Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_02_050

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов по возрасту и полу

не превышал 3—6 мес. При вторичном (приобретенном, регрессирующем) энурезе (10—20% случаев) после продолжительного периода контроля мочеиспускания, длительностью от нескольких месяцев (не менее 3—6 мес) до нескольких лет, недержание мочи возобновляется. По времени эпизодов упускания мочи различают ночной энурез — непроизвольное мочеиспускание происходит только ночью (85% случаев), дневной энурез — непроизвольное мочеиспускание происходит днем, в часы бодрствования (5% случаев) и смешанный тип энуреза (дневной и ночной) — отмечается примерно у 10% пациентов.

Среди основных механизмов патогенеза энуреза рассматриваются задержка созревания центральной нервной системы (ЦНС), нарушения реакции активации во время сна, механизмы наследственности, нарушения ритма секреции антидиуретического гормона, действие психологических факторов и стресса, влияние урологических нарушений [1, 2, 4]. Именно с учетом задержки темпов созревания ЦНС, которая препятствует своевременному формированию произвольного контроля мочеиспускания, изучается клиническая взаимосвязь энуреза с другими психоневрологическими нарушениями. Довольно распространенным является сочетание энуреза с экстернализированными расстройствами — ГРДВ и нарушениями поведения [9, 18]. По данным литературы, частота ночного энуреза особенно высока среди детей с ГРДВ и составляет от 21 до 32%, что в 1,8—6 раз выше соответствующих показателей среди их сверстников [9, 13, 15]. Так, при обследовании 140 детей с ГРДВ ночной энурез был выявлен у 25% по сравнению с 10,8% в группе из 120 их сверстников [9]. Высокая частота ночного энуреза обнаружена в обследованной нами группе из 204 детей (170 мальчиков и 34 девочки) с ГРДВ в возрасте 5—13 лет: 14% среди мальчиков и 12% среди девочек [3]. У большинства пациентов с ГРДВ диагностируется первичный ночной энурез. Самый высокий уровень коморбидности по ночному энурезу при ГРДВ — 40% — выявлен в исследовании D. Bayens и соавт. [7], что могло быть связано с особенностями отбора пациентов. При этом в соответствии с диагностическими критериям DSM-IV [10] у 15,0% пациентов имела место комбинированная форма ГРДВ, у 22,5% — ГРДВ с преимущественными нарушениями внимания и у 2,5% — ГРДВ с преобладанием гиперактивности и импульсивности. В процессе динамического наблюдения за пациентами с ГРДВ в течение 2 лет было показано, что энурез продолжал сохраняться у 72,5% [8], что может указывать на стойкость энуреза при ГРДВ и его относительную резистентность по отношению к проводимому лечению. Между тем, исследования коморбидности при энурезе немно-

гочисленны, а их результаты противоречивы. Особенно это относится к сочетанию энуреза с интернализированными расстройствами.

Целью настоящего исследования явилось определение частоты коморбидных расстройств и состояния некоторых нейропсихологических (управляющих) функций1 в 2 группах пациентов — с ГРДВ в сочетании с энурезом и с ГРДВ без энуреза.

Материал и методы

В 1-ю группу (53 пациента) вошли дети с ГРДВ и энурезом, во 2-ю (71 пациент) — дети с ГРДВ без энуреза в возрасте от 5 до 14 лет. Распределение обследованных по возрасту и полу представлено в табл. 1. Все пациенты наблюдались и обследовались в амбулаторных условиях.

Диагноз ГРДВ устанавливался в соответствии с критериями МКБ-10 [6] для гиперкинетического расстройства (рубрика F90), которые близки к критериям комбинированной формы ГРДВ по DSM-IV [10]. Диагноз энуреза также подтверждался по МКБ-10.

Для подтверждения коморбидных расстройств применялась полная версия «Диагностического опросника по выявлению эмоциональных расстройств и шизофрении, текущих и отмечавшихся в прошлом» (Д-ОЭРШ-ТП) у детей и подростков, представляющая собой адаптированную версию на русском языке [5] оригинальной методики Kiddie-Shedule for Affective Disorders and Schizophrenia (Present and Lifetime Version) [12]. Д-ОЭРШ-ТП предназначен для диагностики текущих и имевших место в прошлом поведенческих, эмоциональных, психотических расстройств, а также энуреза, энкопреза, нервной анорексии, булимии, расстройств в виде тиков, злоупотребления алкоголем и наркотическими веществами, посттравматического стрессового расстройства, расстройства адаптации. Процесс исследования включал беседы с одним или обоими родителями и самим ребенком, которые дополнялись сведениями изо всех доступных источников информации (школа, карта развития, история болезни и др.).

