Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
27
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
84.72 Кб
Скачать

Дисфункция митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях

Н.П. СУДАКОВ1, В.А. БЫВАЛЬЦЕВ1, С.Б. НИКИФОРОВ1, В.А. СОРОКОВИКОВ1, И.В. КЛИМЕНКОВ3, Ю.М. КОНСТАНТИНОВ2

Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases

N.P. SUDAKOV, V.A. BYVALTSEV, S.B. NIKIFOROV, V.A. SOROKOVIKOV, I.V. KLIMENKOV, YU.M. KONSTANTINOV

1Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии; 2Сибирский институт физиологии и биохимии растений;

3Лимнологический институт Сибирского отделения Российской академии наук, Иркутск

Ключевые слова: митохондрии, нейродегенеративные процессы, программированная гибель клетки, стресс

эндоплазматического ретикулума.

Key words: mitochondria, neurodegenerative processes, programmed cell death, stress of endoplasmic reticulum.

К основным нейродегенеративным заболеваниям относят болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз (БАС), хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона (БП) [26]. Известно, что основной причиной развития этих патологических процессов являются мутации различных белков с образованием внутриклеточных агрегатов. К таким белкам относят предшественник β-амилоида (БА), пресенилин 1 и 2 (БА), τ-белок (БП), α-синуклеин (БП), хантингтин (хорея Гентингтона), паркин (БП), супероксиддисмутазу-1 (БАС), убиквитин (БА, БП, БАС), фратаксин (атаксия Фридрейха) и др. [28, 37, 39].

Установлено также, что структурно-функциональные нарушения митохондрий являются одним из основных патогенетических звеньев, связующих нарушение структуры, функций перечисленных белков и накопление их в нейронах с развитием дегенеративных нарушений в нервной ткани [37]. К основным проявлениям митохондриальной дисфункции относят снижение синтеза АТФ, продукцию активных форм кислорода, активизацию механизмов программированной гибели клетки (ПГК), включая апоптоз, аутофагию и некрозоподобные изменения [14]. Следствием этих процессов являются подавление энергоемких процессов в нейронах, повреждение свободными радикалами мембранных структур клеток, развитие процесса воспаления в нервной ткани, гибель функциональных нервных клеток, нарушение синаптической передачи сигналов, увеличение высвобождения глутамата из пресинаптических терминалей, снижение пластичности синаптических контактов, активизация воспаления [23, 38]. Дальнейшее изучение механизмов формирования дисфункции митохондрий в патогенезе нейродегенеративных процессов должно способствовать уточнению патогенетических механизмов, вовлеченных в развитие нейродегенеративных заболеваний.

Развитие митохондриальной дифункции под влиянием дефектных белков, специфичных для нейродегенеративных процессов, было установлено в экспериментах in vitro на клеточных линиях, внеклеточных системах, и in vivo на трансгенных животных и в опытах с использованием ингибиторов функций митохондрий [33, 37, 39]. Значительный интерес представляет увеличение уровня дефектных белков в клетке под воздействием митохондриальной дисфункции, что свидетельствует о возможности формирования «порочного круга» между продукцией дефектных протеинов и дисфункцией митохондрий. Установлено, что хроническое воздействие низкими дозами ротенона (25—50 nM, 8 дней) способствует аккумуляции убиквитинилированных белков, активизации E1убиквитина и увеличению активности протеасом [49]. Генерация митохондриями АФК способствует агрегации α-синуклеина, что подтверждается в экспериментах на культурах клеток, обработанных ротеноном [24]. Показана возможность индукции нейродегенеративных изменений у крыс воздействием ротенона. При этом нарушения активности дыхательного комплекса I могут инициировать накопление в нервных клетках гиперфосфорилированного τ-белка и в меньшей степени — α-синуклеина [18].

Изложенные факты характеризуют митохондриальную дисфункцию как активное звено патогенеза нейродегенеративных процессов. Это предопределяет необходимость изучения механизмов развития структурнофункциональных нарушений митохондрий в условиях развития нейродегенеративных заболеваний. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о значительном многообразии процессов, способствующих формированию структурно-функциональных нарушений

вмитохондриях нервных клеток.

