91.Биосинтез и катаболизм стероидных гормонов

Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхождению и структуре; все они образуются из холестерина. Промежуточным продуктом при синтезе стероидных гормонов служит прегненолон. Прегненолон обра­зуется во всех органах, синтезирующих любые стероидные гормоны. Далее пути превращения расходятся: в коре надпочеч­ников образуются глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды в семенниках—мужские половые гор­моны , в яичниках—женские половые гормоны .

Прегненолон может превратиться в одно из четырех соедине­ний — прогестерон или гидроксипрегненолоны с различным рас­положением гидроксигрупп. Из этих соединений затем образу­ются разные стероидные гормоны, причем каждый из них может синтезироваться больше, чем одним путем. За большинством стрелок на схеме скрывается не одна, а от двух до четырех реак­ций; кроме того, указаны не все возможные пути синтеза. В це­лом пути синтеза стероидных гормонов образуют довольно слож­ную сетку реакций. Многие промежуточные продукты этих путей также обладают некоторой гормональной активностью, причем часто одно и то же вещество проявляет активность в регуляции разных процессов — обмена углеводов, водно-солевого баланса, репродуктивных функций. Однако основными стероидами, опре­деляющими состояние этих метаболических и функциональных систем, служат кортизол (регуляция обмена углеводов и амино­кислот), Альдостерон (регуляция водно-солевого обмена), тесто-стерон, эстрадиол и прогестерон (регуляция репродуктивных функций).

В результате инактивации и катаболизма стероидных гормо­нов образуется значительное количество стероидов, содержащих кетогруппу в положении 17 (17-кетостероиды). Эти вещества выво­дятся через почки. Суточная экскреция 17-кетостероидов у взрос­лой женщины составляет 5—15 мг, у мужчины 10—25 мг. Опре­деление 17-кетостероидов в моче используется для диагностики: их выделение увеличивается при болезнях, сопровождающихся гиперпродукцией стероидных гормонов, и уменьшается при гипо-продукции.

92.Концентрация глюкозы в крови

Использование источ­ников энергии обеспечивает экономное расходование глюкозы, что имеет важное значение, поскольку сберегает глюкозу для питания мозга и некоторых других зависимых от глюкозы тка­ней. Скорость поступления глюкозы в ткань мозга целиком зависит от ее концентрации в крови, поэтому поддержание этой концентрации на достаточном уровне — необходимое условие нормального питания и функционирования мозга.

Концентрация глюкозы в крови определяется балансом ско­ростей ее поступления в кровь, с одной стороны, и потребления тканями—с другой . В постабсорбтивном состоянии в норме концентрация глюкозы в крови равна 60—100_ мг\дл (3,3—5,5 ммоль/л); более высокая концентрация указывает на нарушение обмена углеводов. После приема пищи или раствора сахара—(сахарная нагрузка) гиперглюкоземия бывает и у здоровых людей —ллиментарная Обычно она не превышает 15ммоль\л и начинает снижаться через 1—1,5 ч после еды. При нарушениях углеводного обмена (стероидный диабет, сахарный диабет) алиментарная гиперглюкоземия превышает 150 мг/дл и держится дольше.

Толерант­ность к глюкозе измеряют с целью 1 диагностики нарушений углеводного 'обмена^ Обследуемому дают 'выпить j^:TBOJ3\axaga_H3—расцета--1^1__на . 1^г1массь1Т£да^сдха^зйаа_^шгр^.з-1 ка) и через каждые 30 мин берут •~ пробы крови для определения кон-1 центрации глюкозы. Типичные ре-[ зультаты измерения толерантности приведены на рис. 134.

Если гиперглюкоземия превы-1 шает почечный порог, т. е. величи-1 ну 180 мг/дл, то глюкоза начинает 1 выводиться с мочои__(1люкоэурия). ? Глюкозурия свидетеДБ^гвует о нару-1 шении углеводного обмена или о

• повреждении почек.

1 Гипоглюкоземия также возникает при патологических состоя-1 ниях, в частности дри голодадии^ Снижение концентрации глю-1 козы в крови до 4(Гш7дл^1риводит к возникновению^судорог и 1 Других симптомов нарушения функций головного мозга вслёд-1 ствие нарушения его питания.

1 Переключение, метаболизма при смене периодов пищеварения 1и постабсорбтивного состояния и поддержание концентрации 1 глюкозы в крови обеспечиваются системой регуляторных меха-1 низмов, включающих гормоны кортизол, инсулин, глюкагон, ^ адреналин.

Кровь.

