3. Липостат.

Липостат (массостат) —условное название системы, контролирующей постоянство веса тела. Как и для других балансовых констант организма —температуры, осмолярности тканевой жидкости, кровяного давления центральным контролирующим звеном в си­стеме, регулирующей массу тела, служит гипоталамус. Липостатический гомеостаз обеспечивается путем прямых и обратных сигнальных взаимодействий между гипота­ламусом и жировой тканью (с её гормонами), а также гипоталамусом и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой). (См. рис. 2.3.)

4.1. Основные звенья и механизмы функционирования липостата.

Идею о существовании «пищевого цент­ра», как автоматического регулятора потреб­ления пищи, впервые высказал И.П. Павлов (1911).Он считал, что в коре больших полу­шарий и нижележащих отделах ЦНС имеет­ся функциональное объединение клеток, чувствительных к степени наполнения же­лудка и химическим сигналам, и обеспечива­ющих контроль поступления пищи. Ранние представления об обратной афферентации в системе контроля пищевого поведения свя­зывали сигнал сытости со степенью растяже­ния желудка и обратной афферентацией от механических процессов, сопутствующих обработке пищи во рту и ее пассажу через глотку и пищевод(механическая теориярегу­ляции аппетита). Установлено, что эти фак­торы действительно вносят вклад в краткос­рочные механизмы регуляции потребления пищи.

Рисунок 2.3. Схема регуляции липостата. [4;2000]

Впоследствии сложились различные тео­рии аппетита, выдвигавшие на первый план роль того или иного тормозного химическо­го сигнала, связанного с потреблением пищи и ингибирующего активность «пищевого центра». Особое место занимает воздействие гормонов, которое объясняет липостатическая теория аппетита, основанная на представлении, что адипоциты, переходя из состояния накопления жира в фазу его траты, генерируют некий сигнал, воспринимаемый центром насыщения. Долгое время природа этого процесса оставалась неизвестна. Был проведён поиск гормонального сигнала, воздействующего на гипоталамус при индукции насыщения. Выяснилось несколько важных обстоятельств, связанных с эндокринными функциями ЖКТ:

• Кишечные гормоны энтериновой системы выделяются в ответ на прием пищи и подавляют чувство аппетита. Особенно активны гормоны двенадцатиперстной кишки. Одна из гормонально активных фракций экстрактов двенадцатиперстной кишки, содержащая сигнальные пептиды, подавляющие активность центра голода, была названа арэнтерином. Ученые показали, что аппетит-регулирующий энтериновыи гормон имеет белковую природу и молекулярную массу около 100кД

• Сильным ингибитором чувства голода, аппетита и пищевой активности служит дуоденальный гормон холецистокинин Потребление воды холецистокинин не затрагивает.Данный гормон обладает центральным тормозным действием на вентолатеральный гипоталамус, а также действует, опосредованно через рецепторы и афферентные волокна абдоминальной вагус-ной системы

• Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин, сатиетин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и инсулин, имеющие рецепторы в центре насыщения. Дериват тиролиберина —гистидилпролин дикетопиперазин —понижает аппетит, вызывает истощение у крыс и обнаружен в крови больных психогенной анорексией. Эндорфины и энкефалины, а также соматолиберин - наоборот, стимулируют аппетит. Все эти регуляторы вырабатываются как в энтериновой системе, так и в ЦНС.

• Энтериновые гормоны, понижающие возбуждение центра голода, выделяются в ответ на попадание пищи или даже просто —кислого желудочного сока —в две­надцатиперстную кишку.

• Аппетит и насыщение подвержены дей­ствию ряда нейротрансмиттеров. Норадреналин, известный как липолитический активатор, тормозит аппетит; вызывают чувство насыщения и другие -адреномиметики, что используется при примене­нии амфетаминов в качестве анорексигенов. Менее активен в качестве анорсксигена серотонин.

В процессах липостата участвует также и жировая ткань.

Жировая тканьпринадлежит к соедини­тельным тканям со специальными свойства­ми, вместе с ретикулярной и пигментной тканями, а также слизистой тканью вартонова студня и стекловидного тела.Клетки жировой ткани —адипоциты —формируются из преадипоцитов, кото­рые, в свою очередь, являются потомками фибробластов. Дифференцировка преади­поцитов в новые адипоциты интенсивно идет в последний триместр внутриутробной жизни и продолжается до 3-го месяца постнатального периода. При дифференцировке пре адипоциты экспрессируют маркерный фермент липопротеиновую липазу (ЛПЛ), утрачивают отростки, синтезируют коллагены I и XIтипов, некоторые белки цитоскелета и обретают несколько жировых капель, которые затем в белом жире сливаются в одну, а буром —остаются раздельными. При голодании, теряя жир, адипоциты вновь приобретают фибробластоподобный вид, а при откармливании процесс их дифференцировки как бы повторяется. Дифференцировке адипоцитов способствуют соматотропный гормон и инсулиноподобный фактор роста .Тиреоидные гормоны сдерживают этот процесс.