Вданном обзоре обсуждаются следующие механизмы повреждений и дизрегуляционных воздействий на мито-

© Коллектив авторов, 2010

e-mail: sudakov_np@iokb.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:9:87

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010

87

ОБЗОРЫ

хондрии: активизация неспецифических механизмов ответа на нарушение нативной структуры белков — unfolded protein response (UPR); утрата функции митохондриальных белков; непосредственные токсические эффекты дефектных белков на митохондрии; активация митохондриальных механизмов ПГК; дизрегуляция процессов утилизации, деления и слияния митохондрий; нарушение транспорта и внутриклеточного распределения митохондрий.

Развитие UPR и стресс эндоплазматического ретикулума. Известна взаимосвязь нарушений функций протеасом с развитием различных нейродегенеративных заболеваний [25]. Установлено, что формирование депозитов дефектных белков при нейродегенеративных процессах приводит к развитию UPR и как следствие — стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР) [19]. Установлено, что ЭР, находящийся в состоянии опосредованного UPRстресса, способствует развитию дегенеративных изменений в митохондриях [32]. На культуре клеток линии PC12 показано, что экспрессия A53T α-синуклеина способствует снижению активности протеасом, развитию стресса ЭР, увеличению продукции АФК и возрастанию частоты ПГК, сопровождающейся высвобождением цитохрома С из митохондрий и активацией каспаз-9 и -3 [39]. Известно, что результатом пролонгированного UPR является индукция апоптоза за счет высвобождения цитохрома С из митохондрий и активации каспаз. Основная роль при передаче суицидного сигнала от ЭР митохондриям отводится высвобождению в цитоплазму Са2+ и белка Ire1 [45, 48]. Увеличение концентрации Са2+ в цитоплазме может индуцировать высвобождение факторов ПГК из митохондрий посредством различных механизмов. Одним из таких процессов является активация белков, способствующих формированию митохондриальных каналов: Bax и Bid за счет активизации кальпаинов, а также Bad и Bik посредством активации кальцинейрина. Следующий механизм заключается в стимуляции Са2+-чувствительной изоформы нитросинтазы, способствующей увеличению окислительного стресса в клетке. Другим механизмом является активизация мегаканалов митохондрий за счет воздействия избыточного количества Са2+ [11]. Еще один из известных механизмов заключается в повреждении митохондриальной мембраны вследствие активации фосфолипазы А2 [45]. Возможно участие UPR в интенсификации утилизации митохондрий посредством индукции в клетке процессов макроаутофагии [27]. Показано увеличение в условиях стресса ЭР уровня проапоптотического фактора HtrA2 в митохондриях, что способствует возрастанию интенсивности опосредуемого ими суицидного сигнала [16]. Таким образом, в условиях развития нейродегенеративных процессов митохондрии являются одним из звеньев, интегрирующих сигналы ЭР, находящегося в состоянии стресса, и определяют судьбу клетки в зависимости от состояния данной системы.

Токсический эффект мутантных белков на митохондрии. Показана возможность прямого влияния дефектных белков и их депозитов на функции митохондрий. Существует мнение, что на начальных этапах развития БА накопление β-амилоида и гиперфосфорилирование τ-белка могут служить в качестве естественных механизмов защиты клетки от окислительного стресса, развивающегося как следствие прогрессирования митохондриальной дисфункции и накопления редокс-активных металлов [28]. Тем не менее превышение определенного порогового