93.Особенности эритроцитов Гемолитические анемии Эритроциты занимают 36—48% объема крови. Примерно 95% массы сухого вещества эритроцитов приходится на гемоглобин, благодаря которому эритроцит и выполняет свою функцию транспорта кислорода. Общее содержание гемоглобина в крови составляет 13—16 г/дл; В процессе развития эритроцитов из стволовых кроветворных клеток на стадии ретикулоцитов утрачиваются ядро и хроматин. Ретикулоцит содержит много глобиновой мРНК и активно синтезирует гемоглобин; затем при превращении рети кулоцита в эритроцит РНК и рибосомы разрушаются; утрачи ваются также и митохондрии. В результате зрелый эритроцит отличается упрощенным метаболизмом, предназначенным глав ным образом для сохранения структуры мембраны и стромы эритроцита и предотвращения окисления гемоглобина. Продолжительность жизни эритроцита составляет 110— 120 дней. Эритропоэз стимулируется гликопротеином эритропоэтином. Этот белок образуется, вероят но, в почках из белка-предшественника, имеющегося в цирку лирующей крови. Концентрация эритропоэтина в крови увеличи вается при гипоксии и потере крови. Метаболизм эритроцита Поскольку в зрелом эритроците нет ядра, хроматина и аппара та трансляции, на протяжении всей примерно четырехмесячной жизни эритроцита в нем функционируют только те белки, которые образовались на стадии ретикулоцита или даже на более ранних стадиях развития эритроцита. С другой стороны, концентрация кислорода в эритроцитах больше, чем в клетках других тканей, и эритроциты в большей мере подвержены его повреждающему действию. Кроме того, эритроциты непосредственно контактируют с окислителями, поступающими из желудочно-кишечного тракта. Окисление сульфгидрильных групп ферментов и других белков, окисление гемоглобина в метгемоглобин инактивирует эти белки. Однако в эритроцитах существуют специальные защитные восстановительные системы, ослабляющие вредное действие кисло рода. Эритроциты не имеют митохондрий; АТФ,необходимая для функционирования транспортных АТФаз и поддержания разности концентраций веществ в плазме и эритроцита образуется путем гликолиза. Восстановленные никотинамидные коферменты, участ вующие в защитных восстановительных системах, образуются при гликолизе (НАД-Н) и пентозофосфатном пути окисления глюко зы (НАДФ-Н). Этими двумя метаболическими системами — гликолизом и пентозофосфатным путем — в основном определяет ся жизнеспособность эритроцитов. Примерно 90% глюкозы в эритроцитах распадается в процессе гликолиза и 10% — в пен тозофосфатном пути. Если в организм попадает большое количество окисляющих веществ, системы обезвреживания не справляются с устранением активных форм кислорода и может наступить гемолиз в результа те повреждения мембран эритроцитов. На решающее значение антиокислительных систем для выживания эритроцитов указы вают наблюдения наследственных дефектов метаболизма эритро цитов. Например, при семейной метгемоглобинемии снижена активность метгемоглобинредуктазы в эритроцитах; в результате

94.Синтез гемоглобина В ретикулоцитах происхо дит координированный синтез а и р-пептидных цепей гемоглобина, а также синтез его простетической группы — гема, так, что ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недостаточном количестве. Предшественниками при синтезе гема являются глицин и сукцинил-КоА. При действии аминолевулинатсинтетазы из них образуется аминолевулиновая кислота Затем происходит конденсация двух молекул аминолевулино вой кислоты с образованием порфобилиногена; реакцию катали зирует 6-аминолевулинатдегидратаза: Далее путем конденсации четырех молекул порфобилиногена образуется тетрапиррольное соединение уропорфириноген, кото рый затем модифицируется в протопорфирин Последний присоединяет железо и правращается в гем. Оба фермента, участвующие в синтезе порфобилиногена из глицина и сукцинил-КоА, являются регулируемыми ферментами; они ингибируются гемом и гемоглобином . С другой стороны, синтез пептидных цепей гемоглобина происходит только в присутствии гема, и образующиеся пептидные цепи тут же соединяются с гемом. Кислород и другие окислители окисляют гемоглобин в метге-моглобин, в котором железо трехвалентно. Метгемоглобин не присоединяет кислород, и поэтому не может обеспечить дыхание тканей. Метгемоглобин снова восстанавливается в гемоглобин специальным ферментом — метгемоглобинредуктазой, исполь зующей НАД-Н. . Окисление гемоглобина в метгемоглобин кислородом приводит к образованию супероксидного иона:

95.Обмен железа В организме человека содержится 3-6 г железа; из них 65—70% нахо дится в составе гемоглобина эритро цитов, около 20% — в мышцах (глав ным образом в составе миоглобина), 10—15%—в печени, селезенке. Небольшая доля железа (около 1%) входит в состав геминовых ферментов, а также белков, содержащих негеминово железо. В количественном отношении обмен же леза определяется прежде всего синтезом и распадом гемоглоби на эритроцитов. При тех значениях рН и концентрации кислорода, которые ха рактерны для тканей, стабильная форма железа —.Fe3+. склонен образовывать сложные нераствори мые гидроксиды. В процессе эволюции возникли белки, способ ные 'поддерживать железо в форме, удобной для транспортировю-и использования при синтезе гема. Этими белками являются трансферрин и ферритин Трансферри н представляет собой гликопротеин плазмы крови. Он имеет два центра связывания железа; железо в соста ве трансферрина находится в трехвалентном состоянии и присос диняется вместе с анионом гидрокарбоната. Главная функци трансферрина—перенос железа с током крови к местам депо нирования и использования. Содержание трансферрина в плазме крови равно примерно 0,4 г/дл. Ферритин—это крупный белок Функция -депонирование железа

