Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_09_083
.pdfСравнительная эффективность терапии типичными и атипичными антипсихотиками
Д.м.н., проф. Б.Д. ЦЫГАНКОВ, асп. Э.Г. АГАСАРЯН
The comparative efficacy of therapy with typical and atypical antipsychotics
B.D. TSYGANKOV, E.G. AGASARYAN
Московский государственный медико-стоматологический университет
Ключевые слова: типичные антипсихотики, атипичные антипсихотики, нейролептики, лечение шизофрении.
Key words: typical antipsychotics, atypical antipsychotics, neuroleptics, schizophrenia treatment.
В 2006 г. авторами [1] был опубликован обзор литера- |
задержкой умственного развития или другими когнитив- |
|||||
туры, в котором освещалась проблема сравнительной эф- |
ными нарушениями, побочными реакциями при лекар- |
|||||
фективности типичных и атипичных антипсихотиков. В |
ственной терапии в анамнезе, имевшие только один ши- |
|||||
обзоре был отражен ход пересмотра различий между пре- |
зофренический эпизод до начала исследования, с наличи- |
|||||
паратами первого и второго поколения. Стартом для него |
ем в анамнезе резистентности к лечению (персистирова- |
|||||
послужила публикация ряда исследований с применени- |
ние тяжелой симптоматики, несмотря на адекватные по- |
|||||
ем мета-анализа [5, 13]. После публикации упомянутого |
пытки лечения одним из препаратов, использовавшихся в |
|||||
обзора проблема получила широкое освещение в запад- |
исследовании или лечение клозапином), беременных и |
|||||
ной литературе на основе новых исследований, посвя- |
кормящих грудью, а также пациентов с нестабильным со- |
|||||
щенных рассматриваемому вопросу и развернувшейся по |
матическим состоянием. Следует особенно отметить ши- |
|||||
ним дискуссии, что делает необходимым продолжить |
рокие критерии включения в данном исследовании, при- |
|||||
обобщение соответствующих новых данных. |
ближающие условия его проведения к реальной клиниче- |
|||||
Среди исследований, лежащих в основе обострения |
ской практике. Оланзапин использовали в дозе от 7,5 до |
|||||
полемики о свойствах антипсихотических препаратов, |
30 мг/сут, перфеназин — от 8 до 32 мг/сут, кветиапин — от |
|||||
особенно выделяются работы, проведенные в условиях, |
200 до 800 мг/сут, рисперидон — от 1,5 до 6 мг/сут, зипра- |
|||||
приближенных к реальной клинической практике. Речь |
сидон — в дозе от 40 до 160 мг/сут. Пациенты проходили |
|||||
идет, в частности, об исследованиях CATIE (клиническое |
терапию в течение 18 мес. В целом, 74% (1061 из 1432) па- |
|||||
исследование эффективности антипсихотической тера- |
циентов прервали лечение до окончания исследования: |
|||||
пии, 2006) [6, 18], CutLass (оценка эффективности затрат |
64% принимали оланзапин, 75% — перфеназин, 82% — |
|||||
на современные антипсихотические препараты в исследо- |
кветиапин, 74% — рисперидон, 79% — зипрасидон. В рам- |
|||||
вании шизофрении, 2006) [7], SOHO (состояние здоровья |
ках ограниченной эффективности в группе оланзапина |
|||||
у амбулаторных больных шизофренией, 2006) [12], |
прерывание лечения наблюдалось реже чем в других груп- |
|||||
EUFEST (Европейское исследование по изучению перво- |
|
|
|
|
||
го эпизода шизофрении, 2008) [8]. Они существенно от- |
|
|
|
|
||
личаются от рандомизированных контролируемых иссле- |
|
|
|
|
||
1 В |
связи с этим следует заметить, |
что в англоязычной |
||||
дований, которые долгие годы считались золотым стан- |
||||||
литературе выделяются три термина, определяющие влияние |
||||||
дартом доказательной медицины. В современной же ме- |
||||||
терапевтического средства — e ectiveness, e cacy и e ciency, |
||||||
дицине все большее значение придается работам, которые |
||||||
которые чаще всего переводятся как «эффективность». В то |
||||||
проведены в условиях приближенных к реальным, а не в |
же время они отражают разную методологию исследований. В |
|||||
идеальных условиях научных исследований1. |
рандомизированных контролируемых работах оценивается чаще |
|||||
Исследование CATIE — одно из первых крупных ис- |
всего e cacy (сила воздействия), определяющая эффективность |
|||||
следований результативности терапии шизофрении. В |
вмешательства в идеальных исследовательских условиях со |
|||||
первой фазе сравнивалась эффективность четырех ати- |
строгими критериями включения, исключением коморбидной |
|||||
пичных антипсихотиков (оланзапина, кветиапина, риспе- |
патологии. При этом результаты чаще всего оцениваются не |
|||||
по |
непосредственным клиническим |
показателям (частота |
||||
ридона и зипрасидона) и типичного антипсихотика пер- |
||||||
прерывания терапии, частота госпитализаций), а посредством |
||||||
феназина. В исследование были включены 1493 больных |
||||||
шкал. Исследования, в которых оценивается e ectiveness |
||||||
от 18 до 65 лет из 57 центров в США. Из исследования ис- |
(результативность), проводятся в условиях близких к реальным |
|||||
ключали пациентов с шизоаффективным расстройством, |
[21]. |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
© Б.Д. Цыганков, Э.Г. Агасарян, 2010 |
e-mail: psymgmsu@yandex.ru |
|
||||
Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:9:83 |
|
|
|
|
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010 |
83 |
ОБЗОРЫ
