73 Конечные продукты азотистого обмена

Взрослый человек ежесуточно потребляет около 100 г ак, поступающих с белками пищи. При азотистом равновесии такое же количество ак распадается до конечных продуктов, выделяющихся из оргз. Азот ак превращается в мочевину — конечный продукт обмена азота. При этом половина выводимого азота проходит стадию превращения в аммиак, а другая половина включается в мочевину непосредственно из аминогрупп, не превращаясь в аммиак. И в том, и в другом случае ак образуют безазотистые остатки, главным образом а-кетокислоты. Безазотистые остатки большинства ак при катаболизме проходят стадию образования пировиноградной кислоты. При этом некоторые ак превращаются в пируаат непосредственно (аланин, цистеин, серии). Другие ак проходят более длинный метаболический путь к пирувату: вначале они превращаются в промежуточные продукты нитратного цикла, а затем углерод ак покидает цитратный цикл в составе оксалоацетата, который превращается в фосфоенолпируват, а затем в пируват. После окислительного декарбоксилирования пирувата оставшиеся углеродные атомы ак (т. е. ацетильный остаток ацетил-КоА) вновь попадают в цитратный цикл, где и окисляются до CO₂ Предшественниками глюкозы при глюконеогенезе являются пируват, оксалоацетат и фосфоенолпируват. Поэтому ак, * превращаются в эти соединения, могут быть использованы для синтеза глюкозы (глюконеогенез из ак); такие ак называют гликогенными. Глюконеогенез с участием ак происходит особенно активно при преимущественно белковом питании, а также при голодании. В последнем случае используются ак собственных белков тканей. Катаболизм лейцина и лизина не включает стадии об­разования пировиноградной к-ты; углеродная часть превращается непосредственно в ацетоуксусную к-ту и ацетил-КоА, из * синтез углеводов невозможен: это кетогенные ак. Тирозин, фенилаланин, изолейцин и триптофан являются одновременно и гликогенными, и кетогенными: часть углеродных атомов их молекул при катаболизме образует пируват, другая часть включается в ацетил-КоА, минуя стадию пирувата.

74.Обмен безазотистого остатка амин.Гликогенные и кетогенные реакции Предшественниками глюкозы при глюконеогенезе являются пируват, оксалоацетат и фосфоенолпируват. Поэтому ак, * превращаются в эти соединения, могут быть использованы для синтеза глюкозы (глюконеогенез из ак); такие ак называют гликогенными. Глюконеогенез с участием ак происходит особенно активно при преимущественно белковом питании, а также при голодании. В последнем случае используются ак собственных белков тканей. Катаболизм лейцина и лизина не включает стадии об­разования пировиноградной к-ты; углеродная часть превращается непосредственно в ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА, из которых синтез углеводов невозможен: это кетогенные ак. Тирозин, фенилаланин, изолейцин и триптофан явля­ются одновременно и гликогенными, и кетогенными: часть угле­родных атомов их молекул при катаболизме образует пируват, дру­гая часть включается в ацетил-КоА, минуя стадию пирувата. Фенилаланин — это незаменимая аминокислота, а тирозин — условно заменимая, поскольку образуется в организме из фени-лаланина. Обе эти аминокислоты в достаточных количествах содержатся в пищевых белках, в том числе растительных. Основная масса фенилаланина расходуется по .двум путям—включа­ется в белки и превращается в тирозин.

76.Окислительное ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ Ак При дезаминировании аминокислот аминогруппа отщепляется в форме аммиака с образованием безазотистого остатка ами­нокислоты (обычно а-кетокислоты). В результате реакций транс-аминирования общее количество аминокислот в организме не изменяется, поскольку в каждой реакции одна аминокислота превращается в безазотистый остаток (а-кетокислоту), а один безазотистый остаток — в новую аминокислоту. Напротив, деза-минирование ведет к уменьшению общего количества амино­кислот, так как аминогруппа не используется для образования новой аминокислоты, а превращается в аммиак.В печени и почках имеется оксидаза Л-аминокистлот, катализирующая окислительное дезаминирование многих аминокислот Коферментом оксидазы /.-аминокислот является ФМН, выпол­няющий роль переносчика водорода с аминокислоты на кислород. Этот фермент наиболее активен при рН 10; скорость реакции in vivo, по-видимому, невелика, поскольку реакция среды в клет­ках близка к нейтральной.Другая оксидаза аминокислот, тоже содержащаяся в печени и почках, дезаминирует лишь D-изьлеры аминокислот. Посколь­ку Д-аминокислот в организме человека практически нет, значе­ние этого фермента остается неясным.