При нейропсихологическом обследовании больных внимание было сосредоточено на показателях, характеризующих так называемые управляющие функции (УФ), которые обеспечиваются префронтальными отделами лобных долей мозга. Для этой цели применялся компьютерный вариант Висконсинского теста сортировки карточек [11]. Это задание предлагалось пациентам старше 6,5 лет.

Вверхней части экрана монитора перед испытуемым располагается ряд из четырех карточек, изображения на которых различаются по 3 характеристикам: форма фигур (треугольник, звездочка, крестик, кружок), их цвет (красный, желтый, зеленый, синий) или количество (от 1 до 4).

Входе задания предъявляются 128 новых карточек, каждая из которых имеет сходство с одной из четырех, изображенных в верхнем ряду. Испытуемый сортирует новые карточки, самостоятельно определяя признак, по которому они соответствуют изображениям в верхнем ряду. Каждая новая карта перемещается им под подходящую по этому признаку. Исследование включает максимум 6 серий заданий, каждая из которых завершается после 10 правильных ответов подряд. Общее число ответов не может

1 В отечественных публикациях управляющие функции часто обозначаются как функции регуляции, программирования и контроля психических процессов.

превышать 128, поэтому при значительном количестве допущенных ошибок завершенных серий может оказаться менее 6. Характер задания (т.е. принцип подбора карточек) изменяется без предупреждения испытуемого после 10 правильных ответов подряд, и экспериментатор не дает никаких советов, только сообщает о правильности или неправильности ответов. Основными показателями выполнения Висконсинского теста являются число завершенных серий, общее количество ошибок, % персевераторных ошибок, % неперсевераторных ошибок, % ответов концептуального уровня. Многие дети с ГРДВ демонстрируют снижение результатов по данным показателям по сравнению со здоровыми сверстниками.

Результаты

У большинства (50 из 53) пациентов с ГРДВ 1-й группы отмечался первичный ночной энурез, лишь в 1 случае (девочка 12 лет) имел место вторичный ночной энурез и в 2 (девочка 6 лет и мальчик 11 лет) — первичный дневной энурез.

Коморбидные расстройства у детей и подростков с ГРДВ обеих групп были представлены оппозиционновызывающим расстройством поведения, различными формами тревожных расстройств, а также тиками и энкопрезом (табл. 2). Другие нарушения, которые, по данным литературы, могут сопутствовать ГРДВ, в том числе асоциальные расстройства поведения и расстройства настроения, у обследуемых пациентов отсутствовали. Между тем, обращало на себя внимание, что среди пациентов с ГРДВ с энурезом коморбидные расстройства наблюдались чаще (77,4% случаев), тогда как в группе пациентов с ГРДВ без энуреза — достоверно реже (60,6%, p<0,05). В основном это было связано с тем, что в 1-й группе по сравнению со 2-й гораздо чаще отмечались тревожные расстройства (54,7 и 39,4%, p<0,05), среди которых особенно часто встречались генерализованное тревожное расстройство (20,8% против 12,7%) и обсессивнокомпульсивное расстройство (30,2% против 22,5%). В более редких случаях и с примерно равной частотой в обеих группах пациентов наблюдались специфические (простые) и социальные фобии. Кроме того, у нескольких детей из обеих групп было диагностировано тревожное расстройство в связи с разлукой, у 1 мальчика из 1-й группы

— посттравматическое стрессовое расстройство.

Хотя встречаемость оппозиционно-вызывающего расстройства поведения, тиков и энкопреза среди пациентов с ГРДВ в сочетании с энурезом и с ГРДВ без энуреза

(табл. 2), выглядит сходной, она оказалась неравномерной в различных возрастных подгруппах, как и частота случаев тревожных расстройств. На рисунке представлены результаты оценки этих состояний в возрастных подгруппах 5—9 и 10—14 лет, которые могут отражать поведенческие особенности пациентов с ГРДВ и энурезом в различные возрастные периоды. Так, в 5—9 лет у них чаще, чем у детей с ГРДВ без энуреза, отмечались не только тревожные расстройства, но также оппозиционно-вызывающее расстройство поведения (34,4% против 26,7%) и энкопрез (9,4% против 4,4%). В возрасте 10—14 лет у пациентов с ГРДВ и энурезом заметно чаще наблюдались проявления обсессивно-компульсивного расстройства (42,9% против 23,1%) и тиков (14,3% против 7,0%), тогда как встречаемость оппозиционно-вызывающего расстройства поведения у них хотя и оставалась на достаточно высоком уровне, но оказалась более низкой (38,1%), чем у сверстников с ГРДВ без энуреза (53,8%).

