Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_05_14

История открытия и создания специфических антимигренозных препаратов насчитывает более 200 лет. Еще в средние века впервые появились упоминания о случаях массовых отравлений, которые позднее в период X—XIX века в Европе стали связывать с употреблением в пищу муки, загрязненной грибком спорыньи пурпурной (claviceps purpurea). Соответствующие состояния в последующем получили название эрготизма, распространение которого было настолько обширным, что в 1095 г. Папа Урбан II основал Орден Святого Антония с целью помощи страдающим от эрготизма, болезни, которая получила название «огонь святого Антония» [1].

Хотя спорынья была впервые описана А. Лоницери в 1582 г., длительное время природа эрготизма оставалась загадочной. Предположения о том, что эта болезнь возникает при употреблении в пищу продуктов из муки, изготовленной из зараженного спорыньей зерна, были опубликованы лишь в 1764 г. Munchhausen, когда было установлено ее грибковое происхождение. Впервые лечебные эффекты алкалоида спорыньи — эрготамина были обнаружены в 1917 г. швейцарским ученым A. Stoll, который выделил кристаллический эрготамин [31, 33]. Это был первый чистый алкалоид спорыньи, выпущенной под торговой маркой gynergen, поскольку использовался в основном для борьбы с послеродовым кровотечением. По данным литературы [31, 33], в 1925 г. Rothlin подтвердил ранние наблюдения Eulenberg, который подкожным введением эрготамина успешно лечил мигрень. Позднее аналогичные результаты были получены Tzanck во Франции, Maier в Швейцарии и O’Sullivan в США [31]. В последующем классические работы J. Graham и H. Wolff в 1938 г. [13] установили, что внутривенное введение эрготамина вызывает отчетливую вазоконстрикцию расширенных ветвей наружной сонной артерии во время мигренозной головной боли и что улучшение головной боли имеет прямое отношение к этому эффекту.

В настоящее время известно, что алкалоиды спорыньи обладают достаточно сложным механизмом действия. Он включает в себя прежде всего взаимодействие с различными типами рецепторов. В низких терапевтических концентрациях эрготамин действует как агонист α-адренорецепто- ров, серотониновых (особенно 5-НТ1B/D) и дофаминовых D2-рецепторов. Наиболее выраженные вазоконстрикторные эффекты эрготамина происходят в пределах каротидного сосудистого русла [22]. На экпериментальных моделях изолированных сосудов человека показано констрикторное влияние эрготамина не только на церебральные, но и на легочные и коронарные сосуды [21], причем более выражены эти эффекты на уровне крупных артерий и в меньшей степени отмечено их влияние на уровне артериол. Это сопровождается транзиторным увеличением артериального давления при системном повышении сосудистого сопротив-

© Г.Р. Табеева, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:5:75—78

ления без существенного влияния на церебральный и коронарный кровоток [2]. Эрготамин и дигидроэрготамин обладают способностью ингибирования феномена плазменной экстравазации в твердой мозговой оболочке при стимуляции тригеминального ганглия, что связывают со способностью блокировать высвобождение нейропептидов из периваскулярных нервных терминалей [11].

Роль серотонина и серотониновых рецепторов

Известно, что в патогенезе мигрени особое место принадлежит серотонину. Во время мигренозной атаки отмече- но повышение экскреции с мочой 5-оксииндолуксусной кислоты при одновременном снижении активности тромбоцитарного серотонина. Мигренеподобные симптомы могут провоцироваться резерпином и облегчаться введением серотонина, который вызывает вазоконстрикцию в каротидном бассейне посредством активации 5-НТ1B-рецепто- ров. Кроме того, эрготамин и метисергид обладают потенциальной способностью избирательного сужения церебральных сосудов преимущественно артериовенозных анастомозов, которые, как предполагают, играют особую роль в патофизиологии мигренозного приступа.