Адипоциты динамично реагируют на изменения эндокринно-метаболической ситуации, так как имеют обширный набор поверхностных нейромедиаторных и гормональных рецепторов. В этих клетках неприрывно идут процессы липогенеза и липолиза. [4;2000]

Липогенез —процесс синтеза жирных кислот, интен­сивно протекающий в печени и жировой ткани. Следует отме­тить, что биосинтез липидов осуществляется в основном в ци­топлазме клетки и лишь незначительная их часть, как считают некоторые авторы, образуется в митохондриях.

Образовавшийся в митохондриях ацетил-СоА спосо­бен проникать через их мембрану в цитоплазму только после взаимодействия с оксалоацетатом и образования цитрата, ко­торый достигает цитоплазмы, где вновь превращается в ацетил-СоА и оксалоацетат. Таким образом, оксалоацетат выпол­няет функцию катализатора, способствуя переносу ацетиль­ной группы из интрамитохондриального пространства в цитозоль, где при участии ацетил-СоА-карбоксилазы происхо­дит карбоксилирование ацетил-СоА с образованием малонил-СоА. Последний, взаимодействуя с комплексом жирные ки­слоты —белок, при участии АТФ и СоА превращается в ком­плекс жирнокислотный ацетил-СоА —необходимую стадию образования триглицеридов.

Карбоксилирование ацетил-СоА является важным регу­лятором синтеза жирных кислот, и на всех последующих этапах липогенеза участвует либо малонил-СоА, либо ацетил-СоА. Так, под влиянием синтетазы жирных кислот и при использо­вании одной молекулы ацетил-КоА и молекул малонил-СоА образуется пальмитил-СоА, способный к разнообразным пре­вращениям. При потере одной молекулы СО, и СоА образуется пальмитиновая кислота, молекула которой содержит 16атомов углерода. Путем удлинения цепи в митохондриях или в плаз­матическом ретикулуме до 18атомов углерода пальмитиновая кислота может превращаться в стеариновую, а после денатурации она же преобразуется в пальмитоолеиновую и олеиновую кислоты.

При эстерификации жирных кислот с глицерином обра­зуются триглицериды, причем в реакции участвует не свобод­ный глицерин, а его производное —глицерол-3-фосфат, обра­зующийся в печени из глицерина при участии глицеролкиназы. Эстерификация жирных кислот в жировой ткани может проис­ходить лишь при достаточном поступлении дигидроксиацетонфосфата, который образуется в процессе гликолиза и конвер­тируется в глицерол-3-фосфат при участии глицерофосфатдегидрогеназы.

В жировой ткани также осуществляется и из глюкозы. Инсулин служит мощным стимулятором этого процесса, увеличивая захват жировой тканью глюкозы, активность фосфофруктокиназы, пропускную способность фосфотриозного и пентозного пути метаболизма. Глюкогон влияет на эти процессы противоположным образом. Глюкокортикоиды увеличивают и липогенез, и липолиз, причём суммарный эффект их действия различен в адипоцитах разной локализации, в силу пермиссивного действия катехоламинов на жировые клетки, имеющие неодинаковый набор адренорецепторов. При гиперкортицизме подкожный жир откладывается на лице,шее и в верхней части туловища. На конечностях количество жира уменьшается. [4;2000,2;2000]

Липолиз —процесс гидролиза липидов в жировой ткани с образованием неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола (глицерина) —катализируется двумя груп­пами внутриклеточных ферментов: гормонально-зависимой липазой и другими триацилглицероловыми липазами (диацилглицероловая и моноацилглицероловая липазы)(рис.2.4.)

Гормональнозависимая липаза, стимулируемая цАМФ, осуществляет отще­пление от триацилглицерола первой жирной кислоты и высво­бождает диацил глицерин (или диацилглицерол). Гормонально-зависимая липаза лимитирует скорость липолиза, а образова­ние цАМФ под влиянием аденилатциклазы находится в свою очередь под контролем различных гормонов.

Гормональнозависимая липаза по своим свойствам от­личается от других липаз: ее активность регулируется реверсив­ным (обратным) фосфорилированием, и эта липаза обладает одинаковой каталитической активностью как в отношении триацилглицерола, так и в отношении длинноцепочечных эфиров холестерина. Другие триацилглицероловые липазы не об­ладают холестерилэстеразной активностью. Гидролиз триацилглицеролов происходит более медленно, чем диацилглицерола. Поэтому многие специалисты полагают, что лимитирующим скорость этапом в липолизе жира является гидролиз триацилглицерола.

Рисунок 2.4. Регуляция липолиза в жировой ткани. ТТГ-тиреотропный гормон: СЖК - свободные жирные кислоты. [ 8;1993]

Мембрана адипоцитов содержит рецепторы, взаимодей­ствующие с гормонами, обладающими липолитическими свой­ствами (катехоламины, глюкокортикоиды, СТГ, тироксин), и рецепторы к инсулину. Необходимо отметить, что мембрана адипоцитов отличается от других клеточных мембран тем, что в ее состав входят уникальные белки, названные перилипинами. Точная роль этих белков пока не известна, но предполага­ют, что они принимают участие в "упаковке" нейтральных липидов или в их гидролизе, а может быть, активно участвуют в регуляции этих двух процессов. Перилипины, помимо адипо­цитов, выявляются в мембране клеток, секретирующих стероидные гормоны. В других клетках организма они отсутствуют. Структура перилипинов вклю­чает около 100аминокислотных остатков, и их последователь­ность не имеет гомологии с известными другими белками.