97.Распад гема Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней; после этого проис­ходит их разрушение и освобождение гемоглобина. Главными органами, в которых осуществляется разрушение эритроцитов и распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя, в принципе, оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва а-ме-тиновой связи между 1 и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс ката лизируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пиг мента вердоглобина (холеглобина): в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с осво­бождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов — биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных свя­зей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовав­шийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных: Основным местом образования билирубина являются печень, селезенка и, по-види­мому, эритроциты (при распаде которых иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках билирубин посту­пает в печень, откуда вместе с желчью изливается в желчный пузырь (см. главу 15). Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, имеет название свобод­ного, или непрямого билирубина, поскольку из-за плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови

98.Белки и ферменты крови. Альбумины. На долю альбуминов приходится более половины (55—60°о) белков плазмы крови человека. Благодаря высокой гидрофильности, особенно в связи с относительно небольшим размером молекул и значительной концентрацией в сыворотке, альбумины играют важную роль в поддержании онкотического давления крови. Альбумины выполняют важную функцию транспорта многих биологически активных веществ (в частности, гормонов). Они способны связываться с холестерином, желчными пигментами. Значительная часть кальция в сыворотке также связана с альбуминами. Существуют и другие редкие варианты альбумина (альбумин Ридинг, альбумин Джент, альбумин Маки). Наследование полиморфизма альбуминов происходит по аутосомному кодоминантному типу и наблюдается в нескольких {поколениях. Глобулины. Сывороточные глобулины при высаливании нейтральными солями можно разделить на две фракции - эуглобулины и псевдоглобулины. Фракция эуглобулинов в основном состоит из у-глобулинов, а фракция псевдоглобулинов включает а,в- и у-глобулины, которые при электрофорезе, особенно в крахмальном или полиакриламидном геле, способны разделяться на ряд подфракций. а,в-гло булиновые фракции содержат липопротеины, а также белки, связанные с металлами. большая часть антител, содержащихся в сыворотке, находится во фракции у-глобулины. Плазменные липопротеины — это сложные комплексные соединения, имеющие характерное строение: внутри липопротеиновой частицы находится жировая капля , содержащая неполярные липиды (триглицериды, этерифицированный холестерин Жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, и свободный холестерин. Основная функция плазменных липопротеинов — транспорт липидов в организме. В плазме крови человека обнаружено несколько видов липопротеинов. Ферменты: секреторные (синтезируются в печени) представитель-холинестераза,свертывание крови. индикаторные: попадают из тканей, одни находятся в цитоплазме(альдолаза,ЛДГ) другие в митохондриях, др. в лизосомах. экскреторные органоспецефические(гистидаза, аргиназа.) Белки острой фазы-активность повышается или появляющиеся при повреждении ткани,(восполении), а1-антитрипсин, фибриноген, гептоглобины, цирулоплазмин, С-реактивный белок.Функция: предотвращение аутоимуноагрессии, удаление из очага повреждения продуктов распада, остановка кровотечения.