Особенно большое число исследований, касающихся серотонинергических механизмов мигрени, появилось, на- чиная с 60-х годов прошлого века. Так, в 1969 г. М. Anthonу

èсоавт. [3] впервые установили тесную связь приступов мигрени со снижением концентрации тромбоцитарного серотонина, что нашло подтверждение в последующих исследованиях [10]. Было установлено, что снижение тромбоцитарного серотонина наблюдается также при мигрени, осложненной медикаментозно индуцированной головной болью, причем клиническое улучшение коррелирует с нормализацией его уровня [14, 30]. Наряду с этим были получены данные, позволяющие предполагать возможные нарушения

èв центральной серотонинергической системе [6].

Приведенные данные указывают на тесные связи между атаками головной боли и снижением функционирования серотонинергической системы. Между тем до настоящего времени не существует убедительной гипотезы, объясняющей, посредством какого механизма эта система участвует

âразвитии мигренозных атак. Можно лишь предполагать, что серотонин, играя ключевую роль в модуляции и контроле болевой перцепции, при нарушениях в этой нейрохимической системе может подавлять болевые пороги и увеличивать восприимчивость к головной боли [32].

Изменения содержания тромбоцитарного серотонина при мигрени имеют циклический характер. В целой серии работ показана динамика уровня серотонина в тромбоцитах

âзависимости от фазы мигрени. C одной стороны, большинство исследований показывает, что сам приступ головной боли при мигрени связан с периодом снижения его содержания [3, 10]. С другой стороны, был продемонстрирован факт влияния снижения уровня серотонина на развитие распространяющейся корковой депрессии (РКД) [36]. Эти данные послужили еще одним фокусом исследования

ОБЗОРЫ

патофизиологии мигрени и основой для формулировки «серотониновой гипотезы» мигрени. Изучение серотонинерги- ческих механизмов мигрени легло в основу и соответствующих нейрофармакологических исследований.

J. Lance и соавт. [18, 19] показали, что такие вазоконстрикторы, как эрготамин, норадреналин и серотонин способны купировать головные боли, но только пизотифен и метисергид обладают достоверным, т.е. превышающим эффект плацебо терапевтическим действием. С этого времени метисергид стал привлекать к себе особое внимание. Р. Saxena [27—29] опубликовал серию экспериментальных работ, в которых было показано, что это вещество вызывает констрикцию каротидного артериального бассейна, причем при этом не повышается артериальное давление (АД). Эрготамин же, как известно, приводит к значительному росту АД, поскольку он вызывает вазоконстрикцию всех сосудистых бассейнов. В отличие от эрготамина метисергид, по-види- мому, селективно влияет на каротидную циркуляцию. P. Humphrey и соавт. [16] подтвердили этот факт в экспериментах с использованием электромагнитного плавающего зонда, регистрирующего усиление кровотока. Они впервые предположили, что метисергид действует селективно на каротидные рецепторы посредством неизвестных до этого «специфических» 5-НТ-рецепторов, присутствующих в церебральных кровеносных сосудах, но не на периферии, и это в последующем подтвердилось на всех животных, которые традиционно используются в этих экспериментах.

Исходя из наблюдавшихся эффектов эрготамина, были предприняты попытки синтезировать аналоги триптамина, которые могли бы избирательно активировать эти «специфические» серотониновые рецепторы. Два из наиболее ранних дериватов триптамина были тестированы в 1980 г. W. Feniuk и соавт. [9], и были получены положительные результаты в снижении кровотока в артериовенозных анастомозах в каротидном сосудистом русле кошки. С этого времени началась активная работа с селективными агонистами 5-НТ1-рецепторов, а степень сродства к этим субтипам рецепторов стала целью создания «идеального агониста» специфических для мигрени серотониновых рецепторов.

