациентов с резидуальной шизофренией: 6 мужчин и 14 женщин, возрасте от 26 до 58 лет (средний возраст 43,5±9,75 года). Длительность заболевания колебалась от 6 до 35 лет (средняя 17,0±7,42 года). Все они проходили курс лечения в отделении эндогенных состояний клиники НИИ психического здоровья Сибирского отделения РАМН.

Исследование было проведено с соблюдением протокола, утвержденного локальным этическим комитетом.

Резидуальная шизофрения — хроническая стадия прогредиентного течения шизофрении. В МКБ-10 резидуальная шизофрения обозначена рубрикой (F20.5), к которой отнесены исходные состояния шизофрении, в чьей структуре доминирует негативная симптоматика. У всех пациентов ранее была диагностирована параноидная форма шизофрении. Критерием включения больных в исследование была длительность шизофрении не менее 5 лет и наличие психопатологической симптоматики, изложенной в МКБ-10 при описании резидуальной шизофрении.

19 (95%) человек были инвалидами II группы по психическому заболеванию, 3 (15%) — имели постоянное место работы.

Каждый пациент в процессе фармакотерапии обследовался клинически и дополнительно к психопатологической оценке использовались психометрические шкалы:

PANSS (шкала позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики); AIMS (оценка патологических движений); BAS (оценка акатизии по Барнсу); CGI (шкала общего клинического впечатления).

Для определения ДГЭАС и кортизола кровь у обследуемых лиц брали утром, натощак. Содержание указанных веществ в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов Алкор-Био (Россия). Контрольную группу для оценки гормональных сдвигов составили 30 психически и соматически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту пациентам исследуемой группы.

Для фармакотерапии применяли атипичный нейролептик кветиапин, являющийся производным дибензотиазепина. Продолжительность приема препарата составила 6 нед. Он назначался 2 раза в сутки (утром и вечером) независимо от приема пищи. Суточная доза увеличивалась в течение первых 4 дней: 1-й день — 50 мг; 2-й — 100 мг; 3-й — 200 мг; 4-й — 300 мг. Начиная с 5-го дня доза препарата подбиралась индивидуально и варьировала от 200 до 400 мг/сут.

Обследование проводили до и после терапии.

Все количественные показатели обрабатывали статистически с вычислением степени достоверности по t-критерию Стьюдента для независимых выборок. Различия считали достоверными при р<0,05. Предварительно оценивали нормальность генеральной совокупности с помощью критерия Колмогорова—Смирнова и равенство генеральных дисперсий с помощью F-критерия Фишера.

Результаты и обсуждение

У больных шизофренией до терапии уровень ДГЭАС был достоверно ниже (4,654±0,352 мкмоль/л) по сравнению с группой психически и соматически здоровых лиц (6,058±0,364 мкмоль/л; р<0,05). После терапии кветиапином среднее содержание ДГЭАС повысилось до значения нормы и составило 6,63±0,494 мкмоль/л.

Содержание в сыворотке крови кортизола у больных было повышенным до лечения — 543,52±17,05 нмоль/л по сравнению с нормой — 445,13±21,45 нмоль/л (р<0,05). После лечения отмечалась тенденция к снижению его концентрации до 485,35±14,53 нмоль/л.

Полученные результаты согласуются с данными литературы [9, 13, 20] о снижении уровня ДГЭАС у больных шизофренией и повышении содержания кортизола в сыворотке крови у больных параноидной шизофренией [14, 22]. В нашем исследовании уровень кортизола в сыворотке крови больных шизофренией превышал контроль на 23%, т.е. имело место не столь значительное увеличение его содержания, как это было отмечено в литературе при параноидной шизофрении, что, по-видимому, отражает различия в степени активности болезненного процесса и стрессовых систем при этих формах заболевания.

Что касается снижения концентрации ДГЭАС при резидуальной шизофрении, то это обусловлено как сни-

жением активности стрессовых систем, так и нарушением функции ГАМКергической системы. Вероятно, кветиапин, блокируя рецепторы серотонина и дофамина, восстанавливает функцию глутаматергической и ГАМКергической систем, что приводит к возобновлению их ингибирующего влияния на синтез кортизола ДГЭАС [7].

Таким образом, в ходе проведенного исследования было показано, что в динамике терапии резидуальной шизофрении с использованием атипичного нейролептика наблюдается нормализация показателей концентрации кортизола и содержания ДГЭАС.

По результатам оценки эффективности проводимой фармакотерапии, оцениваемой по шкале CGI, через 6 нед применения нейролептика больные были разделены на две группы: у 15 больных отмечалась высокая эффективность терапии (1-я группа), у 5 (2-я группа) — низкая (незначительное улучшение). В 1-й группе до начала терапии было выявлено увеличение концентрации ДГЭАС (5,434±0,546 мкмоль/л) по сравнению со 2-й группой (3,432±0,182 нмоль/л; р<0,05). По содержанию кортизола в сыворотке крови больных резидуальной шизофренией до фармакотерапии достоверных различий получено не было: в 1-й группе среднее значение составило 528,83±44,94 нмоль/л, во 2-й — 578,80±74,53 нмоль/л. Характерной особенностью группы больных 2-й группы являлось достоверное снижение соотношения ДГЭАС/кортизол (624±78) по сравнению с 1-й группой (1040±104; р<0,05).