пах, позволяя заключить, что оланзапин эффективнее других препаратов. Между другими современными антипсихотиками и перфеназином различий не наблюдалось. Важно отметить, что различия между перфеназином и оланзапином были небольшими. И при применении оланзапина наблюдались более значительные изменения
вмассе тела, глюкозном и липидном метаболизме, чем при применении других препаратов. Кроме того, при применении оланзапина чаще, чем при приеме других исследуемых препаратов, лечение прерывалось в связи с непереносимыми побочными эффектами [18].
Результаты первой фазы CATIE были дополнены рядом публикаций. Так, R. Keefe и соавт. [11], исходя из того, что в исследование входили пациенты с нейрокогнитивными нарушениями, отметили некоторое улучшение соответствующих показателей в результате терапии без различий во влиянии на них разных препаратов. Не было обнаружено различий в изменениях показателей качества жизни в разных группах больных [23], наряду с этим было отмечено [23], что перфеназин был наиболее выгодным в отношении финансовых затрат, так как при меньшей цене показал себя не менее эффективным, чем другие препараты. Был также опубликован [25] анализ психосоциального функционирования больных, который показал его улучшение после 18 мес терапии, однако между препаратами также не было выявлено различий. Критики исследования CATIE [21] обращали внимание на частоту изменения режима терапии в рамках этого исследования,
втом числе на то, что только 40% пациентов принимали препараты в максимальной дозе, хотя их непереносимость была причиной смены терапии только в 15% случаев. Тем не менее большинство других авторов [2—4, 6, 9, 10, 19, 22, 24, 26, 27, 29] отмечают, что некоторые методологические погрешности не обесценивают результатов этого исследования.
Исследование CutLass [7, 16, 17] было финансировано правительством Великобритании. Его особенностью являлось сравнение типичных и атипичных антипсихотиков как отдельных классов препаратов, внутри которых лечащий врач мог свободно выбирать тот или иной препарат. В исследование было включено 1227 больных шизофренией, получающих препараты первого и второго поколения; предшествующая терапия у которых была изменена в связи с ее плохой переносимостью или недостаточной эффективностью. Пациенты были рандомизированы на две группы. Средний возраст пациентов составил 41±11 лет, а средняя продолжительность заболевания — 19±11 лет. 80% пациентов до включения в исследование получали препараты первого поколения. Выраженность психопатологической симптоматики на момент включения в исследование была умеренной: общий балл по шкале PANSS составил 73±17 (в этом отношении исследование было сходным с CATIE, где средний балл 76±18). Среди препаратов первого поколения 58 пациентам был назначен сульпирид (эглонил) в средней суточной дозе 813 мг, 21 — трифлуоперазин (трифтазин) в средней суточной дозе 12 мг, 8 — галоперидол в средней суточной дозе 22 мг. В группе пациентов, получавших препараты второго поколения, 13 был назначен амисульпирид в средней суточной дозе 610 мг, 50 — оланзапин в средней суточной дозе 15 мг, 23 — кветиапин в средней суточной дозе 450 мг и 22
— рисперидон в средней суточной дозе 5 мг. Замена терапии проводилась в рамках того же класса препаратов. Че-
рез год было обследовано 85% пациентов из группы получавших препараты первого поколения, и 78% пациентов
— второго поколения. Отметили, что наблюдавшееся у большинства пациентов улучшение не было значительным: у пациентов, получавших препараты первого поколения показатели PANSS снижались в среднем на 8,3 балла, второго поколения — на 5,1 балл. Изменения показателей качества жизни также не были значительными. У пациентов, получавших препараты первого поколения, они изменялись с 43±22 до 53±21 балл, второго поколения — с 44±20 до 51±20. Между группами не было значительных различий в проявлениях депрессии (по опроснику Calgary) и выраженности побочных эффектов со стороны двигательных нарушений. Кроме того, в этом исследовании была сделана попытка оценить отношение самих пациентов к терапии, что было сделано с помощью «Опросника отношения к лекарствам» (Drug attitude inventory). Но и по этому показателю значимых различий между группами выявлено не было. Оценка эффективности затрат по показателю QALY (годы жизни с поправкой на качество жизни2) были значительно выше при использовании препаратов первого поколения. Нужно отметить, что в рамках этого исследования у большинства пациентов также имело место изменение терапии по причине ее недостаточной эффективности (у 44% из подгруппы принимавших препараты первого поколения и 54% из принимавших препараты второго поколения) и развития побочных эффектов (30% случаев отмены препаратов первого поколения и 12% — второго поколения) или в связи с обеими причинами (26% для препаратов первого поколения
и34% — второго поколения). На втором этапе этого исследования сравнивали клозапин с другими препаратами второго поколения. Исследование имело аналогичный с первой фазой дизайн. В него было включено 128 пациентов, у которых лечение двумя препаратами или более было недостаточно эффективным. Результативность терапии оценивали при помощи QALY. Это исследование показало значительное превосходство клозапина над другими препаратами.
