6.8. Гемостаз и фибринолиз

Гемостаз– комплекс реакций, направленных на остановку кровотечения при травме сосудов. Но значение системы гемостаза намного шире. Факторы гемостаза принимают участие в сохранении жидкого состояния крови, регуляции транскапиллярного обмена, резистентности сосудистой стенки, влияют на интенсивность репаративных процессов и т.д.

Принято различать сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и процесс свертывания крови. В первом случае речь идет об остановке кровотечения из мелких сосудов с низким кровяным давлением, диаметр которых не превышает 100 мкм. Во втором – о борьбе с кровопотерей при повреждениях артерий и вен. Такое деление носит условный характер, т.к. при повреждении как мелких, так и крупных сосудов всегда, наряду с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется – свертывание крови.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз сводится к образованию тромбоцитарной пробки, или тромбоцитарного тромба.

Условно разделяют на три стадии:

1. временный (первичный) спазм сосудов;

2. образование тромбоцитарной пробки за счет адгезии и агрегации тромбоцитов.

Адгезия – прикрепление к поврежденной поверхности.

Агрегация – склеивание между сосбой.

3. ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.

Первичный спазм кровеносных сосудов наблюдается сразу после травмы. В первые секунды кровотечение может не возникнуть или носит ограниченный характер. Спазм обусловлен выбросом в кровь (в ответ на болевое раздражение) адреналина и норадреналина и длится не более 10 – 15 с.

В дальнейшем наступает вторичный спазм, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь сосудосуживающих агентов – серотонина, ТхА₂, адреналина и др.

Повреждения сосудов сопровождаются немедленной активацией тромбоцитов. Это обусловлено появлением высоких концентраций АДФ (из разрушающихся эритроцитов и травмированных сосудов). Также – обнажение субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур. В результате «раскрываются» вторичные рецепторы и создаются оптимальные условия для адгезии, агрегации тромбоцитов и образования тромбоцитарной пробки.

Адгезия обусловлена наличием в плазме и тромбоците особого белка – фактора Виллебранда (FW). Он имеет три активных центра связывания, 2 – связываются с экспрессированными рецепторами тромбоцитов, а один – с рецепторами субэндотелия и коллагеновых волокон. Т.е. тромбоцит с помощьюFWоказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосуда.

Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов осуществляющаяся с помощью фибриногена – белка, содержащегося в плазме и тромбоцитах и образующего между тромбоцитами связывающие мостики. Это приводит к образованию тромбоцитарной пробки.

Важную роль в адгезии и агрегации играет комплекс белков и полипептидов, называемых «интегрины». Служат связывающими агентами между тромбоцитами и между тромбоцитами и структурами поврежденного сосуда.

Агрегация может носить обратный характер. При недостаточной дозе агрегирующего (активирующего) агента наступает дезагрегация.

Из тромбоцитов, подвергающихся агрегации, усиленно секретируются гранулы и содержащиеся в них БАВ – АДФ, адреналин, норадреналин, фактор Р₄(антигепариновый), ТхА₂(тромбоксан А₂) и др. (реакция высвобождения). Это приводит к вторичной, необратимой агрегации.

Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина, резко усиливающего агрегацию и приводящего к появлению сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты.

Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, т.е. наступает ее ретракция.

В норме остановка кровотечения из мелких сосудов занимает 2 – 4 мин.

Важную роль для сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты – простагландин I₂(РgI₂) или простациклин, и ТхА₂(тромбоксан). При сохранении целости эндотелиального покрова действиеPgI₂преобладает над действиемTxA₂(т.е. не наблюдается адгезии и агрегации). При повреждении эндотелия в месте травмы синтезаPgI₂ не происходит, и тогда проявляется влияние тромбоксана, приводящее к образованию тромбоцитарной пробки.

При повреждении крупных кровеносных сосудов тромбоцитарная пробка не способна остановить кровотечения, т.к. она вымывается током крови.

В этих случаях повышается значимость процесса свертывания крови, сопровождающегося образованием фибринового сгустка.

В этом процессе принимают участие плазменные факторы гемокоагуляции (плазменный гемостаз). Это комплекс белков, находящихся в плазме, большинство являются проферментами. В отличие от тромбоцитарных факторов обозначаются римскими цифрами.

I– фибриноген. Белок. Образуется в печени, под влиянием тромбина переходит в фибрин. Участвует в агрегации тромбоцитов. Необходим для репарации тканей.

II– протромбин. Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин (факторIIа).

III– тромбопластин. Состоит из белка апопротеинаIIIи комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей. Является матрицей для развертывания реакций, направленных на образование протромбиназы по внешнему механизму.

IV- ион Са²⁺. Участвует в образовании комплексов, входит в состав протромбиназы. Способствует агрегации тромбоцитов. Связывает гепарин. Принимает участие в ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз.

V- акцелератор-глобулин. Белок. Образуется в печени. Активируется тромбином (IIа). Создает оптимальные условиях для взаимодействия фактораXа и протромбина (II)

VI– исключен из классификации.

VII– проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему механизму. Активируется факторамиXIIа,Xа,IХа,IIа и при взаимодействии с тромбопластином (III).

VIII- антигемофильный глобулин А. Гликопротеид. Синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах. Образует комплексную молекулу с фактором Виллебранда (FW) и специфическим антигеном. Активируется тромбином. Создает оптимальные условия для взаимодействия факторовIХа иX. При его отсутствии возникает заболевание гемофилия А.