Согласно современным представлениям, в качестве причины основных проявлений ГРДВ рассматриваются расстройства функций лобных долей головного мозга, прежде всего — префронтальной области, а проявления ГРДВ анализируются с позиций недостаточной сформированности УФ. Поэтому в настоящем исследовании диагностика коморбидных расстройств была дополнена сравнительной оценкой состояния УФ у пациентов двух групп с помощью Висконсинского теста сортировки карточек, представляющего собой информативный метод для оценки абстрактного мышления у пациентов старше 6,5 лет, а также гибкости в решении когнитивных задач, способности к переключению внимания, оперативной памяти и поддержания постоянства реакции. Результаты его выполнения двумя группами пациентов приводятся в табл. 3.

Из представленных данных следует, что в обеих возрастных подгруппах результаты Висконсинского теста у пациентов с ГРДВ и энурезом и ГРДВ без энуреза оказались близкими и не имели статистически достоверных различий. Таким образом, наличие энуреза не сопровождалось дополнительным ухудшением состояния УФ у пациентов с ГРДВ. В целом в показателях выполнения теста можно отметить типичное для испытуемых с ГРДВ увеличение процента ошибочных ответов, персевераторных и неперсевераторных ошибок одновременно со снижением процента правильных ответов; достаточно закономерным было и некоторое улучшение перечисленных показателей у пациентов 10—14 лет по сравнению с 6—9-летними, но большинство пациентов обеих возрастных подгрупп по-

мов патогенеза как ГРДВ, так и первичного энуреза, существенная роль отводится задержке созревания ЦНС. В частности, применительно к ГРДВ речь идет о запаздывании созревания префронтальной области коры лобной доли больших полушарий головного мозга, тогда как в качестве одного из важных патогенетических механизмов энуреза рассматриваются нарушения ритма секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Циркадный ритм секреции АДГ обусловливает суточные колебания объема выделяемой мочи. Так, в норме в ночные часы мочи образуется меньше, чем днем, что связано с возрастающей в ночное время секрецией АДГ. У детей показатели секреции АДГ изменяются по мере взросления и достигают значений, близких к таковым у взрослых, примерно к 12 годам. При задержке темпов созревания ЦНС могут возникать нарушения циркадного ритма секреции АДГ, в том числе снижение его уровня в ночные часы, что клинически проявляется у детей с ночным энурезом [1, 4]. Возможно, что нарушения регуляции АДГ при первичном ночном энурезе являются генетически детерминированными.

Поскольку у многих пациентов с первичным ночным энурезом имеется дефицит секреции АДГ в ночные часы, широкое применение в терапии ночного энуреза получил препарат десмопрессин (минирин), который является синтетическим пептидным аналогом АДГ [1, 4]. Антидиуретический эффект этого препарата усилен по сравнению с природным гормоном, а воздействие на сосудистую стенку и гладкую мускулатуру внутренних органов минимизировано, поэтому он не дает существенных побочных эффектов. Механизм действия десмопрессина при энурезе заключается в уменьшении ночного образования мочи

впочечных канальцах до такого объема, который не превышает функциональных возможностей мочевого пузыря у ребенка и может удерживаться до утреннего пробуждения. Клиническая эффективность десмопрессина при лечении энуреза подтверждена в серии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; положительный ответ на терапию достигается, по разным оценкам, у 50— 80% пациентов, сложность же может состоять в возможности рецидива после прекращения приема препарата, поэтому лечение должно быть достаточно продолжительным [1, 18]. Данное средство рекомендуется в качестве первой линии терапии у пациентов с изолированным первичным ночным энурезом. Нами опубликованы клинические данные о целесообразности его применения у пациентов, страдающих ГРДВ в сочетании с энурезом [2], но этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Другим подходом к медикаментозной терапии первичного энуреза, который применяется уже на протяжении многих лет и рассматривается некоторыми авторами

вкачестве метода выбора, является использование трициклических антидепрессантов мелипрамина (имипрамин) и амитриптилина. Точный механизм их действия при энурезе окончательно не выяснен, но считается, что он не связан ни с антидепрессантным эффектом, ни с влиянием на активирующие системы мозга и сон. Показано, что мелипрамин снижает возбудимость мочевого пузыря посредством своего периферического антихолинергического и спазмолитического действия. Лечение энуреза мелипрамином предпочтительнее проводить детям старшего возраста и подросткам, у которых не удалось добиться результатов от применения десмопрессина. Положительный

ответ на терапию мелипрамином достигается примерно у 40% пациентов с энурезом [18]. Однако применение трициклических антидепрессантов, особенно длительное, сопряжено с рядом рисков для состояния здоровья, обусловленных побочным действием этих препаратов. В частности, указанный антихолинергический эффект трициклических антидепрессантов может приобретать нежелательный характер, вызывая атонию мочевого пузыря и задержку мочи. Кроме того, известно о других серьезных побочных эффектах этих препаратов, включая кардиотоксичность, угнетение кроветворения и обострение бронхиальной астмы.