99.Свертывающая система крови. Установлено, что в процессе свертывания крови участвуют компоненты плазмы, тромбоцитов и ткани, которые называются факторами свертывания крови. Факторы свертывания, связанные с тромбоцитами, принято обозначать арабскими цифрами (1, 2, 3 и т.д.), а факторы свертывания, находящиеся в плазме крови,—римскими цифрами (1, II, III и т. д.). 1факторфибриноген 11протромбин Фактор III (тканевый фактор, или тканевый тромбопластин) образуется при повреждении тканей. Фактор IV (ионы кальция). Известно, что удаление из крови ионов кальция (осаждение оксалатом или фторидом натрия), а также перевод ионов Са^ в неиони зированное состояние (с помощью цитрата натрия) предупреждают свертывание крови. Фактор V (проакцелерин) относится к глобулиновой фракции плазмы крови. Он является предшественником акцелерина (активного фактора). Фактор VII (антифибринолизин, проконвертин) — предшественник конвертина. Фактор VIII (антигемофильный глобулин А) является необходимым компонентом крови для формирования активного фактора X. Он очень лабилен. Фактор IX (антигемофильный глобулин В, кристмас-фактор) принимает участие в образовании активного фактора X. Геморрагический диатез, вызванный недостаточ ностью фактора IX в крови, называют гемофилией В Факторы тромбоцитов:10. Повреждение кровеносного сосуда вызывает каскад молеку лярных процессов, в результате которых образуется сгусток крови — тромб, прекращающий вытекание крови. В месте по вреждения к открывшемуся межклеточному матриксу прикреп ляются тромбоциты; их форма изменяется, они распространя ются по поверхности, выделяют ряд растворимых веществ, в том числе таких, которые стимулируют прикрепление новых тромбо цитов, в результате возникает тромбоцитная пробка. Одновре менно включается система реакций, ведущих к превращению растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый фибрин, который откладывается в тромбоцитной пробке и на ее поверхности, образуя тромб. В тромбе содержатся также и эритроциты. Снижение способности крови свертываться ведет к повыше нию кровоточивости: опасные кровотечения и внутренние крово излияния могут быть даже при небольших ранах и ушибах (геморрагические состояния). Наоборот, при повышенной свер тываемости крови могут образоваться внутрисбсудистые тромбы, закупоривающие неповрежденные сосуды (тромботические со стояния). В свертывании крови участвует около полутора десятков белков плазмы и по крайней мере один тканевой белок, а также фосфолипиды мембран клеток, в области которых образуется тромб, ионы Са и тромбоциты. Свертываться может не толь ко кровь в области раны, но и кровь в пробирке, и плазма крови, не содержащая форменных элементов. С меньшей скоростью происходит свертывание лимфы. 100.Противосвертывающая система. Белок плазмы антитромбин JII ингибирует все протеиназы, участвующие в свертывании крови, кроме фактора V11a. Он не действует на факторы, находящиеся в составе комплексов с фосфолипидами, а только на те, которые находятся в плазме в растворенном состоянии. Следовательно, он нужен не для регуля ции образования тромба, а для устранения ферментов, попа дающих в кровоток из места образования тромба, тем самым он предотвращает распространение свертывания крови на непо врежденные участки кровеносного русла. Гепарин усиливает ингибирующее действие антитромбина III: присоединение гепарина Индуцирует конформационные измене ния, которые повышают сродство ингибитора к тромбину и дру гим факторам. Однако после соединения этого комплекса с тромбином гепарин освобождается и может присоединяться к другим молекулам антитромбина III. Таким образом, каждая молекула гепарина может активировать большое количество молекул антитромбина III; в этом отношении действие гепарина сходно с действием катализаторов: Гепарин применяют как антикоагулянт при лечении тромбо-тических состояний. Известен генетический дефект, при котором концентрация антитромбина III в крови вдвое меньше, чем в норме; у таких людей часто наблюдаются тромбозы. Антитромбин — главный компонент проти восвертывающей системы. Однако в плазме крови имеются и другие белки — ингибиторы протеиназ, которые также могут уменьшать вероятность внутрисосудистого свертывания крови. При массивном поступлении в кровоток активированных факторов свертывания крови мощность противосвертывающей системы может оказаться недостаточной, появляется опасность тромбозов. Такая ситуация возникает, в частности, при обшир ных травмах и больших хирургических операциях,

Соединительная ткань.