Кветиапин, обладая высоким аффинитетом к 5НТ2А рецепторам серотонина, может снижать синтез кортиколиберина в нейронах гипоталамуса [7]. Это приводит к уменьшению продукции адренокортикотропного гормона, который регулирует синтез гормонов коры надпочечников дегидроэпиандростерон-сульфата и кортизола. В отличие от кортизола, концентрация ДГЭА и ДГЭАС регулируется не только адренокортикотропным гормоном [1].

ДГЭАС оказывает ингибирующее влияние на ГАМКергическую систему и синергичное влияние на рецепторы N-метил-D-аспартата, благотворно влияя на память, и действуя на μ и κ опиоидные рецепторы, снижает синтез дофамина [2, 23], а также нейротоксический эффект кортизола на нейроны [18]. Сказанное может объяснить более успешную фармакотерапию у пациентов с высокой концентрацией ДГЭАС в сыворотке крови до начала лечения.

Полученные данные позволили изученные гормональные показатели до фармакотерапии рассматривать как предикторы клинической эффективности лечения и разработать способ прогнозирования эффективности фармакотерапии резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками1.

1Иванова С.А., Семке А.В., Ракитина Н.М. и др. Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками. Патент (РФ) №2006108350/15, опубл. Бюл. №27 от 27.09.2007.

функции мозга. Вестн Российской АМН 2006; 6: 45—49.

2.Обут Т.А., Овсюкова М.А., Черкасова О.П. Лимитирующий стрессреактивность эффект дегидроэпиандростерон-сульфата и его механизмы. Бюл экспер биолог и мед 2003; 3: 269—271.

3.Baulieu E.E., Robel P., Schumacher M. Neurosteroids: beginning of the story. Int Rev Neurobiol 2001; 46: 1—32.

4.Dubrovsky B. Neurosteroids, neuroactive steroids, and symptoms of affective disorders. Pharmacol Biochem Behav 2006; 84: 644—655.

5.Gallagher P., Watson S., Smith M.S. et al. Plasma cortisol-dehydroepiandro- sterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 2007; 90: 258—265.

6.Harris D.S., Wolkowitz O.M., Reus V.I. Movement disorder, memory, psychiatric symptoms and serum DHEA levels in schizophrenic and schizoaffective patients. World J Biol Psychiat 2001; 2: 99—102.

7.Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators N Engl J Med 2005; 353: 12: 1209—1223.

8.MacKenzie E.M., Odontiadis J., Le Mellédo J.M. et al. The relevance of neuroactive steroids in schizophrenia, depression, and anxiety disorders. Cell Mol Neurobiol 2007; 27: 5: 541—574.

9.Maninger N., Wolkowitz O.M., Reus V.I. et al. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS). Frontiers in Neuroendocrinology 2009; 30: 65—91.

10.Marx C.E., Stevens R.D., Shampine L.J. et al. Neuroactive Steroids are Altered in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Relevance to Pathophysiology and Therapeutics. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 6: 1249—1263.

11.Pérez-Neri I., Montes S., Ojeda-López C. et al. Modulation of neurotransmitter systems by dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate: mechanism of action and relevance to psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2008; 32: 5: 1118—1130.

12.Pisu M.G., Serra M. Neurosteroids and neuroactive drugs in mental disorders. Life Sci 2004; 74: 26: 3181—3197.

13.Ritsner M., Gibel A., Ram E. et al. Alterations in DHEA metabolism in schizophrenia: two-month case-control study. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 137—146.

dehydroepiandrosterone ratio in schizophrenia patients. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 267—273.

15.Ritsner M., Maayan R., Gibel A., Weizman A. Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17: 358— 365.

16.Ritsner M.S., Strous R.D. Neurocognitive deficits in schizophrenia are associated with alterations in blood levels of neurosteroids: A multiple regression analysis of findings from a double-blind, randomized, placebocontrolled, crossover trial with DHEA. J Psychiatr Res 2009; 19: 1: 14— 22.

17.Rupprecht R., Hermann B., Strohle A. et al. Neuroactive steroids: molecular mechanisms of action and implications for neuropsychopharmacology. Brain Res Rev 2001; 37: 59—67.

18.Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R. et al. Steroid synthesis and metabolism in the nervous system: trophic and protective effects. J Neurocytol 2000; 29: 5—6: 307—26.

19.Silver H., Knoll G., Isakov V. et al. Blood DHEAS concentrations correlate with cognitive function in chronic schizophrenia patients: a pilot study. J Psychiatr Res 2005; 39: 569—575.

20.Strous R.D., Maayan R., Lapidus R. et al. Increased circulatory dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulphate in first-episode schizophrenia: relationship to gender, aggression and symptomatology. Schizophr Res 2004; 71: 427—434.

21.Strous R.D., Maayan R., Weizman A. The relevance of neurosteroids to clinical psychiatry: from the laboratory to the bedside. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 155—169.

22.Yilmaz N., Herken H., Cicek H.K. et al. Increased levels of nitric oxide, cortisol and adrenomedullin in patients with chronic schizophrenia. Med Princ Pract 2007; 16: 2: 137—141.

23.Zheng P. Neuroactive steroid regulation of neurotransmitter release in the CNS: Action, mechanism and possible significance. Prog Neurobiol 2009; 89: 2: 134—152.