уровня концентрации данных белков в клетке способствует развитию в митохондриях структурно-функциональных нарушений. Установлено, что в мозге пациентов с БА пептид β-амилоида способен в высокой степени накапливаться в митохондриях и нарушать активность ферментов гликолиза и цикла Кребса, активизировать продукцию АФК [8]. Интересной является способность внеклеточного домена белка-предшественника амилоида и пептида β-амилоида ингибировать синтез АТФ комплексом АТФсинтазы в условиях in vitro. Это определяется сходством структуры этого домена с естественным ингибитором F(1)-субъединицы АТФ-синтазы в митохондриях (IF(1)) [37]. Показано, что фибриллы β-амилоида и его белокпредшественник способны связываться с митохондриальной мембраной [36]. Установлено, что белок — предшественник β-амилоида накапливается преимущественно на каналах импорта белков в митохондриях ткани мозга пациентов с БА. Взаимодействуя с митохондриальной мембраной, данный белок формирует стабильные комплексы массой 480 кДа с транслоказой TOM40 и комплексы 620 кДа как с транслоказой TOM40, так и с TIM23. Это обусловливает подавление импорта в митохондрии кодируемых ядерным геномом белков: субъединиц IV и Vb цитохром-оксидазы, что приводит к ингибированию данного белкового комплекса и увеличению продукции митохондриями H2O2 [12]. С помощью трансмиссионной электронной микроскопии высокого разрешения подтверждена возможность формирования пор в мембранах митохондрий и других органелл из олигомеров белка — предшественника β-амилоида, что способствует нарушению ионного баланса в клетке и служит причиной развития ПГК [20]. Показана способность белка — предшественника β-амилоида стимулировать активность фосфолипазы D, что приводит к изменению фосфолипидного спектра митохондриальных мембран: увеличивается концентрация фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидной кислоты [21]. Установлено, что связывание гема пептидом β-амилоида приводит к его дефициту в клетке, способствуя развитию нарушений в содержащем гем IV комплексе электрон-транспортной цепи митохондрий [1]. У трансгенных крыс, экспрессирующих хантингтин человека, наблюдали агрегацию данного белка в митохондриях, что способствовало развитию митохондриальной дисфункции [33]. Показано, что N-концевой фрагмент α-синуклеина человека несет скрытый сигнал, определяющий его локализацию в митохондриях. Импортированный в митохондрии α-синуклеин преимущественно ассоциирован с внутренней митохондриальной мембраной. Накопление α-синуклеина в митохондриях дофаминергических нейронов человека способствует снижению активности I дыхательного комплекса и как следствие увеличению продукции митохондриями АФК [13]. Установлено, что еще одним следствием взаимодействия α-синуклеина с митохондриями является высвобождение из них цитохрома С в цитозоль [30]. В целом изложенные выше данные объективно показывают возможность накопления мутантных белков и их агрегатов в матриксе митоходрий и их ассоциации с митохондриальными мембранами. Данные белки способны непосредственно взаимодействовать на различные структуры митоходрий: АТФсинтазу, транслоказы TOM40 и TIM23, мембраны митохондрий (формирование пор из олигомеров белка — предшественника β-амилоида).