77. OБМEH ФЕНИЛАНАНИНА И ТИРОЗИНА Фенилаланин — это незаменимая ак, а тирозин — ёёусловно заменимая, поскольку образуется в организме из фенилаланина. Обе эти ак в достаточных количествах содержатся в пищевых белках, в том числе растительных. Основ­ная масса фенилаланина расходуется по двум путям — включа­ется в белки и превращается в тирозин. Обмен тирозина значи­тельно сложнее: кроме использования для синтеза белков он слу­жит предшественником катехоламинов, меланина, тироксина, а также может подвергаться катаболизму до СОг и Нг0 Катаболизм фенилаланина и тирозина. Специфической частью катаболизма этих ак является серия реакций, завер­шающаяся образованием фумарата и ацетоацетата: Превращение фенилаланина в тирозин скорее нужно для удаления избытка фенилаланина, чем для образования тирозина, поскольку недостатка в тирозине обычно не бывает. Эта реакция катализируется ферментом фенилаланингидроксилазой. В генофонде человека имеются аллельные гены фенилаланингидрок-силазы, кодирующие неактивные варианты фермента. В гетерозиготном состоянии эти аллели обнаруживаются примерно у 2% людей, но фенотипически обычно не проявляются, поскольку синтез активного фермента обеспечивается нормальным аллелем. У гомозиготных индивидов фенилаланингидроксилазной активно­сти в тканях не обнаруживается (или она очёнь низка), в резуль­тате возникаете блок реакции превращения фенилаланина в тиро­зин. Этот дефект метаболизма проявляется как болезнь фенил-кетонурия. Концентрация фенилаланина в тканях больного повы­шается в десятки раз; его содержание в крови достигает 10— 80 мг/дл (в норме 1—4 мг/дл). В этих условиях значительная часть фенилаланина превращается в фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты (в норме они почти не образуются): Все эти соединения выделяются с мочой больного. Наиболее тяжелое проявление фенилкетонурии—резкое нарушение, умст­венного и физического развития (в 10 лет ребенок не ходит, зна­ет всего несколько слов). Вероятно, эти нарушения связаны с токсическим действием высоких концентраций фенилаланина. При диете, содержащей мало фенилаланина, его концентрация в крови больных снижается и развитие симптомов болезни за­медляется. Если такое лечение начато сразу после рождения ребенка, повреждение мозга в значительной мере предотвраща­ется.Наследственная болезнь-алкаптонурия, связанная с блоком катаболизма тирозина на стадии гомогентизиновой кислоты. 78.Декарбоксилирование аминокислот Процесс отщепления карбоксильной группы аминокислот в виде СО2 получил название декарбоксилирования. Несмотря на ограниченный круг субстратов (амино­кислот и их производных), подвергающихся декарбоксилированию в животных тка­нях, образующиеся продукты реакции, названные биогенными аминами, оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций человека и животных. В животных тканях показано декарбоксилирование следующих аминокислот и их производных: тирозина, триптофана, 5-окситриптофа-на, валина, серина, гистидина, глутаминовой и у-оксиглутаминовой кислот, 3,4-диок-сифенилаланина, цистеина, аргинина, орнитина, S-аденозилметионина и Qt-аминомало-новой кислоты. Помимо этого, у микроорганизмов и растений открыто декарбокси­лирование ряда других аминокислот.

В живых организмах открыты четыре типа декарбоксилирования аминокислот.