Исследование CutLass вызвало широкий резонанс в литературе, особенно в отношении его недостатков. Так, D. Naber и M. Lambert [21] отмечали, что низкую эффективность терапии в целом и стирание различий между группами препаратов может обусловливать хронический характер заболевания у включенных в исследование пациентов. Другие авторы [20] отмечают, что препаратом сравнения из группы типичных антипсихотиков в этом исследовании можно считать сульпирид (был назначен почти 50% пациентов), хотя в большинстве стран для этой цели чаще используется галоперидол. Н. Moller [20], R. Tandon
исоавт. [28] отметили ретроспективный характер оценки, на которую могла повлиять гетерогенность группы препаратов обоих классов.
Среди общих недостатков CATIE и CutLass в приведенных выше исследованиях был отмечен хронический характер заболевания у включенных в исследования пациентов и, возможно, связанная с ним их пониженная чувствительность к различиям между препаратами. Было высказано предположение, что у пациентов с первыми
2 QALY (Quality adjusted Life Years) способ оценки эффективности затрат на улучшение качества жизни.
84 |
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010 |
ТИПИЧНЫЕ И АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ В ПСИХИАТРИИ
психозами могли бы быть выявлены большие различия. В качестве примеров, подтверждающих эту точку зрения, могут быть приведены такие исследования, как SOHO и EUFEST, упоминавшиеся в начале обзора.
Исследование SOHO (2006) проводилось в 10 европейских странах. В него были включены 2960 пациентов, средний возраст которых составил 42±14 лет, длительность заболевания — 7,6±1,7 года, а исходные показатели шкалы CGI — 4,4±1,0. Результаты 2-летнего лечения антипсихотиками показали, что у пациентов, принимавших препараты второго поколения, имелась большая возможность достижения ремиссии, чем при терапии препаратами первого поколения. Однако M. Lambert и соавт. [12] обращают внимание на то, что это исследование было нерандомизированным. H. Moller [20] критикует это исследование в отношении оценки его результативности, отмечая нерепрезентативность выборок и наличие коморбидной патологии у обследуемых.
Результаты EUFEST были опубликованы в 2008 г. В него было включено 498 пациентов, средний возраст которых составил 26±6 лет. У этих пациентов позитивные симптомы шизофрении манифестировали менее 2 лет назад, антипсихотическую терапию ранее эти пациенты получали не более 2 нед, причем 33% вовсе не получали ранее нейролептиков. В начале исследования общий балл по PANSS был 89±21. Препараты второго поколения в этом исследовании сравнивали с низкими дозировками галоперидола (3,0±1,2 мг/сут). У большинства пациентов наблюдалась редукция симптоматики, причем по PANSS между пациентами, принимавшими галоперидол и препараты второго поколения, значительных различий выявлено не было. Однако достоверные различия были установлены при использовании шкалы общего клинического впечатления (CGI) и глобальной оценке функционирования. Более выраженное улучшение по этим показателям наблюдалось у пациентов, принимавших амисульпирид и оланзапин. Меньшие изменения были у получавших кветиапин и галоперидол. Кроме того, значительные различия были выявлены и по показателю частоты согласия пациентов на продолжение терапии: продолжали прием препаратов 60% пациентов, получавших амисульпирид, 67% — оланзапин, 47% — кветиапин и 55% — зипрасидон; галоперидол продолжали принимать 28% пациентов, из числа всех кому он был назначен. В этом исследовании были отмечены также различия в частоте развития моторных побочных эффектов.