88

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010

КЛЕТОЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ

Активация митохондриальных механизмов ПГК. По-

как в самих астроцитах, так и культивируемых совместно

мимо прямого влияния указанных выше дефектных бел-

мотонейронах [5]. Установлено, что развитию рецессивно

ков на функции митохондрий, установлена их способ-

наследуемого паркинсонизма способствуют нарушения

ность активизировать высвобождение митохондриальных

структуры белка DJ-1 (PARK7) — компонента антиокси-

апоптотических факторов за счет прямого или косвенного

дантной защиты митохондрий, ядра и модулятора транс-

воздействия на регуляторные белки: p53, Akt, Bad, Bax,

крипционной активности [22]. Показано, что точечные

Bcl-x(L), кальцинейрин и др. Показано, что мутантный

мутации митохондриального белка HtrA2 (PARK13) явля-

гентингтин взаимодействует с p53, что способствует уве-

ются фактором восприимчивости к БП [34]. Низкий уро-

личению его уровня в ядре. Нарушение активности p53

вень экспрессии митохондриального железосвязывающе-

под воздействием РНК-интерференции, делеции гена

го белка фратаксина, наблюдаемый при атаксии Фри-

способствовало предотвращению деполяризации мем-

дрейха, способствует накоплению железа в митохондриях,

бран митохондрий и компенсировало цитотоксический

нарушениям железо-серных кластеров и высокой чув-

эффект митохондриальной дисфункции [3]. Установлено,

ствительности к окислительному стрессу [2]. У пациентов,

что пептид β-амилоида индуцирует апоптоз церебровас-

страдающих аутосомно-доминантной формой наслед-

кулярных клеток эндотелия за счет инактивации проте-

ственной спастической параплегии, выявлены мутации

инкиназы Akt, препятствующей активизации сигналов

гена HSPD1, кодирующего митохондриальный шаперо-

апоптоза с участием Bad. Следствием этих событий явля-

нин Hsp60. Это, вероятно, является причиной нарушения

ется развитие митохондриальной дисфункции, сопрово-

системы утилизации дефектных белков митохондрий [17].

ждающейся высвобождением из митохондрий эндонукле-

Таким образом, функциональная недостаточность раз-

азы G и Smac [46]. Установлено, что пептид β-амилоида

личных митохондриальных белков способствует наруше-

активизирует высвобождение цитохрома С из митохон-

нию в митохондриях систем антиоксидантной защиты,

дрий за счет дефосфорилирования Bad под воздействием

гомеостаза железа, утилизации дефектных протеинов, что

кальцинейрина [6]. Показана способность фосфорилиро-

способствует развитию структурно-функциональных на-

ванной формы τ-белка активизировать механизмы апо-

рушений митохондрий в условиях развития нейродегене-

птоза, характеризуемые снижением трансмембранного

ративных процессов.

потенциала митохондрий, увеличением уровня JNK, Bim,

Нарушение процессов деления и слияния митохондрий. В

Bad, Bax и каспазы-3 [47]. В эксперименте с культурой

настоящее время показана тесная взаимосвязь процессов

нейронов из мозжечка, стриатума и черной субстанции,

фрагментации и слияния митохондрий с активацией ми-

трансфецированных мутантным геном атаксина-3, пока-

тохондриальных механизмов ПГК [4]. Установлено, что

зано, что последний активизирует высвобождение цитох-

PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) и паркин являют-

рома С и Smac за счет активации экспрессии Bax и пода-

ся компонентами системы слияния/деления митохондрий

вления экспрессии Bcl-x(L) [9]. Накопление в нейронах

и принимают участие в поддержании их целостности и со-

церамидов, наблюдаемое при различных нейродегенера-

хранности функций. Мутации генов PINK1 и паркина на-

тивных процессах, может способствовать активизации

блюдаются у пациентов с рецессивными формами БП

ПГК за счет индукции выхода некоторых проапоптотиче-

[31]. Моделирование таких нарушений на Drosophila

ских белков митохондрий: цитохрома С, Omi, SMAC и

melanogaster показало наличие структурных нарушений

AIF [40]. Резюмируя изложенное выше, в условиях разви-

митохондрий (увеличение, набухание) различных тканей

тия нейродегенеративных процессов дефектные протеи-

организма, включая мышцы и дофаминергические ней-

ны оказывают влияние на различные звенья системы

роны [35]. Установлено, что мутации паркина (PARK2)

ПГК, взаимодействующих с митохондриями. Увеличение

способствуют нарушению элиминации дефектных форм

интенсивности воздействия суицидных сигналов на ми-

митохондрий аутофагосомами [29]. Сверхэкспрессия бел-

тохондрии способствует снижению трансмембранного

ка — предшественника β-амилоида клетками линии М17

митохондриального потенциала, продукции митохондри-

сопровождается нарушениями системы слияния/деления

ями АФК и высвобождению из данных органелл факто-

митохондрий: значительно снижаются уровни динамино-

ров, инициирующих механизмы реализации программи-

подобного белка-1 и OPA-1, в то время как уровень Fis-1

рованной клеточной гибели.

существенно возрастает [44]. Резюмируя изложенное вы-

Недостаточность функций митохондриальных белков.