VIII–FW. компонент комплекса ф.VIII. Образуется эндотелиальными клетками. Обеспечивает устойчивость фактораVIII. Необходим для адгезии тромбоцитов. При его недостатке развивается болезнь Виллебранда, сопровождающаяся нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

IX- Кристмас-фактор, антигемофильный ф. В. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. АктивируетсяXIа,VIIа, иIIа. Приводит факторXвXа. При его отсутствии – гемофилия В.

X- Стюарт-Прауэр-фактор. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Являясь протромбиназой, активируетсяVIIа иIХа. ПереводитIIвIIа.

XI- плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Образуется в печени. АктивируетсяXIIа, калликреином совместно с высокомолекулярным кининогеном (ВМК).

XII- фактор Хагемана. Белок. Предп., образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами. Активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином. Запускает внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза, активирует факторXIи прекалликреин.

XIII- фибринстабилизирующий фактор (ФСФ) фибринолиза. ФСФ – глобулин. Синтезируется фибробластами и мегакариоцитами.

Фактор Флетчера, или прекалликреин. Белок. Участвует в активации XII, плзминогена и ВМК.

Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген (ВМК). Образуется в тканях. Активируется калликреином. Принимает участие в активации XII,XIи фибринолиза.

Активация плазменных факторов происходит главным образом за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Активные состояния обозначаются присоединением к номеру «а».

Плазменные фаторы делят на:

1. витамин К- зависимые (образуется преимущественно в печени под влиянием К).

2. витамин К- независимые.

В эритроцитах много соединений, аналогичных тромбоцитарным факторам. Важнейший – частичный тромбопластин (напоминает Р₃), входящий в состав мембраны. Также большое количество АДФ, фибриназы и т.д. При травме около 1 % эритроцитов вытекающей крови разрушается, способствуя образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка.

Лейкоциты – содержат лейкоцитарные факторы. Моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют белковую часть тромбопластина (III) – апопротеинIII. Является продуцентами витамин К-зависимых факторов свертывания:II,VII,IXиX.

Процесс свертывания крови – преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свертывания крови. Подобная активация может носить последовательный и ретроградный характер.

Три фазы процесса свертывания крови:

1. комплекс последовательных реакций, приводящий к образованию протромбиназы;

2. под влиянием протромбиназы переход протромбина (II) в тромбин (IIа).

3. под влиянием тромбина из фибриногена образуется фибрин.

Первая фаза - образование протромбиназы – может происходить по внешним и внутренним механизмам (Рис. 21).

Внешний механизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (III). Формирование протромбиназы начинается с активации фактораVIIпри его взамодействии с тромбопластином и факторомXIIа.

VIIможет переходить в деятельное состояние под влияниемXIа,IXа,Xа,IIа и калликреина.

VIIа переводитXвXа (появление протромбиназы), а также активируетIX, и этим участвует в образовании протромбиназы по внутреннему механизму.

Рис. 21. Схема свёртывания крови и фибринолиза.

Образование протромбиназы по внешнему пути происходит быстро (20 – 30 с), ведет к появлению небольшой порции тромбина (IIа), который способствуют необратимой агрегации тромбоцитов, активации факторовXIIIиVи значительно ускоряет формирование протромбиназы по внутреннему механизму.

Внутренний механизм связан с участием тромбоцитов (фактор Р₃) или разрушенных эритроцитов. Инициатором внутреннего механизма образования протромбиназы является факторXII, который активируется травмированной поверхностью стенки сосуда, кожей, коллагеном, адреналином (в лабораторных условиях – при контакте со стеклом).

XIIа переводитXIвXIа. В этой реакции может принимать участие калликреин (активируетсяXIIа) и ВМК (активируется калликреином).

XIа оказывает влияние наIX, переводя его вIХа.IХа – направляется на протеолиз Х при обязательном участииVIII(VIIIа). Активация Х под влияниемVIIIиIXа называется теназной реакцией.

Вторая фаза: переход IIвIIа осуществляется под влиянием протромбиназы (Ха) в присутствииVа и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина; появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью.

Третья фаза: переход фибриногена в фибрин носит поэтапный характер.

Под влиянием IIа от фибриногена отщепляются фибринопептиды и образуют фибрин–мономерI_м. Из него, за счет полимеризации формируются олигомеры и димеры фибрина (I_оиI_d). Из них за счет продольного и поперечного связывания образуются протофибриллы – легкорастворимый фибринI_s (быстро лизирующийся под влиянием плазмина, трипсина).

В дальнейшем под влиянием XIII(ФСФ), который после активации тромбином в присутствии Са²⁺прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, появляется труднорастворимый фибрин,i(insolulle).

Сгусток становится резистентным к фибринолитическим (протеолитическим) агентам.

Образовавщийся фибриновый сгусток благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция) и прочно закупоривает сосуд.

Свертывание крови, контактирующей с травмированными тканями, осуществляется за 5 – 10 минут. Основное время уходит на образование протромбиназы. Переход протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин осуществляется довольно быстро.

В естественных условиях время свертывания крови может уменьшаться (гиперкоагуляция) или удлиняться (гипокоагуляция).