Впоследние годы было проведено также несколько исследований с применением метода мета-анализа различных по количеству групп соответствующих работ.
В2009 г. S. Leucht и соавт. [14] был опубликован первый мета-анализ 150 исследований, в которых был использован двойной слепой метод. Они объединяли наблюдения 21 533 пациентов. Продолжительность 121 из 150 исследований была менее 12 нед. В них сравнивалась эффективность перорального приема антипсихотиков первого и второго поколений при лечении шизофрении (анализировались только исследования, в которых использовались оптимальные дозировки новых препаратов). Использовались различные типичные антипсихотики: галоперидол — в 95 работах, хлорпромазин — в 28, в остальных — другие препараты. Анализ их показал, что амисульпирид, клозапин, оланзапин и рисперидон более эффективны в отношении редукции симптомов (по ряду шкал),
чем препараты первого поколения. Кроме того, было установлено, что для каждого из новых препаратов последнего поколения характерен собственный профиль побочных эффектов, риск развития экстрапирамидных побочных эффектов ниже, чем при лечении препаратами первого поколения, однако перечисленные различия не столь велики. Не было обнаружено различий в увеличении массы тела больных между атипичными антипсихотиками и препаратами первого поколения. Однако по этому параметру были проанализированы только 7 исследований. Показатели качества жизни, которые были исследованы в 17 из 150 исследований, были выше только при лечении амисульпиридом, клозапином и сертиндолом по сравнению с типичными антипсихотиками. Частота обострений психического состояния достоверно снижалась при терапии рисперидоном, сертиндолом и оланзапином по сравнению с препаратами первого поколения (хотя это касалось только 14 препаратов). Авторы этого мета-анализа отмечают, что выявленные различия в эффективности между препаратами не столь значимы для выбора терапии и большее значение имеют различия в частоте и характере побочных эффектов, т.е. новые препараты не являются, по их мнению, «революционными».
Вторая публикация S. Leucht и соавт. [15] с применением мета-анализа также относится к 2009 г. В нем сравнивались препараты второго поколения между собой по шкале PANSS. Исследование показало превосходство оланзапина над арипипразолом, кветиапином и рисперидоном и превосходство рисперидона над кветиапином и зипрасидоном. Более детальный анализ по шкале PANSS позволил установить, что наблюдавшиеся различия были связаны в основном с изменениями позитивной симптоматики. При этом средние различия между оланзапином
ирисперидоном были невелики и несколько большими они были при сравнении оланзапина и зипрасидона. Авторы в этой работе сделали вывод, что для клинической практики «небольшие преимущества в эффективности должны сравниваться со значительными различиями в профиле побочных эффектов и стоимости». Важным является также высказанное в этой публикации мнение авторов о том, что деление антипсихотиков на типичные и атипичные приводит к некоторой терминологической путанице. В связи с этим они предложили внести изменения в характеристику препаратов второго поколения: «препараты второго поколения различаются по многим свойствам, включая эффективность, побочные эффекты, цену (некоторые из них сейчас являются «дженериками») и фармакологическим особенностям (амисульпирид не является блокатором серотониновых рецепторов). Они, как
ипрепараты первого поколения, не являются гомогенным классом».
Сприведенным выше мнением соглашаются и другие исследователи. Так, P. Tyrer и T. Kendall [30] пишут о том, что определение «антипсихотиков второго поколения» как атипичных действительно является недостаточно точным, поскольку препараты второго поколения не имеют особых атипичных свойств, которые отделяли бы их от типичных антипсихотиков — препаратов первого поколения. Эти авторы указывают, что «по имеющимся в настоящее время доказательствам, полученным из разных источников, несложно предположить, что исследования второго поколения антипсихотиков проводились более из маркетинговых соображений, чем для проясне-
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010 |
85 |
ОБЗОРЫ
ния истиной ситуации для клиницистов и пациентов» [30].
D. Naber и M. Lambert [21], размышляя о вопросах систематики антипсихотиков, анализируют эволюцию терминологии. Они отмечают, что само название «атипичные» было связано с предполагаемым отсутствием побочных моторных эффектов. Однако когда было установлено, что и эти препараты в высоких дозировках вызывают экстрапирамидные нарушения, понятие атипичности стало носить скорее количественный, чем категориальный характер. По мнению этих авторов, последние исследования показывают, что и подобный принцип разделения псевдокатегоричен.