103.Соединительная ткань в общей сложности состав­ляет примерно 50 °о от массы тела. Рыхлая соедини­тельная ткань подкожной жировой клетчатки, ком­пактная кость и зубы, сухожилия и межмышечные фасциальные прослойки, кожа и внутри-органная строма паренхиматозных органов, нейроглия и брю­шина — все это соединительная ткань. а) соедини­тельная ткань, как всякая другая ткань, содержит клетки, однако по сравнению с другими тканями их мало. В результате межклеточное вещество зани­мает больше места, чем клеточные элементы; б) для со­единительной ткани характерно наличие своеобраз­ных волокнистых (фибриллярных) структур — кол­лагеновых, эластических и ретикулиновых волокон, в) соединительная ткань богата межклеточным ве­ществом, которое имеет очень сложный химический состав. Коллаген Видимые в оптическом микро­скопе коллагеновые волокна состоят из различимых в электронном микроскопе фибрилл. Последние в свою очередь состоят из вытянутых в длину, соеди­ненных м/ду собой конец в конец белковых молекул, названных тропоколлагеном. Тропоколлаген содер­жит три полипептидные цепи, * сливаются в спира­левидный триплет Коллагеновое волокно представ­ляет собой гетерогенное образование и содержит, кроме белка коллагена, и другие химические компо­ненты. Молекула тропоколлагена — это белок колла­ген. Одной из отличительных черт данного белка яв­ляется то, что 1/з всех его аминокислотных остатков составляет глицин, пролин, 4-оксипролин, оксили­зин . Как и все белки, коллаген синтезируется клет­ками из свободных аминокислот. Однако аминокис­лотные остатки, специфичные для молекулы колла­гена,— оксипролин и оксилизин не образуются из соответствующих свободных аминокислот. Образо­вание этих ак остатков происходит после включения пролина и лизина в полипептидную цепь с участием ферментов пролингидроксилазы или лизингидрок-силазы и кофактора — аскорбиновой кислоты Эла­стин Общим для эластина и коллагена является большое содержание глицина и пролина, наличие ок­сипролина.. В эластине мало метионина и отсутст­вуют триптофан и цистеин. В отличие от коллагена в эластине значительно больше валина и аланина и меньше глутаминовой к-ты и аргинина. В целом ха­рактерной особенностью первичной структуры эла­стина является слишком малое содержание полярных ак остатков. При ферментативном гидролизе эла­стина в гидролизате обнаруживаются десмозин и изодесмозин. Эти соединения содержатся только в эластине. Структура их довольно необычна: четыре остатка лизина, соединяясь своими радикалами, об­разуют замещенное пиридиновое кольцо. Эластин вместе с коллагеном, протеогликанами и рядом глико- и мукопротеинов является продуктом биосин­тетической деятельности фибробластов. Непосред­ственным продуктом клеточного биосинтеза счита­ется не эластин, а его предшественник — тропоэла­стин (в коллагене —проколлаген). Тропоэластин не содержит поперечных связей, обладает растворимо­стью. В последующем тропоэластин превращается в зрелый эластин, нерастворимый, содержащий боль­шое количество поперечных связей Протеогликаны высокомолекулярные углеводно-белковые соедине­ния. Они образуют основную субстанцию межкле­точного матрикса соединительной ткани. На долю протеогликанов приходится до 30 °д сухой массы соединительной ткани. Гликозаминогликаны со­единительной тк — это линейные неразветвленные полимеры, построенные из повторяющихся дисаха­ридных единиц. В организме гликозаминогликаны не встречаются в свободном состоянии, т. е. в виде “чистых” углеводов. Они всегда связаны с большим или меньшим количеством белка. В их состав обяза­тельно входят остатки мономера либо глюкозамина, либо галактозамина. Второй главный мономер диса­харидных единиц также представлен двумя разно­видностями: D-глюкуроновой или L-идуроновой ки­слотой. Гиалуроновая к-та была обнаружена в стек­ловидном теле глаза. Из всех гликозаминогликанов гиалуроновая к-та Доля связанного с гиалуроновой к-той белка в молекуле (частице) протеогликана со­ставляет не более 1—2% от его общей массы. функ­ция гиалуроновой к-ты в соединительной тк — свя­зывание Н₂О, регуляции проницаемости тканей. Хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат Дерматансульфат Кератансульфат В противопо­ложность всем остальным гликозаминогликанам ке­ратансульфат не содержит ни D-глюкуроновой, ни L-идуроновой кислоты Гепаринсульфат в отличие от гепарина в дисахаридных единицах чаще содержит N-ацетильные группы, чем N-сульфатные. Кроме того, степень О-сульфати-рования гепаринсульфата ниже, чем гепарина. 103.Биосинтез гликозаминогли­канов. Синтез глюкозамина2 и глюкуроновой к-ты, входящих в состав гиалуроновой к-ты, происходит из D-глюкозы. Непосредственным же предшествен­ником гиалуроновой к-ты служат нуклеотидные (уридиндифосфонуклеотидные) производные N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой к-ты Предшест­венником углеводных остатков сульфатированных гликозаминогликанов, как и у гиалуроновой к-ты, является молекула D-глюкозы. Далее происходит эпимеризация глюкозамина в галактозамин, а глюку­роновой к-ты при синтезе дерматансульфата в иду­роновую к-ту. Нуклеотидные производные этих со­единений утилизируются при биосинтезе сульфати­рованных гликозаминогликанов, при этом сульфат включается в биосинтез гликозаминогликанов в виде 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФАФС). В процессе биосинтеза гликозаминогликанов прини­мает участие большое количество различных фер­ментов, в том числе трансфераз. 104.Соединительная ткань.Клеточные и некл. элементы. Колла­генозы. Компоненты межкл матрикса, соединяясь между собой и с клетками, образуют единую систему ткани. Значительную роль в объединении компонен­тов играют специальные белки — неколлагеновые _гдикопротеины, наиболее изученным из которых является фибронектин Фибронектин синтезируется и секретируется в межк

пространство многими кл Он имеется на поверхно­сти клеток, в базальных мембранах, в глубине меж­клеточного вещества соединительной ткани, а также в плазме крови. Фибронектин присоединяется к уг­леводным группам и сиалогликопротеинов плазмати­ческой мембраны клеток, а также к коллагену, гиалу­роновой кислоте и сульфированным гликбзамингли­канам. Для каждого из этих соединений на молекуле фибронектина имеется специ­фический центр связы­вания.

Благодаря такой поливалентности фибронек­тин может выполнять интегрирующую роль в орга­низа­ции межклеточного вещества. Кроме того, на моле­куле фибронектина есть центр связывания трансглутаминазы — фермента, который катализи­рует реакцию между остатками БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ ПРИ СТАРЕНИИ И НЕКОТОРЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

Общим возрастным изменением, которое свойст­венно всем видам соединитель­ной ткани, является уменьшение содержания воды и отношения: основ­ное вещество/ волокна. Уменьшение этого соотно­шения происходит как за счет нарастания содержа­ния коллагена, так и в результате снижения концен­трации гликозаминогликанов. В первую очередь зна­чительно уменьшается содержание гиалуроцовой ки­слоты. Однако не только уменьшается общее коли­чество кислых гликозаминогликанов, но изменяются и количественные соотношения между отдельными гликанами. Одновременно происходит также изме­нение физико-химических свойств коллагена (увеличение числа и прочности внутри- и межмоле­кулярных поперечных связей, снижение эластично­сти и способности к набуханию, развитие резистент­ности к коллагеназе и т. д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон (прогрессирование процесса “созревания” фибрил­лярных структур соединительной ткани). Следует помнить, что старение коллагена in vivo не равно­значно износу. Оно явл своеобразным итогом проте­кающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена. Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них харак­терно повреждение всех структурных составных час­тей соеди­нительной ткани — волокон, клеток и меж­клеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродер­мию, дерматомиозит и узелковый периартериит.