ше, врожденные и приобретенные дефекты системы фраг-

Установлено, что одним из механизмов развития БАС мо-

ментации/слияния митохондрий, способствуя развитию

жет является катализ мутантным вариантом специфичной

митохондриальной дисфункции и активизации процессов

для митохондрий супероксиддисмутазы-1 атипичных

ПГК, принимают участие в формировании нейродегене-

биохимических реакций, продуктом которых могут быть

ративных процессов.

различные свободные радикалы, в том числе супероксид-

Нарушение утилизации митохондрий. Предполагается,

ный анион, гидроксильный радикал, перекись водорода и

что избыточная активность аутофагических процессов

пероксинитрит. Высокий уровень активных форм кисло-

может приводить к снижению численности митохондрий

рода может повреждать митохондриальные структуры и

в клетке [32]. При нейродегенеративных заболеваниях вы-

участвовать в развитии митохондриальной дисфункции

явлено ингибирование активности протеасом, что нару-

[15]. Установлено, что мутации данного фермента способ-

шает гомеостаз митохондрий в клетке и способствует про-

ствуют ослаблению антероградного транспорта митохон-

грессированию митохондриальной дисфункции. Это объ-

дрий в отростках нейронов [10]. В смешанной первичной

ективно подтверждается возможностью индукции мито-

культуре из астроцитов и мотонейронов показано, что

хондриальной дисфункции с помощью ингибиторов

экспрессия мутантной формы супероксиддисмутазы-1

функций протеасом [24]. Следствием этих процессов яв-

SOD1(G93A) астроцитами способствует снижению мито-

ляется активизация макроаутофагии митохондрий и на-

хондриального потенциала и редокс-статуса митохондрий

копление в лизосомах липофусцина — продукта неполной

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010

89

ОБЗОРЫ

деградации митохондриальных компонентов, что приводит к снижению активности деградации белков посредством аутофагии [41]. Накопление липофусцина по мере старения показано для клеток микроглии, сопровождаясь увеличением концентрации мРНК провоспалительных (ФНО-α, Ил-1β, Ил-6) и противовоспалительных (Ил-10, ТФР-β1) цитокинов [38]. В целом нарушения процессов утилизации митохондрий приводят к снижению количества функционально полноценных митохондрий, накоплению продуктов их неполного распада в нервных клетках, ослаблению резистентности, развитию нейродегенеративных изменений.

Нарушение транспорта и внутриклеточного распределения митохондрий. Подавление аксонального транспорта митохондрий под влиянием дефектных форм τ-белка и хантингтина приводит к нарушению обеспечения энергией отростков нервных клеток, основным следствием чего является нарушение синаптической передачи и дегенерации синапсов. Установлено, что сверхэкспрессия человеческого τ-белка в моторных нейронах личинок Drosophila melanogaster приводит к редукции функциональнополноценных митохондрий в пресинаптических терминалях, способствуя при этом нарушению синаптической передачи сигналов [7]. При трансфекции гена τ-белка в зрелые нейроны гиппокампа наблюдалось нарушение его распределения в клетках, подавление транспорта митохондрий и других органелл с последующей дегенерацией синапсов [42]. Установлено, что экспрессия мутантного хантингтина ослабляет аксональный транспорт органелл нервных клеток, в том числе и митохондрий [43]. Таким образом, нарушение транспорта и распределения митохондрий в нейронах является дополнительным фактором, способствующим развитию дегенеративных процессов в нервной ткани.

