5.2. Роль кахексина (фно-) в развитии инсулиновой резистентности и ожирения.

Жировая ткань является местом образования несколь­ких гормонов (лептин, простагландины), в том числе фактора, который ингибирует действие инсулина. S.G.Hotamisligilи В. М.Spiegelman (1994)установили, что таким веществом яв­ляется-фактор некроза опухолей (-ФНО), повышенная экспрессия гена которого имеет место при ожирении как в жиро­вой ткани, так и в мышцах. Инсулинорезистентность сопрово­ждается повышением экспрессии в жировой ткани мРНК-ФНО. Нейтрализация-ФНО приводит к улучшению дейст­вия инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани, тогда как в печени этого эффекта не наблюдается. Механизм влияния-ФНО на инсулиновую резистентность опосредуется несколь­кими путями. С одной стороны, он ингибирует инсулинстимулированное фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 и инсулинового рецептора и, в частности, его-субъединицы, что проявляется нарушением трансдукции гормональ­ного сигнала и биологического действия инсулина. Помимо этого, как показалиG.S.Hotamisligilи др. (1996),-ФНО по принципу "пониженной регуляции" уменьшает экспрессию ге­на, ответственного за синтез ГЛЮТ-4, что сопровождается сни­жением соответствующей мРНК. Исследованиямиinvivoиinvitroчетко показано, что это влияние-ФНО сопровождается снижением поглощения глюкозы в жировой ткани, причем этот эффект проявляется при дозах, значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Следует от­метить, что-ФНО "пониженно регулирует" экспрессию гена ГЛЮТ-4 в жировой ткани, тогда как экспрессия этого гена глюкозного транспортера в мышцах остается практически интактной. Несмотря на это, у животных с ожирением отмечается по­вышение чувствительности к инсулину, что свидетельствует о том, что влияние-ФНО на транспорт глюкозы опосредуется механизмами, расположенными проксимальнее сигнальных путей действия инсулина.

В последующие годы были получены дополнительные данные о механизме влияния -ФНО на резистентность к инсулину;

Оказалось, что, помимо ингибирования тирозинкиназы рецеп­тора инсулина, -ФНО увеличивает фосфорилирование серина в СИР-1,ч-ю в свою очередь также сопровождается снижением функции рецептора. Помимо снижения экспрессии гена ГЛЮТ-4,-ФНО снижает экспрессию гена липопротеиновой липазы. Как установлено указанными выше авторами, у боль­ных сахарным диабетом типа 2содержание-ФНО в сыворотке крови составляет 90± 10пг/мл, тогда как у больных, страдаю­щих только ожирением, — 78± 12,а у практически здоровых (контрольных) лиц — 22± 8пг/мл. Дополнительно к этому у обследованных базальная концентрация С-пептида составляла1,8± 0,4; 1,3± 0,4и 0,6± 0,1нг/мл, а глюкагона - 105,4± 17,3; 84± 14и 65,6 ± 12,7пг/мл соответственно. Эти взаимоотно­шения между уровнем-ФНО и содержанием в сыворотке кро­ви С-пептида и глюкагона свидетельствуют об участии-ФНО в патогенезе инсулиновой резистентности при ожирении и са­харном диабете типа 2.

-ФНО оказывает свое действие через мембранные ре­цепторы двух типов: TNFR1, имеющий мол. м. 60 000(р60) иTNFR2 с мол. м. 80 000(р80), которые представлены на всех ви­дах клеток. Рецептор-ФНО 1типа опосредует все виды дей­ствия цитокина —апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как рецептор IIтипа —метаболические эффекты цитокина. Цитокины в периферическом кровообращении находят­ся в связанной с белками и в свободной форме. Последняя представляет собой протеолически отщепленную часть клеточно-поверхностного рецептора и выполняющую своего рода бу­ферную систему, пролонгирующую биологическое действие-ФНО.Fernandez-Real J. М. и др. (1998)изучали взаимосвязь инсулиновой резистентности у больных диабетом типа 2с уров­нем циркулирующего рецептора-ФНО Iи II типа. Оказалось, что только уровень содержания рецептора-ФНО IIтипа коррелировал с индексом массы тела, отношением окружности талия/бедро, количеством свободного жира, базальным и постпрандиальным уровнем глюкозы и степенью выраженности ин­сулиновой резистентности. Повышенная концентрация рецеп­тора-ФНО типа IIв сыворотке крови у худых и мужчин с ожи­рением по сравнению с аналогичными группами женщин сви­детельствует, по мнению авторов исследования, о том, что ре­цептор к-ФНО типа IIобразуется не только в адипоцитах, но и в мышечной ткани. Исследования показали, что-ФНО яв­ляется системой, регулирующей действие инсулина в орга­низме. [2;2000]