В результате действия липолитических гормонов —катехоламинов, СТГ, глюкокортикоидов и тироксина (глюкагон у человека практически не влияет на липолиз) повышается ак­тивность аденилатциклазы, увеличивается образование цАМФ, активируются гормонально-зависимая и другие липазы, участ­вуя, таким образом, в липолизе жира. Взаимодействие инсули­на с соответствующими рецепторами, наоборот, приводит к уг­нетению аденилатциклазы, снижению концентрации цАМФ и торможению липолиза. Липолиз увеличивается во время голо­дания, при продолжительной работе, охлаждении, стрессе. Липолитическое действие катехоламинов (адреналин, норадреналин) и глюкагона осуществляется путем активации аденилат­циклазы. С физиологической точки зрения, роль норадреналина в процессе липолиза представляется более важной, чем ад­реналина. Он образуется в адренергических нервных оконча­ниях в жировой ткани и обеспечивает мобилизацию жирных кислот. Катехоламины оказывают свое липолитическое дейст­вие через-адренорецепторы, повышая активность аденилат­циклазы и уровень цАМФ, тогда как активирование-адренергических рецепторов под влиянием катехоламинов сопровож­дается ингибированием липолиза. Особая роль в процессах ли­полиза под влиянием катехоламинов отводится "нетипичным"-адренорецепторам, которые посредством ГТФ-связывающихG-белковкомплексируются с аденилатциклазой. Последующее повышение уровня цАМФ стимулирует гормонально-чувстви­тельную липазу и индуцирует высвобождение неэстерифицированных жирных кислот, которые подвергаются затем окис­лению.

Гормон роста оказывает мощное липолитическое дейст­вие, которое отличается от действия катехоламинов. Он вызы­вает увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме через 2—3ч. Это действие, отмечающееся при введении даже небольших доз СТГ, по-видимому, связано с торможени­ем процесса реэстерификации свободных жирных кислот. Тем не менее СТГ оказывает свое определенное модулирующее влияние и на активность аденилатциклазы. Однако основное липолитическое действие СТГ, как и тироксина, не зависит от цАМФ. [2;2000]

Другие гипофизарные гормоны (АКТГ, ТТГ, меланоцитостимулирующий гормон) также оказывают липолитическое действие, хотя и менее выраженное, чем у СТГ. Большинство авторов считают, что оно осуществляется путем активации аде­нилатциклазы и повышения скорости образования цАМФ.

Тироидные гормоны и кортикостероиды оказывают пермиссивное (разрешающее) действие на липолиз, поскольку липолитический и калоригенный эффекты катехоламинов не про­являются в отсутствие кортикостерондов и тироидных гормо­нов. Глюкокортикоиды значительно потенцируют липолитическое действие адреналина. Имеются данные о том, что ТТГ, АКТГ, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников индуцируют синтез аденилатциклазы и, следовательно, прини­мают непосредственное участие в стимуляции липолиза. Кроме того, тироидные гормоны влияют на активность ацил-КоА-синтетазы, локализующейся в митохондриях, и цитоплазматического фермента глицеролфосфатдегидрогеназы. Эти фермен­ты участвуют в регуляции скорости липолиза и липогенеза. При гипопитуитаризме, не затрагиваю­щем функции гипоталамуса, возможно раз­витие вторичного ожирения. Жирные кисло­ты и глицерин освобождаются в плазму. Первые связываются альбумином для транс­порта в гепатоииты. Но около 40%глицери­на реэтерифицируется с жирными кислота­ми, поставляемыми ЛПЛ. Интересно, что у лице наклонностью к первичному ожирению значительно большая доля глицерина подвер­гается реэтерификации в ТГ, а меньшая —ос­вобождается. В связи с этим, существовала даже гипотеза, что нормальная активность липостата и его правильная с антропометри­ческой точки зрения установка, относительно массы тела, достигаются лишь при адекват­ном уровне глицерина в крови. Делались, в русле этих представлений, попытки глицеринотерапии первичного ожирения. Роль глицерина как ведущего сигнала обратной афферентации в липостате, не была подтверждена,

Инсулин обладает характерным антилиполитическим свойством, и при сахарном диабете вслед­ствие увеличения липолиза повышается концентрация свобод­ных жирных кислот в плазме, снижению которой способствует инсулинотерапия. Инсулин угнетает липолиз посредством сни­жения активности гормонально-зависимой липазы и повыша­ет, таким образом, поглощение глюкозы и уровень глицерол-3-фосфата. Показано, что повышение содержания инсулина в плазме крови всего на 10—14мкЕД/мл выше базального его уровня приводит к резкому снижению концентрации свобод­ных жирных крови. [2;2000]

Также важную роль в процессе липостата играет пептидный гормон, вырабатываемый адипоцитами - лептин.