Âдлительном пути от серотонина к суматриптану (рис. 1)

Ð.Humphrey и соавт. показали селективность 5-carboxami-

dotryptamine (5-CT) по отношению к 5-НТ1. Однако 5-СТ, строго говоря, нельзя было рассматривать как исключительный вазоконстриктор, поскольку он проявлял свойства и вазодилататора. Следующим дериватом триптамина, который был выбран для детального исследования, было высокоселективное вещество — АН25086, которое активирует 5-

ÍÒ1-рецепторы периферических артерий и артериовенозных анастомозов экспериментальных животных. В последующем внутривенное использование АН25086 показало его эффективность в купировании мигренозных атак [8]. И наконец,

Рис. 1. От серотонина к суматриптану.

76

попытки улучшить биодоступность при пероральном приеме привели к созданию суматриптана (GR43175).

Cуматриптан структурно сходен с серотонином, но благодаря незначительной модификации молекулы последнего фармакология этого вещества была изменена радикально: суматриптан в значительно большей степени проявлял селективность в отношении 5-НТ1-рецепторов. Он не активировал рецепторы 5-НТ2—5-ÍÒ7 типов, и, более того, внутри группы 5-НТ1-рецепторов он активен в отношении только некоторых их подтипов. Он сужает расширенные интракраниальные сосуды так же, как 5-НТ, при этом не сужает кровеносные сосуды нижних конечностей, кишечника и сердца. И как в дальнейшем выяснилось, это связано с тем, что последние содержат преимущественно 5-НТ2, íî íå 5- ÍÒ1-рецепторы.

Охарактеризованные выше работы явились своего рода революцией в области лечения мигрени, послужив основанием для создания целого класса фармакологических средств со свойствами агонистов определенных подтипов 5-НТ-ре- цепторов. Их относят к специфическим антимигренозным средствам, поскольку они были синтезированы исключи- тельно для лечения приступов мигрени. Этот класс соединений принято называть также триптаны. Дело в том, что суматриптан имитировал действие серотонина — 5-hydroxytryp- tamine и отсюда получил суффикс «триптан», тогда как приставка «suma» была выбрана как часть обозначения сульфонамидной (5-sulphonamide) группы его химической структуры [15].

Механизмы антимигренозной активности триптанов

При купировании острой мигренозной головной боли суматриптан до настоящего времени является «золотым стандартом». Его клинический эффект заключается в способности сужать расширенные краниальные сосуды и/или блокировать высвобождение пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP) и субстанции Р (SP) из тригеминоваскулярных афферентов.

Вызванная триптанами вазоконстрикция несопоставимо выше в краниальных артериях по сравнению с периферическими артериями. Более 30 лет назад этот эффект был показан в основополагающих исследованиях P. Saxena [27], который выявил избирательность констрикторных эффектов метисергида, что в конечном итоге и привело к созданию суматриптана. Механизмы, лежащие в основе внутриклеточных процессов, ответственных за его селективность, до конца остаются непонятными. Триптаны потенциально селективно воздействуют на артериальные сосуды мозга и в терапевтических концентрациях их влияние на системный кровоток и коронарные сосуды незначительно. Это может быть связано с доминированием 5-НТ1-рецепторов над 5-НТ2 подтипом рецепторов [37]. Имеются данные, что плотность распределения 5-НТ1-рецепторов существенно выше в краниальных сосудах по сравнению с периферическими [20, 23]. Однако могут иметь значение и различия в эффективности 5-НТ рецепторного связывания между краниальным и периферическим руслом. Последнее обстоятельство частично объясняет селективность вазоконстрикторных эффектов триптанов [38].