Возвращаясь к результатам проведенного исследования, целесообразно подчеркнуть, что у достаточно большого числа детей энурез не является обособленным заболеванием, а, следовательно, процесс его лечения необходимо рассматривать в контексте выявления и коррекции всех имеющихся у ребенка расстройств и отклонений. Особый интерес в связи с этим приобретает коморбидность энуреза с ГРДВ, так как нельзя исключить взаимно усиливающее влияние этих двух заболеваний. Следует отметить, что причины высокой частоты случаев ассоциации ГРДВ и энуреза окончательно не выяснены, но могут быть обусловлены как высокой распространенностью каждого из этих состояний в детской популяции, так и сходными механизмами патогенеза. Ведущую роль в патогенезе как ГРДВ, так и энуреза, на современном этапе отводят общим нейробиологическим факторам, в частности задержке созревания ЦНС и механизмам наследственности. Хотя наследственная передача ГРДВ и энуреза, повидимому, не осуществляется одними и теми же генами, молекулярно-генетические предпосылки коморбидности ГРДВ и энуреза требуют проведения специальных исследований [18].

Случаи коморбидности нескольких расстройств нередко сопряжены с проблемой определения стратегии лечения. В таких ситуациях врачу, как правило, приходится отвечать на ряд вопросов: какое из расстройств является наиболее тяжелым, лечить ли каждое заболевание по очереди или все одновременно, использовать ли тактику монотерапии с последовательной сменой препаратов в случае их недостаточной эффективности или отдать предпочтение комбинированной терапии и т.д. Учитывая высокую частоту ассоциации энуреза с ГРДВ, разработка адекватных методов лечения таких пациентов приобретает большую научно-практическую значимость.

Одним из наиболее перспективных направлений в данной области можно считать применение нового лекарственного средства — атомоксетина гидрохлорида (страттеры). Данный препарат является единственным на сегодняшний день в России, специально разработанным и одобренным для лечения ГРДВ (в инструкции по применению препарата это расстройство обозначено как синдром дефицита внимания с гиперактивностью). Высокая эффективность атомоксетина в отношении широкого спектра проявлений ГРДВ была многократно подтверждена в контролируемых клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Во многих из этих исследований у детей с сопутствующим ГРДВ энурезом отмечался достоверный регресс проявлений как собственно ГРДВ, так и энуреза [14, 16, 19]. К сожалению, на данный момент накоплено еще недостаточно доказательных сведений об эффективности применения атомоксетина для лечения энуреза,

протекающего в отсутствие ГРДВ, поэтому пока нельзя считать обоснованной расширительную рекомендацию для применения атомоксетина в качестве средства лечения энуреза.

В то же время у детей и подростков, одновременно страдающих ГРДВ и энурезом, лечение целесообразно начинать с монотерапии атомоксетином, так как акцент в выборе терапии должен делаться на своевременной и адекватной коррекции проявлений именно ГРДВ, поскольку из двух этих заболеваний отдаленные последствия ГРДВ представляются несомненно более тяжелыми, чем последствия энуреза. Кроме того, в процессе лечения таких пациентов атомоксетином врач вправе ожидать регресса проявлений не только ГРДВ, но и энуреза. Основанием для этого служат результаты недавно проведенных исследований [16, 17], в том числе двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых, в которых было установлено, что терапия атомоксетином приводила к снижению частоты или прекращению ночного недержания мочи у пациентов с энурезом как в сочетании с ГРДВ, так и без него. В одном из таких исследований С. Sumner и соавт. [17] оценивали эффективность атомоксетина в терапии ночного энуреза у детей и подростков 6—18 лет в амбулаторных условиях. Атомоксетин в дозе 1,5 мг/кг в сутки получали 42 ребенка (из них 10 с ГРДВ) в течение 12 нед, 41 (17 с ГРДВ) получали плацебо, результаты терапии оценивались по числу «сухих» ночей за каждую неделю. На фоне лечения атомоксетином у детей с энурезом было достигнуто достоверное увеличение числа «сухих» ночей

за неделю. При этом у 15 детей, лечившихся атомоксетином, число «сухих» ночей за неделю увеличилось на 2 или более, тогда как в группе плацебо таких пациентов оказалось лишь 6. Среднее увеличение числа «сухих» ночей на фоне применения атомоксетина возросло с 1,5 в начале лечения до 3 к его окончанию. Таким образом, терапия атомоксетином давала положительный эффект в лечении ночного энуреза.