1. а-Декарбоксилирование, характерное для тканей животных, при котором от аминокислот отщепляется карбоксильная группа, стоящая по соседству с а-углерод­ным атомом. Продуктами реакции являются СО2 и биогенные амины:

R-CH(NH2)-С00Н—--- R-CH2-NH2+СO2

2.(а-Декарбоксилирование, свойственное микроорганизмам. Например, из аспара-гиновой кислоты этим путем образуется (а-аланин: НООС-СН2-СН(МН2)-СООН-—CH3-CH(NH2)-COOH + С02 3Декарбоксилирование, связанное с реакцией трансаминирования: В этой реакции образуется альдегид и новая аминокислота, соответствующая исходной кетокислоте. 4. Декарбоксилирование, связанное с реакцией конденсации двух молекул: Эта реакция в тканях животных осуществляется при синтезе б-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил-КоА (см. главу 12) и при синтезе сфигнолипидов, а также у растений при синтезе биотина. Реакции декарбоксилирования в отличие от других процессов промежуточного обмена аминокислот являются необратимыми. Они катализируются специфическими ферментами - декарбоксилазами аминокислот, отличающимися от декарбоксилаз ot-кетокислот как белковым компонентом, так и природой кофермента. Декарбоксилазы аминокислот состоят из белковой части, обеспечивающей специфич­ность действия, и простетической группы, представленной пиридоксальфосфатом (ПФ), как и у трансаминаз. Таким образом, в двух совершенно различных процессах обмена аминокислот участвует один и тот же кофермент. Исключение составляют две декарбоксилазы — гистидиндекарбоксилаза Micrococcus и Lactobacillus и аденозил-метиониндекарбоксилаза Е. coli, содержащие вместо ПФ остаток пировиноградной кислоты.

79 Образование мочевины (орнитиновый цикл) Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. На долю мочевины приходится до 80-85% всего азота мочи. Основным и, возможно, единственным местом син­теза мочевины является печень. Впервые Г. Кребс и К. Гензеляйт в 1932 г. вывели уравнения реакций синтеза мочевины, которые представлены ниже в виде цикла, по­лучившего в литературе название орнитинового цикла мочевинообразования. Дальнейшие иссле­дования в основном подтвердили циклический характер биосинтеза мочевины в печени; благодаря исследованиям Г. Коена, С. Ратнер и ее сотрудников были уточнены • промежуточные этапы и ферментные системы, катализирующие образование мочевины.

Таким образом, весь цикл мочевинообразования может быть представлен следующим образом. На первом этапе синтезируется макроэргическое соединение карбамоилфосфат, синтез которого представляет немалый интерес. Карбамоил фосфат — это метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза ряда других азотистых соединений. На втором этапе цикла конденсация карбамоил фосфата и орнитина с образованием цитруллина. На следующей стадии цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них, энергозависимая, сводится к конденсации цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосук-цината (эту реакцию катализирует аргининосукцинат-синтетаза). Аргининосукцинат распадается в следующей реакции на аргинин и фумарат при участии другого фер­мента — аргининосукцинат-лиазы. На последнем этапе аргинин расщепляется на мо­чевину и орпитин под действием аргиназы. Необходимо подчеркнуть, что аргиназа содержится в печени тех животных, которые экскретируют с мочой мочевину как основной и конечный продукт азо­тистого обмена; в печени птиц, например, аргиназа отсутствует, поскольку птицы выделяют мочевую кислоту вместо мочевины. Суммарная реакция синтеза мочевины. Данная реакция сопровождается снижением свободной энергии поэтому процесс всегда протекает в направлении синтеза мочевины. Из приведенной схемы процесса мочевинообразования нетрудно видеть, что один из атомов азота мочевины имеет своим источником свободный аммиак (через карбамоилфосфат); второй атом азота поступает из аспартата. Аммиак образуется главным образом в процессе глутаматдегидрогеназной реакции. Что же касается пополнения запасов аспартата, то в этом процессе участвуют три сопряженные реакции: сначала фумарат под действием фумаразы присоединяет воду и превращается в малат, который окисляется затем при участии малатдегидрогеназы с образованием оксалоацетата, последний в реакции трансаминирования с глутаматом вновь образует аспартат. Гиперрамониемия -повышение концентрации аммиака в крови - рвота, возбуждение, припадки с потерей сознания и судорогами.

Гормоны. Регуляция обмена в-в.