Клиническую эффективность суматриптана связывают не только с констрикцией расширенных краниальных сосудов, но и/или с блокадой высвобождения CGRP и SP из тригеминоваскулярных афферентов. Последнее действие должно предотвращать активацию вазодилатации и блокировать инициацию сосудистой боли. Сосудистые и нейрональные аспекты действия суматриптана были идентифицированы ретроспективно. Эксперименты подтвердили уча- стие в этих эффектах 5-НТ1B-рецепторов гладкомышечных элементов, которые обусловливают его вазоконстрикторные эффекты, а также пресинаптических 5-НТ1D и, возможно, 5-НТ1F-рецепторов [4, 17] тригеминоваскулярных афферен-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2007

тов, блокирующих развитие нейрогенного воспаления. У человека эти 5-НТ1-подтипы рецепторов присутствуют в стволовых образованиях мозга, осуществляющих центральную болевую трансмиссию, а также в различных отделах коры [24]. Так, суматриптан и другие триптаны, которые проникают в ЦНС, обладают способностью взаимодействия с этими рецепторами в коре и других областях мозга [5]. Природа этих взаимодействий остается не до конца ясной, однако в экпериментальных исследованиях на животных продемонстрировано, что введение суматриптана у крыс сопровождается снижением синтеза серотонина в дорзальном ядре шва и некоторых других фокусах ЦНС, включая церебральную кору, гипоталамус, таламус и другие структуры (рис. 2) [7]. Эти результаты позволяют предполагать, что суматриптан достигает паренхимы мозга и способен влиять на серотонинергическую трансмиссию. Влияние на синтез серотонина может рассматриваться как дополнительный эффект триптанов в лечении мигренозной боли.

Примечательно, что хроническое применение суматриптана, напротив, сопровождается увеличением синтеза серотонина в различных областях мозга, но без существенного влияния на эти процессы в области дорзального ядра шва. Эти исследования предполагают, что хроническое использование триптанов, как это наблюдается при формировании медикаментозно-индуцированной головной боли, в результате вызывает десенситизацию 5-НТ1-рецепторов. Такой эффект может приводить к нарушению механизма обратной связи (downregulation) и нарушению контроля синтеза серотонина.

Известно, что многие триптаны обладают центральным эффектом ингибиции активности тригеминальной системы, что выражается в подавлении электрической активности тригеминального каудального ядра при стимуляции верхнего сагиттального синуса у кошек. Этот эффект позволяет обсуждать и возможность активации нисходящих модулирующих боль систем на уровне околоводопроводного серого вещества, что связано с противоболевыми эффектами триптанов. Суматриптан в целом обладает слабой способностью проникать в мозг. Этот вывод основан на экспериментальных данных об отсутствии влияния внутривенного введения суматриптана на экспрессию c-fos mRNA в тригеминальном каудальном ядре в ответ на стимуляцию тригеминального ганглия у крыс. Однако остается открытым вопрос

о возможности нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) во время мигренозной головной боли. Эта возможность кажется реальной особенно после экспериментальных исследований с моделированием нарушения целостности ГЭБ с помощью гиперосмолярного маннитола, где был продемонстрирован четкий эффект подавления экспрессии c-fos mRNA сумaтриптаном [34]. Центральные эффекты суматриптана показаны и в других экспериментальных работах. Так, A. Strassman и соавт. [35] в экспериментах моделирования нейрогенного воспаления и центральной сенситизации (с помощью аппликаций смеси, содержащей гистамин, серотонин, брадикинин и простагландин Е2 на твердую мозговую оболочку крыс) показали повышение чувствительности тригеминального ганглия к механическим стимулам. Раннее применение суматриптана эффективно блокировало развитие всех компонентов центральной сенситизации, а более позднее применение его имело ограниченный эффект. Подобная закономерность эффектов раннего применения свойственна триптанам как фармакологическому классу.

С 1990 г. проведено огромное количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности суматриптана. В целом его применение в остром приступе головной боли позволяет купировать эффективно две из трех мигренозных атак. Показатель обезболивающего эффекта через два часа после приема препарата при пероральном приеме 100 мг — 22—34%, для назального спрея 10 мг — 47—61% и для подкожного введения 6 мг — 52—56% [12, 26]. Суматриптан является эффективным средством и с точки зрения предотвращения возврата головной боли в том же приступе мигрени: в этом случае он на 34% превышает эффект плацебо [25].