ЛИТЕРАТУРА
1.Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов. Журн неврол и психиат 2006; 106: 9: 64—70.
2.Casey D.E. Implications of the CATIE trial on treatment: extrapyramidal symptoms. CNS Spectr 2006; 11: Suppl 7: 25—31.
3.Essock S.M., Covell N.H., Davis S.M. et al. Effectiveness of switching antipsychotic medications. Am J Psychiat 2006; 163: 2090—2095.
4.Freedman R., Carpenter W.T., Davis J.M. et al. The costs of drugs for schizophrenia. Am J Psychiat 2006; 163: 2029—2031.
5.Geddes J., Freemantle N., Harrison P., Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371—1376.
6.Janicak P.G. The CATIE study and its implications antipsychotic drug use. Essent Psychopharmacol 2006; 7: 53—63.
7.Jones P.B., Barnes T.R., Davies L. et al. Randomized controlled trial of the effect and quality of life of secondvs firstgeneration antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiat 2006; 63: 1079— 1087.
8.Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia an schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial. Lancet 2008; 371—1085—97.
9.Kane J.M. Commentary on the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE). J Clin Psychiat 2006; 67: 831—832.
10.Kasper S., Winkler D. Addressing the limitations of the CATIE study. World J Biol Psychiat 2006; 7: 126—127.
11.Keefe R.S., Bilder R.M., Davis S.M. et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE trial. Arch Gen Psychiat 2007; 64: 633—647.
12.Lambert M., Schimmelmann B.G., Naber D. et al. Prediction of remission as a combination of symptomatic and functional remission and adequate subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2006; 67: 11: 1690—1697.
13.Leucht S., Pitschel-Walz G., Abraham D., Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51—68.
14.Leucht S., Corves C., Arbter D. et al. Second-generation versus first generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31—41.
15.Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A head to head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiat 2009; 166: 152—163.
16.Lewis S.W., Barnes T.R., Davies L. et al. Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation
Таким образом, подводя итоги проведенных в последние 5 лет исследований, можно с уверенностью сказать об отсутствии данных в пользу ощутимых преимуществ одного класса препаратов (второго поколения, атипичных) над другим (первого поколения, типичных). Все больше исследователей склоняются к тому, что разделение антипсихотиков на классы нецелесообразно. При выборе терапии следует больше опираться на особенности отдельных препаратов, нежели на особенности соответствующего класса, наличие которого становится все более сомнительным.
antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophr Bull 2006; 32: 715—723.
17.Lewis S.W., Davies L., Jones P.B. et al. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess 2006; 10:
17:1—182.
18.Liberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 12: 1209—1223.
19.Meltzer H.Y., Bobo W.V. Interpreting the efficacy findings in the CATIE study: what the clinician should know. CNS Spectr 2006; 11: Suppl 7: 14— 24.
20.Moller H.-J. Do effectiveness studies tell us the real truth? The World J Biol Psychiat 2007; 8: 3: 138—140.
21.Naber D., Lambert M. The CATIE and CUTlass studies in schizophrenia. CNS drugs 2009; 23: 8: 649—659.
22.Rosenheck R.A., Leslie D.L., Doshi G.A. Second generation antypsichotics: cost effectiveness, policy options and political decision making. Psychiat Serv 2008; 59: 515—520.
23.Rosenheck R.A., Leslie D.L., Sindelar J. et al. Cost effectiveness of secondgeneration antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J Psychiat 2006; 163: 2080— 2089.
24.Rosenheck R., Stroup S.T., Keefe R.S.E. et al. Study samples key to assessing risk. The authors reply. Curr Psychiat 2007; 6: 1: 3—19.
25.Swartz M.S., Perkins D.O., Stroup S.T. et al. Effects of antipsychotic medications on psychosocial functioning in patients with chronic schizophrenia: findings from the NIMH CATIE study. Am J Psychiat 2007;
164:428—436.
26.Tandon R. Comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia: What does CATIE tell us? — part 1. Int Drug Ther Newsl 2006; 41: 51—58.
27.Tandon R. Comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia: what does CATIE tell us? — part 2. Int Drug Ther Newsl 2006; 41: 67—74.
28.Tandon R., Carpenter W.T., Davis J.M. Firstand secondgeneration antipsychotics: Learning from CUtLASS and CATIE. Arch Gen Psychiat 2007; 64: 977—978.
29.Tandon R., Constantine R.J. Avoiding EPS is the key to realizing “atypical” benefits. Curr Psychiat 2006; 5: 11: 35—45.
30.Tyrer P., Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 3: 373: (9657): 4—5.
86 |
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010 |