Заключение

Таким образом, механизмы формирования митохондриальной дисфункции в условиях развития нейродегенеративных процессов характеризуются многогранностью и высокой сложностью. Это определяется разнообразием мутантных белков, ассоциированных с нейродегенеративными заболеваниями и комплексностью их негативного воздействия. Универсальным механизмом развития митохондриальной дисфункции в данном случае является стресс ЭР, способствующий увеличению концентрации Са2+ в цитозоле, активизации митохондриальных механизмов ПГК и процесса митофагии. Ряд мутантных протеинов и их агрегаты (белок-предшественника β-амилои- да, α-синуклеин) способны оказывать токсический эффект непосредственно на митохондрии. Данные белки образуют комплексы с митохондриальными структурами,

подавляют активность АТФ-синтазы, нарушают процессы импорта в митохондрии белков из цитозоля транслоказами (TOM40, TIM23) и могут образовывать поры в мембранах. Это способствует снижению продукции АТФ, нарушению работы электронтранспортной цепи и падению трансмембранного потенциала митохондрий. Интересным является развитие нейродегенеративных процессов как следствия нарушений некоторых митохондриальных белков: супероксиддисмутазы-1, DJ-1, фратаксина, митохондриального Hsp60. Экспрессия данных протеинов способствует нарушению антиоксидантной защиты, гомеостаза железа, утилизации дефектных протеинов в митохондриях.

Наблюдаемые при нейродегенеративных процессах нарушения внутриклеточной динамики митохондрий также оказывают негативный эффект на функции данных органелл. Наследственная и приобретенная функциональная недостаточность системы фрагментации и слияния митохондрий, ассоциированная с развитием паркинсонизма и БА, приводит к формированию митохондриальной дисфункции и активизации процессов ПГК. Высокая активность в нервных клетках митофагии, как и ослабление элиминации органелл, имеющих структурнофункциональные нарушения, могут способствовать смещению баланса между функционально полноценными и дефектными митохондриями. Дополнительным фактором, способствующим развитию дегенеративных процессов в нервной ткани, является нарушение транспорта и распределения митохондрий в нейронах, что приводит к формированию в отростках нервной клетки областей с дефицитом митохондрий и нарушению синаптической передачи сигналов со снижением пластичности синаптических контактов.

Таким образом, в патогенезе нейродегенеративных заболеваний митохондрии являются важным звеном, интегрирующим сигналы ЭР, находящегося в состоянии стресса, прямые и косвенные воздействия мутантных протеинов. Рассмотренные в данном обзоре закономерности требуют дальнейшего изучения, что будет способствовать созданию более целостной картины патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний. Многообразие механизмов развития митохондриальной дисфункции и универсальность принципов ее участия в патогенезе различных нейродегенеративных изменений представляет значительный научно-практический интерес для формирования стратегии профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Работа выполнена при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» (проект 21.15) и Интеграционных проектов СО РАН (проекты 7, 83, 98).

ЛИТЕРАТУРА

1.Atamna H., Boyle K. Amyloid-β peptide binds with heme to form a peroxidase: Relationship to the cytopathologies of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 3381—338.

2.Auchère F., Santos R., Planamente S. et al. Glutathione-dependent redox status of frataxin-deficient cells in a yeast model of Friedreich‘s ataxia. Hum Mol Genet 2008; 17: 2790—2802.

3.Bae B.I., Xu H., Igarashi S. et al. p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington’s disease. Neuron 2005; 47: 29—41.

4.Barsoum M.J., Yuan H., Gerencser A.A. et al. Nitric oxide-induced mitochondrial fission is regulated by dynamin-related GTPases in neurons. EMBO J 2006; 25: 3900—3911.

5.Bilsland L.G., Nirmalananthan N., Yip J. et al. Expression of mutant SOD1 in astrocytes induces functional deficits in motoneuron mitochondria. J Neurochem 2008; 107: 1271—1283.

6.Cardoso S.M., Oliveira C.R. The role of calcineurin in amyloid-β-peptides- mediated cell death. Brain Res 2005; 1050: 1—7.

90

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010

КЛЕТОЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ

7.Chee F.C., Mudher A., Cuttle M.F. et al. Over-expression of τ-results in defective synaptic transmission in Drosophila neuromuscular junctions. Neurobiol Dis 2005; 20: 918—928.

8.Chen X., Yan S.D. Mitochondrial Aβ: a potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease. IUBMB Life 2006; 58: 686—694.