Таким образом, сочетание ГРДВ с энурезом у детей и подростков представляет собой сложную проблему как с клинической, так и с терапевтической точки зрения. У значительного числа обследованных пациентов спектр имеющейся коморбидной патологии выходил за рамки двух указанных расстройств и мог включать различные аффективные расстройства, нарушения поведения и тики. Описанная многоплановость клинических проявлений приводит к тому, что процесс лечения таких пациентов трудно уложить в рамки единого алгоритма. При этом определенными преимуществами обладает монотерапия атомоксетином детей и подростков, страдающих ГРДВ в сочетании с первичным ночным энурезом, так как она позволяет достичь не только значительного уменьшения выраженности проявлений ГРДВ, но и энуреза. Кроме того, следует принять во внимание положительное воздействие атомоксетина и на другие коморбидные ГРДВ расстройства, в частности тревожные расстройства, а также оппозиционно-вызывающее расстройство поведения и тики.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балева Л.С., Казанская И.В., Коровина Н.А. и др. Алгоритм диагностики и лечения первичного ночного энуреза у детей (методическое пособие для врачей). М: Союз педиатров России 2005; 32.

2.Заваденко Н.Н., Колобова Н.М. Энурез у детей: поиск новых подходов к проблеме. Вопр соврем педиат 2004; 3: 5: 96—100.

3.Заваденко Н.Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М: Академия 2005; 256.

4.Казанская И.В., Отпущенникова Т.В. Энурез: классификация, причины, диагностика и лечение. Вопр соврем педиат 2004; 1: 20—27.

5.Корнилова Т.В., Григоренко Е.Л., Смирнов С.Д. Подростки групп риска. Ст-Петербург: Питер 2005; 336.

6.Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Исследовательские диагностические критерии. Ст-Петербург 1994; 208.

7.Bayens D., Royers H., Hoebecke P. et al. Attention deficit hyperactivity disorder in children with nocturnal enuresis. J Urol 2004; 171: 2576—2579.

8.Bayens D. The relationship between Attention deficit hyperactivity disorder and enuresis in children. PhD Thesis, Gent 2005.

9.Biederman J., Santangelo S.L., Faraone S.V. et al. Clinical correlates of enuresis in ADHD and non-ADHD children. J Child Psychol Psychiat 1995; 36: 865—877.

10.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition Revision) (DSM-IV-TR), by the American Psychiatric Association, 2000, Washington, DC.

11.Heaton R.K., Chelune G.J., Talley J.L. et al. Wisconsin card sorting test manual (revised and expanded). Psychological Assessment Resources 1999.

12.Kaufman J., Birmaher B., Brent D.A. et al. Diagnostic Interview Kiddie- Sads-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). University of Pittsburgh School Med 1996; 191.

13.Ornitz E., Hanna G., De Traversay J. Prestimulation-induced startle modulation in ADHD and nocturnal enuresis. Psychophysiology 1992; 29: 437— 451.

14.Prasad S., Harpin V., Poole L. et al. A multi-centre, randomised, open-label study of atomoxetine compared with standard current therapy in UK children and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD). Current Medical Research and Opinion 2007; 23: 379—394.

15.Robson W.L., Jackson H., Blackhurst D., Leung A.K. Enuresis in children with ADHD. South Med J 1997; 90: 503—505.

16.Shatkin J.P. Atomoxetine for the treatment of pediatric nocturnal enuresis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: 443—447.

17.Sumner C., Schuh K., Sutton V. et al. Placebo-Controlled Study of the Effects of Atomoxetine on Bladder Control in Children With Nocturnal Enuresis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: 699—711.

18.Von Gontard A., Neveus T. Management of disorders of bladder and bowel control in childhood. Cambridge University Press 2006; 355.

19.Weiss M., Tannock R., Kratochvil Ch. et al. A randomized, placebo-con- trolled study of once-daily atomoxetine in the school setting in children with ADHD. J Am Acad Child Adol Psychiat 2005; 44: 647—655.