Мышцы.

105-106.Мышечные белки выделяют: саркоплазматические белки, миофибриллярные белки, белки стромы.. Эти гр белков резко отличаются др от др по растворимости в воде и солевых средах с различной ионной силой. Белки, входящие в состав саркоплазмы, принадлежат к числу протеинов, растворимых в солевых средах с низкой ионной силой. Установлено, что глобулин Х представляет собой смесь различных белковых веществ со свойствами глобулинов. К числу саркоплазмати ческих белков относятся также дыхаюльный пигмент миоглобнн и разнообразные белки-ферменты, локализованные главным образом в митохондриях и катализирующие процессы тк дыхания, окислительно” о фосфорилирования, а также многие стороны азотистого и липидного обменов. К группе миофибриллярных белков относятся миозин, актин и актомиозин — белки, растворимые в солевых средах с высокой ионной силой, и регуляторные белки: тропомиозин, тропонин Миозин обладает АТФазной активностью, г. е. способностью катализировать расщепление АТФ на АДФ и Н3РО4. Химическая энергия АТФ, освобождающаяся в ходе данной ферментативной реакции.. превращается в механическую энергию сокращающейся мышцы. Актин. 2 формы актина: глобулярный и фибриллярный ф-актин. Молекула Г-актина состоит из одной полипептидной цепочки, в образовании * принимают участие 374 аминокислотных остатка. Ф-актин является продуктом полимеризации Г-актина и имеет структуру двухцепочечной спирали. Актомиозин образуется при соединении миозина с Ф-актином.МЕХАНИЗМ СОКРАЩЕНИЯ МЫШЦЫ есть результат укорочения каждого ее саркомера. Укорочение саркомера происходит путем вдвигания актиновых нитей м/ду миозиновыми нитями в направлении max укорочение достигается тогда, когда Z-пластинки, к * прикреплены актиновые нити, приближаются вплотную к концам миозиновых нитей. Движение актиновых нитей, есть результат взаимодействия 4 основных белков миофибрилл — миозина, актина, тропомиозина и тропонина. Сокращение саркомера сопровождается гидролизом АТФ и регулируется Ca²⁺. Разделение f м/ду миозиновыми и актиновыми нитями при сокращении : миозиновые нити содержат актив центр для гидролиза АТФ, устройство для превращения энергии АТФ в механическую тягу, устройство для сцепления с актиновыми нитями и устрой­ство для восприятия регуляторных сигналов со стороны актино­вых нитей. Актиновые нити имеют механизм сцепления с миозиновыми нитями и механизмы регуляции сокращения и расслабления.

ИСТОЧНИКИ ЭНЕРГИИ ДЛЯ МЫШЕЧНОЙ РАБОТЫ Скелетная мышца, работающая с максимальной активностью, потребляет в сотни раз больше энергии, чем покоящаяся, причем переход от состояния покоя к состоянию максимальной работы происходит за доли секунды. В связи с этим для мышцы в отли­чие от других органов оказались необходимыми механизмы изменения скорости синтеза АТФ в очень широких пределах, а также быстрого переключения с одного режима на другой.Механизмы увеличения продукции АТФ. К ним относится увеличение снабжения мышц окисляемыми субстратами: мобилизация гликогена печени и мышц, глюконеогенез из молочной кислоты (цикл Кори и глю-козо-аланиновый цикл), мобилизация депонированных жиров и поступление жирных кислот и кетоновых тел в мышцы. Увеличи­ваются также легочная вентиляция и скорость кровотока, а сле­довательно, и снабжение мышц кислородом. Эти процессы вместе с механизмами аллостерической регуляции, повышающими ак­тивность ключевых ферментов катаболизма, многократно увели­чивают скорость синтеза АТФ.В работающей мышце увеличивается скорость кругооборота цикла АТФ — АДФ. Однако концентрация АТФ изменяется не­значительно: она лишь на 10—20% меньше, чем в покоящейся мышце.Усиление гликолиза связано с действием аденилаткиназы, которая катализирует следующую реакцию: ' 2АДФ-^АТФ-+-АМФ. Концентрация АДФ в работающей мышце несколько увеличена (соответственно снижению концентрации АТФ); поэтому в ре-зультате действия аденилаткиназы повышается и концентрация АМФ, который является аллостерическим активатором фосфо-фруктокиназы — ключевого фермента гликолиза. Механизмы быстрого переключения энергетического обмена мышц. В мышцах имеется высокоэнергетическое вещество креатинфосфат, которое образуется из креатина и АТФ при действии креатинкиназы: При переходе от покоя к работе мышцы сначала используют АТФ, образующийся из креатинфосфата, — это наиболее быстрый путь генерации АТФ. Тем временем включаются другие механизмы: каскадный механизм мобилизации гликогена в мышечных клет­ках, а затем и механизмы усиленного транспорта в мышцы субстратов окисления из печени и жировой ткани. Напомним, что при мышечной работе в первую очередь используются запасы углеводов, а при длительной работе постепенно увеличивается использование жиров. Изменяется также относительная интенсивность анаэробного и аэробного путей образования АТФ: крат­ковременная интенсивная работа мо­жет совершаться почти целиком за счет гликолиза. При про­должении работы вклад аэробного процесса увеличивается, а анаэробного уменьшается.