В настоящее время в России появился новый препарат cумамигрен (фирма «Polpharma») с дозировкой по 50 и 100 мг, который с успехом применяется в Европе.

Подчеркнем еще раз, что с внедрением в широкую клиническую практику суматриптана практически началась новая эра специфической терапии приступа мигрени. Суматриптан как первый представитель этого класса препаратов является «золотым стандартом» антимигренозной терапии и большинство сравнительных исследований для последующих представителей триптанов посвящено сопоставлению изучаемых эффектов с терапевтическим действием суматриптана.

ceps purpurea (Fries) Tulasne. Провизор 2002; 12: 1—9.

2.Andersen A.R., Tfelt-Hansen P., Lassen N.A. The effect of ergotamine and dihydroergotamine on cerebral blood flow in man. Stroke 1987;

18:120—123.

of serotonin to migraine syndrome. Res Clin Headache Studó 1969;

2:29—59.

4.Bouchelet I., Case B., Olivier A. et al. No contractile effect for 5- HT1D and 5-HT1F receptoragonists in human and bovine cerebral

ОБЗОРЫ

arteries: similarity with human coronary artery. Br J Pharmacol 2000; 129: 501—508.

5.Goadsby R.B., Hoskin K.L. Serotonin inhibits trigeminal nucleus ac-

tivity evoked by craniovascular stimulation through a 5-HT1B/1D receptor: a central action in migraine. Ann Neurol 1998; 43: 6: 711— 718.

6.Chugani DC., Niimura K., Chaturvedi S. et al. Increased brain serotonin synthesis in migraine. Neurology 1999; 53: 1473—1479.

7.Dobson C.F., Tohyama Y., Diksic M. et al. Effects of acute or chronic administration of anti-migraine drugs sumatriptan and zolmitriptan on serotonin synthesis in the rat brain. Cephalgia 2004; 24: 2—11.

8.Doenicke A., Siegel E., Hadoke M., Perrin V.L. Initial clinical study of

AH25086B (5-HT1-like agonist) in the acute treatment of migraine. Cephalgia 1987; 7: 438—439.

9.Feniuk W., Humphrey P.P.A., Watts A.D. Further characterization of pre- post-junctional receptors for 5-hydroxytrypthamine in isolated vasculature. Br J Pharmacol 1981; 73: 191—192.

10.Ferrari M.D., Odink J., Tapperelli C. et al. Serotonin metabolism in migraine. Neurology 1989; 39: 1239—1242.

11.Goadsby P.J., Gundlach A.L. Localization of 1H-dihydroergotamine binding sites in the cat central nervous system. Ann Neurol 1991;

29:91—94.

12.Goldstein J., Ryan R., Jiang K. et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 mg and 50 mg in migraine. Headache 1998; 38: 737—747.

13.Graham J.R., Wolff H.G. Mechanisms of migraine headache and action of ergotamine tartrate. Arch Neurol Psychiat 1938; 39: 737— 763.

14.Hering R., Glover V., Pattichis K. et al. 5-HT in migraine with medi- cal-induced headache. Cephalgia 1993; 13: 410—412.

15. Humphrey P.P.A. The discovery of sumatriptan a new class of drug for the acute treatment of migraine.In: TheTtriptans: Novel Drugs in Migraine. Frontiers in Headache Research. P. Humphery et al. (eds.). Oxford university Press 2001; 10: 3—10.

16.Humphrey P.P.A., Apperley E., Feniuk W. et al. A rational approach to identifying a fundamentally new drug for the treatment of migraine. In: Cardiovascular Pharmacology of 5-Hydroxytrypthamine. P. Saxena et al. (eds.). Dordreht 1990; 417—431.

17.Johnson K.W., Schans J.M., Durkin M.M. et al. 5-HT1F receptor agonists inhibit neurogenic dural inflammation in guinea pigs. Neuroreport 1997; 8: 2237—2240.