9.Chou A.H., Yeh T.H., Kuo Y.L. et al. Polyglutamine-expanded ataxin-3 activates mitochondrial apoptotic pathway by upregulating Bax and downregulating Bcl-xL. Neurobiol Dis 2006; 21: 333—345.

10.De Vos K.J., Chapman A.L., Tennant M.E. et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content. Hum Mol Genet 2007; 16: 2720— 2728.

11.Deniaud A., Sharaf el dein O., Maillier E. et al. Endoplasmic reticulum stress induces calcium-dependent permeability transition, mitochondrial outer membrane permeabilization and apoptosis. Oncogene 2008; 27: 285—299.

12.Devi L., Prabhu B.M., Galati D.F. et al. Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels of human Alzheimer’s disease brain is associated with mitochondrial dysfunction. J Neurosci 2006; 26: 9057—9068.

13.Devi L., Raghavendran V., Prabhu B.M. et al. Mitochondrial import and accumulation of α-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain. J Biol Chem 2008; 283: 9089—9100.

14.Friedlander R.M. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med 2003; 348: 1365—1375.

15.Guégan C., Przedborski S. Programmed cell death in amyotrophic lateral sclerosis. J Clin Invest 2003; 111: 153—161.

16.Han C., Nam M.K., Park H.J. et al. Tunicamycin-induced ER stress upregulates the expression of mitochondrial HtrA2 and promotes apoptosis through the cytosolic release of HtrA2. J Microbiol Biotechnol 2008; 18: 1197—1202.

17.Hansen J., Corydon T.J., Palmfeldt J. et al. Decreased expression of the mitochondrial matrix proteases Lon and ClpP in cells from a patient with hereditary spastic paraplegia (SPG13). Neuroscience 2008; 153: 474—482.

18.Höglinger G.U., Lannuzel A., Khondiker M.E. et al. The mitochondrial complex I inhibitor rotenone triggers a cerebral tauopathy. J Neurochem 2005; 95: 930—939.

19.Ilieva E.V., Ayala V., Jové M. et al. Oxidative and endoplasmic reticulum stress interplay in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2007; 130: 3111—3123.

20.Inoue S. In situ Abeta pores in AD brain are cylindrical assembly of Abeta protofilaments. Amyloid 2008; 15: 223—233.

21.Jin J.K., Kim N.H., Lee Y.J. et al. Phospholipase D1 is up-regulated in the mitochondrial fraction from the brains of Alzheimer’s disease patients. Neurosci Lett 2006; 407: 263—267.

22.Junn E., Jang W.H., Zhao X. et al. Mitochondrial localization of DJ-1 leads to enhanced neuroprotection. J Neurosci Res 2009; 87: 123—129.

23.Kilbride S.M., Telford J.E., Tipton K.F., Davey G.P. Partial inhibition of complex I activity increases Ca-independent glutamate release rates from depolarized synaptosomes. J Neurochem 2008; 106: 826—834.

24.Lee C.S., Han E.S., Han Y.S., Bang H. Differential effect of calmodulin antagonists on MG132-induced mitochondrial dysfunction and cell death in PC12 cells. Brain Res Bull 2005; 67: 225—234.

25.Lee H.-J. Choi C., Lee S.-J. Membrane-bound α-synuclein has a high aggregation propensity and the ability to seed the aggregation of the cytosolic form. J Biol Chem 2002; 277: 671—678.

26.Leegwater-Kim J., Cha J.-H. J. The paradigm of Huntington’s disease: therapeutic opportunites in neurodegeneration. NeuroRx 2004; 1: 128— 138.

27.Matus S., Lisbona F., Torres M. et al. The stress rheostat: an interplay between the unfolded protein response (UPR) and autophagy in neurodegeneration. Curr Mol Med 2008; 8: 157—172.

28.Moreira P.I., Honda K., Liu Q. et al. Oxidative stress: the old enemy in Alzheimer’s disease pathophysiology. Curr Alzheimer Res 2005; 2: 403— 408.

29.Narendra D., Tanaka A., Suen D.F., Youle R.J. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol 2008;

183:795—803.