Красные и белые мышцы. Скелетные мышцы неоднородны: в них различают несколько разновидностей, основные из кото­рых красные мышцы (медленные, аэробные) и белые мышцы (быстрые, анаэробные). Красные мышцы содержат много митохондрий и обладают высокой способностью к аэробному окисле­нию глюкозы, жирных кислот, кетоновых тел. Они хорошо снаб­жаются кровью и содержат много миоглобина, который и при­дает им красный цвет. В белых мышцах мало митохондрий, но зато много гликолитических ферментов, и в них с большой скоростью происходит анаэробный распад гликогена. Соответствен­но различаются и функциональные возможности этих мышц. Красные мышцы более приспособлены к продолжительной работе, в то время как белые мышцы быстрее переходят от со­стояния покоя к максимальной активности, сокращаются энер­гично, но в них скоро наступает утомление: запасы гликогена в мышечных клетках быстро истощаются, а поступление глю­козы из крови и ее использование в клетках белых мышц про­исходят медленно.

ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ Сердечная мышца за сутки сокращается больше 100 000 раз, перекачивая около 7200 л крови. Миокард по структуре и свой­ствам сходен с красными скелетными мышцами. Особенностью энергетического обмена сердечной мышцы является его почти полностью аэробный характер. При этом основными субстратами, поставляющими энергию, служат жирные кислоты: около 70% потребляемого сердечной мышцей кислорода расходуется на окисление жирных кислот. Кроме того, используются глюкоза, молочная и пировиноградная кислоты. После приема пищи ис­пользование глюкозы увеличивается, а жирных кислот уменьша­ется: при физической работе возрастает доля молочной кислоты в обеспечении сердца энергией.

Креатинурия При болезнях мышц, особенно сопровождающихся их атро­фией, увеличивается концентрация креатина в крови и выделение его с мочой. Концентрация креатина в крови определяется балан­сом скоростей его синтеза, выведения с мочой (в норме от О до 150 мг в сутки) и превращения в креатинин, который тоже выво­дится с мочой (1—2 г в сутки) . Креатинин образуется в результате неферментативного дефосфорилирования креатинфосфата. При болезнях мышц выделение креатина увеличивается, а креа-тинина уменьшается. Вероятно, это связано со снижением ско­рости фосфорилирования креатина в мышцах.Суточное выделение креатинина в норме — величина постоян­ная для каждого человека, прямо пропорциональная массе мышц. Концентрация креатинина в крови в норме 1—2 мг/дл. При болезнях почек с нарушением фильтрации выделе­ние креатинина уменьшается, а его концентрация в крови увели­чивается: креатинин в крови и моче определяют с целью диаг­ностики.

Нарушение сердечной мышцы. Ишемизированный миокард характеризуется сниженным окислительным фосфорили-рованием и повышенным анаэробным обменом. Раннее увеличение гликогенолиза и гликолиза за счет имеющегося в сердечной мышце гликогена и за счет глюкозы, усиленно поглощаемой миокардом в начальной стадии ишемии, происходит в ре­зультате повышения внутриклеточной концентрации катехоламинов и цАМФ, что в свою очередь стимулирует образование активной формы фосфорилазы — фосфори-лазы а и активацию фосфофруктокиназы — ключевого фермента гликолиза. Однако даже максимально усиленный анаэробный метаболизм не способен длительно защи­щать уже поврежденный гипоксический миокард. Очень скоро запасы гликогена истощаются, гликолиз замедляется вследствие внутриклеточного ацидоза, который ингибирует фосфофруктокиназу.Содержание АТФ и креатинфосфата в клетке резко снижается в результате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Одно из первых проявлений этого состояния — нарушение мембранной проницаемости. Нарушение целостности мембран приводит к выходу из клетки ионов, в том числе ионовкалия, а также ферментов. Дефицит энергетических ресурсов и нарушение ионного состава, существенные изменения различных мембранных “резервуаров”, обеспечи­вающих контроль за уровнем внутриклеточного кальция, обусловливают торможение функциональной активности мышечных клеток и их постепенную гибель. В этот же период выявляются изменения состава белков миокарда (резкое снижение содержания миофибриллярных белков и накопление белков стромы). Нарушение обмена углеводов, белков и липидов (свободные жирные кислоты не окисляются, а преимущественно включаются в триглицериды) при инфаркте миокарда находит отражение в жировой инфильтрации сердечной мышцы.

Размер повреждения миокарда при возникновении ишемии, падение активности ферментов в сердечной мышце и возрастание активности соответствующих ферментов в сыворотке крови (например, креатинкиназы) в значительной мере коррелируют друг с другом.

Нервная ткань.