18.Lance J.W., Anthony M., Somerwille B. Comparative trials of serotonin antagonists in the management of migraine. Br Med J 1970; 2: 327—330.

19.Lance J.W. The mechanism and management of headache. 2nd ed. London: Butterworth 1973.

20.Longmore J., Shaw D., Smith D. et al. Differential distribution of 5-

HT1D and 5-HT1B –immunireactivity within the human trigeminovascular system: implications for the discovery of a new antimigraine drugs. Cephalgia 1997; 17: 833—842.

21.Maassen van den Brink A., Reekers M., Bax A. et al. Coronary side effect potential of current and prospective drugs. Circulation 1998;

98:250—230.

22.Müller-Schweinitzer E. In vitro studies on the duration of action of dihydroergotamine. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1980; 18: 88—91.

23.Nilson T., Longmore J., Shaw D. et al. Contractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries: pharmacological characterization and localization with immunocytochemisrty. Br J Pharmacol 1999; 128: 1133—1140.

24.Pascual J., del Arco C., Romon T. et al. Autoradiographic distribution of [1H] sumatriptan-binding sited in post-mortem human brain. Cephalgia 1996; 1: 317—322.

25.Pfaffenrath V., Cunin G., Sjonell G. et al. efficacy and safety of su-

matriptan tablets (25 mg, 50 mg, 100 mg) in the acute treatment of migraine: defining the optimum doses of oral sumatriptan.Headache 1998; 38: 184—190.

26.Salonen R., Ashford E.A., Hassani H. The S2BMII Study Group. Patients preference for oral sumatriptan 25, 50 or 100 mg in the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, crossover study. Int J Clin Pract 1999; Suppl 105: 16—24.

27.Saxena P.R. Selective in carotid vascular by methysergide: possible prevalence to its antimigraine effect. Eur J Pharmacol 1974; 27: 99—105.

28.Saxena P.R., Ferrari M.D. From serotonin receptor classification to the antimigraine drug sumatriptan. Cephalgia 1992; 12: 187—196.

29.Saxena P.R. Selective carotid vasoconstriction by ergotamine as a relevant mechanism in its antimigraine action. Arch Neurol (Madr) 1974; 37: Suppl: 301—315.

30.Sarchielli P., Alberti A., Russo S. et al. Nitric oxyde pathways, Ca2+ and seritonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache. Cephalgia 1999; 19: 810—816.

31.Schiller F. The migraine tradition. Bull History Med 1975; 49: 1—19.

32.Srikiatkhachorn A., Anuntasenhakul T., Maneesri S. et al. Hyposerot- onin-induced nitric oxide hypersensibility in the cerebral microcirculation. Headache 2000; 40: 267—275.

33.Silberstein S.D., McGrory D.C. Ergotamine and dihydroergotamine: history, pharmacology and efficacy. Headache 2003; 43: 144—146.

34.Stepheard S.L., Williamson D.J., Williams J. et al. Comparison of the effects of sumatriptan and the NK+ antagonist CP-99,994 on plasma extravasation in dura mater and c-fos mRNA expression in trigeminal nucleus caudalis of rats. Neuropharmacology 1995; 34: 255— 261.

35.Strassman A.M., Raymond S.A., Burstein R. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches. Nature 1996; 560— 564.

36.Supornsilpchai W., Sanguanrangsiricul S., Maneesri S., Sriliatkhachorn A. Serotonin depletion cortical spreading depression and trigeminal nociception. Headache 2006; 46: 34—39.

37.Tfelt-Hansen P., DeVries P., Saxena P.R. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs 2000; 60: 1259—1287.

38.van den Breek R.W., Maassen van den Brink A., Mulder P.G. et al.

Comparison of contractile to djnitriptan and sumatriptan in the human middle meningeal and coronary arteries. Eur J Pharmacol 2002; 443: 125—132.