30.Parihar M.S., Parihar A., Fujita M. et al. Mitochondrial association of α-synuclein causes oxidative stress. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 1272— 1284.

31.Park J., Lee G., Chung J. The PINK1-Parkin pathway is involved in the regulation of mitochondrial remodeling process. Biochem Biophys Res Commun 2009; 378: 518—523.

32.Perlmutter D.H. Liver in α1-antitrypsyn deficiency: an aggregated protein induces mitochondrial injury. J Clin Invest 2002; 110: 1579—1583.

33.Petrasch-Parwez E., Nguyen H.P., Löbbecke-Schumacher M. et al. Cellular and subcellular localization of Huntingtin aggregates in the brain of a rat transgenic for Huntington disease. J Comp Neurol 2007; 501: 716—730.

34.Plun-Favreau H., Gandhi S., Wood-Kaczmar A. et al. What have PINK1 and HtrA2 genes told us about the role of mitochondria in Parkinson’s disease? Ann N Y Acad Sci 2008; 1147: 30—36.

35.Poole A.C., Thomas R.E., Andrews L.A. et al. The PINK1/Parkin pathway regulates mitochondrial morphology. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 1638—1643.

36.Reddy P.H., Beal M.F. Amyloid β, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease. Trends Mol Med 2008; 14: 45—53.

37.Schmidt C., Lepsverdize E., Chi S.L. et al. Amyloid precursor protein and amyloid β-peptide bind to ATP synthase and regulate its activity at the surface of neural cells. Mol Psychiat 2008; 13: 953—969.

38.Sierra A., Gottfried-Blackmore A.C., McEwen B.S., Bulloch K. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile. Glia 2007;

55:412—424.

39.Smith W.W., Jiang H., Pei Z. et al. Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant α-synuclein- induced toxicity. Hum Mol Genet 2005; 14: 3801—3811.

40.Stoica B.A., Movsesyan V.A., Knoblach S.M., Faden A.I. Ceramide induces neuronal apoptosis through mitogen-activated protein kinases and causes release of multiple mitochondrial proteins. Mol Cell Neurosci 2005; 29: 355—371.

41.Sullivan P.G., Dragicevic N.B., Deng J.H. et al. Proteasome inhibition alters neural mitochondrial homeostasis and mitochondria turnover. J Biol Chem 2004; 279: 20699—20707.

42.Thies E., Mandelkow E.M. Missorting of tau in neurons causes degeneration of synapses that can be rescued by the kinase MARK2/Par-1. J Neurosci 2007; 27: 2896—2907.

43.Trushina E., Dyer R.B., Badger J.D. 2nd et al. Mutant huntingtin impairs axonal trafficking in mammalian neurons in vivo and in vitro. Mol Cell Biol 2004; 24: 8195—8209.

44.Wang X., Su B., Siedlak S.L., Moreira P.I. et al. Amyloid-β overproduction causes abnormal mitochondrial dynamics via differential modulation of mitochondrial fission/fusion proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 19318—19323.

45.Xu C., Bailly-Maitre B., Reed J.C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions. J Clin Invest 2005; 115: 2656—2664.

46.Yin K.J., Lee J.M., Chen H. et al. Aβ25-35 alters Akt activity, resulting in Bad translocation and mitochondrial dysfunction in cerebrovascular endothelial cells. J. Cereb. Blood Flow Metab 2005; 25: 1445—1455.

47.Yoon S., Choi J., Yoon J. et al. Okadaic acid induces JNK activation, bim overexpression and mitochondrial dysfunction in cultured rat cortical neurons. Neurosci Lett 2006; 394: 190—195.

48.Zatz M., Starling A. Calpains and disease. N Engl J Med 2005; 352: 2413— 2423.

49.Zeevalk G.D., Bernard L.P. Energy status, ubiquitin proteasomal function, and oxidative stress during chronic and acute complex I inhibition with rotenone in mesencephalic cultures. Antioxid Redox Signal 2005; 7: 662— 672.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2010

91

Соседние файлы в папке 2010