107.МЕТАБОЛИЗМ НЕРВНОЙ ТКАНИ Обмен глюкозы и гликогена.Основным субстратом дыхания мозговой ткани является глюкоза В физиологических условиях роль пентозофосфатного пути окисления глюкозы в мозговой ткани невелика. В расчете на всю массу головного мозга содержание глюкозы в нем составляет около 750 мг. .. Данный расчет, а также величина артериовенозной разницы по глюкозе доказывают, что основным субстратом дыхания головного мозга является глюкоза крови. Между глюкозой и гликогеном мозговой ткани имеется тесная связь, выражающаяся в том, что при недостаточном поступлении глюкозы из крови гликоген головного мозга является источником глюкозы, а глюкоза при ее избытке — исход­ным материалом для синтеза гликогена. Распад гликогена в мозговой ткани проис­ходит путем фосфоролиза с участием системы цАМФ. Наряду с аэробным метаболизмом углеводов мозговая ткань способна к до­вольно интенсивному анаэробному гликолизу. Обмен лабильных фосфатов (макроэргов) Интенсивность обновления богатых энергией фосфорных соединений в головном мозге очень велика. Именно этим можно объяснить, что содержание АТФ и креатин-фосфата в мозговой ткани характеризуется значительным постоянством. При прекра­щении доступа кислорода мозг может “просуществовать” немногим более минуты за счет резерва лабильных фосфатов. Обмен белков и аминокислот концентрация свободной глутаминовой кислоты в мозге выше, чем в любом другом органе млекопитающих (10 мкмоль/г). В мозге содержится ряд свободных амино­кислот, которые лишь в незначительных количествах обнаруживаются в других тка­нях млекопитающих. Это @-аминомасляная кислота, N-ацеталаспарагиновая кислота и цистатионин .Одна из функций дикарбоновых аминокислот в головном мозге — связывание аммиака, освобождающегося при возбуждении нервных клеток. При функциональных различных состояниях ЦНС наступают изменения в интен­сивности обновления белков. Так, при действии на организм животных возбуждающих агентов (фармакологические средства и электрический ток) в головном мозге усили­вается интенсивность обмена белков. Возбуждение нервной системы сопровождается повышением содержания аммиака в нервной ткани. Это явление наблюдается как при раздражении периферических нервов, так и при раздражении мозга Непосредственный источник глутаминовой кислоты в мозговой ткани — путь восстановительного аминирования а-кетоглутаровой кислоты: 1 Образование глутаминовой кислоты из а-кетоглутаровой и аммиака является важным механизмом нейтрализации аммиака в ткани мозга, где путь устранения аммиака за счет синтеза мочевины не играет существенной роли. Кроме того, глутаминовая кислота образуется и в процессе переаминирования Активность АсАТ в мозговой ткани значительно выше, чем в печени и особенно в почках.Обмен липидов Липиды составляют около половины сухой массы головного мозга. в нервных клетках серого вещества особенно много фосфоглицеридов, а в миелиновых оболочках нервных стволов — сфингомиелина. Из фосфоглицеридов серого вещества мозга наиболее интенсивно обновляются фосфатидилхолины и особенно фосфатидилинозитол. Обмен липидов миелиновых оболочек протекает с небольшой скоростью. Холестерин, цереброзиды и сфингомиелины обновляются очень медленно.

ПЕПТИДЫ НЕРВНОЙ ТКАНИ Многие из пептидов, подобно норадреналину и адреналину, функционируют не только как медиаторы, но и как гормоны, т. е. передают ин­формацию через циркулирующие жидкости организма. Нейропептиды синтезируются в нейронах мозга и в некоторых клетках кишечника, вероятно в тех, которые образуются из общих для них и нейронов эмбриональных клеток. Энкефалины и эндорфины имеются в спинном мозге — в сен­сорных нейронах, воспринимающих чувство боли, и в нейронах лимбической системы, регулирующих эмоции. Эти пептиды обра­зуются путем частичного гидролиза белка, который получил на­звание проопиомеланокортин: белок служит предшественником кортикотропина, Р-липотропина, р-эндорфина и метионинэнкефалина Пептид р-липотропин своим названием обязан тем, что в небольшой мере активирует липолиз в жировой ткани,. Ангиотензин II участвует в регуляции водно-солевого обмена и объема циркулирующей жидкости. Все компоненты ренин-ангиотензиновой системы есть в мозге. Соматостатин обнаружен в разных отделах мозга и в кишеч­нике. Он ингибирует секрецию гипофизарных гормонов — соматотропина, тиротропина и пролактина. Либерины и статины, секреция которых в гипоталамусе стимулируется нервным импульсом, проходят небольшой путь до гипофиза, и, действуя через специфические рецепторы мембран, стимулируют или ингибируют секрецию гор­монов гипофизарными клетками.

медиаторы из типичных синапсов частично тоже диффундируют в межклеточную жидкость и попадают в кровь, и наоборот — из крови могут проникать в синапсы. Последнее свойство позволяет выяснить, какие физиологические функции регулируются данным медиатором. Например, введение в кровь экспериментальному животному ацетилхолина вызывает такие же реакции органов, как и раздражение, электрическим током холинэргических нервов. На этом же свойстве — способности проникать из крови в синапсы — основано применение медиато­ров и их аналогов в качестве лекарственных средств.