Гемофилии

Гемофилия А и В – рецессивно наследуемые, сцепленные с полом /Х-хромосомой/ заболевание. Болеют лица мужского пола, женщины являются передатчиками заболевания. Генетические дефекты характеризуются недостаточным синтезом или аномалией факторов VIII (коагуляционная часть) - гемофилия А (95%) или фактора IX гемофилия В (1,5%), дефицит XI – гемофилия С (0,3%).

Патогенез

В основе кровоточивости лежит изолированное нарушение начального этапа внутреннего механизма свертывания крови, вследствии чего резко удлиняется общее время свертывания цельной крови. Протромбиновое время и конечный этап свертывания, а также все параметры тромбоцитарного гемостаза (число тромбоцитов и все виды их агрегации) не нарушаются. Пробы на ломкость микрососудов (манжеточная и др.) остаются нормальными.

Клиническая картина

Гематомный тип кровоточивости с раннего возраста у лиц мужского пола, обильные и длительные кровотечения после любых, даже малых, травм и операций, включая экстракцию зубов, прикусы губ, языка и т.д. Характерны повторяющиеся кровоизлияния в крупные конечностей (коленные, голеностопные и др.) с последующим развитием хронических артрозов с деформацией и ограничением подвижности суставов, атрофией мышц и контрактурами, инвалидизирующих больных. Возможны большие межмышечные, внутримышечные, поднакостничные и забрюшинные гематомы, вызывающие иногда деструкцию подлежащей костной ткани, патологические переломы костей. Возможны упорные рецидивирующие желудочно-кишечные и почечные кровотечения.

Диагноз

Гемофилию предполагают у лиц мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающие с раннего возраста. Лабораторные признаки: удлинение общего времени свертывания крови при нормальных показателях протромбинового и тромбинового тестов.

Для дифференциальной диагностики гемофилий А и В используют тест генерации тромбопластина, коррекционные пробы в аутокоагулограмме : при гемофилии А нарушение свертываемости устраняется добавлением в плазме больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом бария / при этом удаляется фактор IX, но сохраняется факторVIII/, но не устраняется нормальной сывороткой, продолжительность хранения которой 1-2 суток /содержит факторIX, но лишена фактораVIII/. При гемофилии В коррекцию дает сыворотка.

Лечение

Основной метод – заместительная гемостатическая терапия криопреципитатом или концентраторами фактора VIII(при гемофилии А) или факторIXпрепарат (при гемофилии В). При отсутствии этих препаратов или неустановленной форме гемофилии - введение в\в струйно больших объёмов свежей или свежезамороженной донорской плазмы, содержащей все необходимые факторы свертывания. При гемофилии А криопреципитат вводят в зависимости от тяжести геморрагии, травм или хирургического вмешательства в дозах от 10 до 30 ЕД/кг 1 раз в сутки, плазму – в дозах по 300-500 мл каждые 8 часов. При гемофилии В вводят концентраты фактораIXпо 4-8 доз в сутки /под прикрытием 1500 ЕД гепарина на каждую дозу/ либо донорскую плазму по 10-20 мл/кг сутки ежедневно или через день, а также используют препараты коэйт, окнатан, гемоктин. При анемизации прибегают также к трансфузиям свежей одногруппной крови или эритроцитарной массы.

Показания к заместительной терапии: кровотечения, острые гемартрозы и гематомы, острые болевые синдромы неясного генеза (часто связаны с кровоизлияниями в органы), прикрытие хирургических вмешательств (удаление зубов до полостных операций).

В современных условиях – переход на домашнее лечение и профилактику.

Профилактика

1. Медико-генетическое консультирование, определение пола плода и наличия в его клетке гемофилической Х-хромосомы.

2. Профилактика гемартрозов и других геморрагий: диспансеризация больных, рекомендации определенного образа жизни, устраняющего возможность травм, раннее использование допустимых видов лечебной физкультуры (плавание, атравматичные тренажеры). В наиболее тяжелых случаях систематическое (2-3 раза в месяц) профилактическое введение концентрата факторов VIIIилиIX.

Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)

Группа заболеваний, объединяемая по принципу единого патогенеза тромбоцитопении; укорочение жизни тромбоцитов, вызванного наличием антител к тромбоцитам или иным механизмом их лизиса. Различают аутоиммунную и гаптеновую иммунную тромбоцитопению. В свою очередь аутоиммунная тромбоцитопения может быть как идиопатической, первичной, так и вторичной. В происхождении гаптеновых (иммунных форм) тромбоцитопении ведущее значение имеют медикаменты и инфекции.

Идиопатическая тромбоцитопения (ИТ) является одним из частых нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. Следует учитывать, что дефицит тромбоцитов приводит к нарушению трофики эндотелиальной выстилки сосудов, что будет закономерно приводить к нарушению в той или иной степени и сосудистого звена системы свертывания крови. При ИТ имеет место изолированное снижение количества тромбоцитов в периферической крови вследствии их повышенного разрушения, обусловленного выработкой аутоантител к антигенам цитоплазматической мембраны тромбоцитов.

Эпидемиология

Частота встречаемости ИТ составляет в среднем 60 случаев на 1 млн населения. Женщины болеют чаще мужчин.

Этиология

Этиологический фактор повлекший за собой развитие заболевания остается, как правило, не установленным. Отмечается связь возникновения ИТ с вирусной инфекцией или, реже, с бактериальной инфекцией. Прослеживается четкая связь развития ИТ с приемом фармакологических препаратов. Самой частой причиной, в данной группе, являются пероральные диуретики (включая такие распространенные препараты как производные тиазида и фуросемид). Далее следуют хинидин, индометацин, бутадион, сульфаниламидные препараты.

Патогенез

ИТ развивается в результате воздействия антитромбоцитарных антител. Антитромбоцитарные антитела относятся к иммуноглобулинам класса G. Основным местом выработки антитромбоцитарных антител является селезенка. Селезенка же и является основным местом разрушения нагруженных антителами тромбоцитов. В меньшем объеме тромбоциты разрушаются в печени и лимфатических узлах. Срок жизни тромбоцитов при ИТ значительно сокращен (до нескольких часов, тогда как в норме составляет 8 - 10 дней).

Клинические проявления

Началу клинических проявлений ИТ может предшествовать вирусная инфекция или прием фармакологического препарата, но очень часто заболевание начинается исподволь, без явной связи с каким-либо событием.

Характерным проявлениями ИТ, отражающим снижение количества тромбоцитов, являются геморрагический диатез петехиально-пятнистого типа. Для кровоточивости этого типа характерно появление на коже и слизистых оболочках мелких безболезненных, без признаков воспаления мелкоточечных геморрагических высыпаний - петехий и/или пятнистых (диаметром около 1 - 2 сантиметров), не напряженных, не расслаивающих ткани геморрагий - синячков. Появление петехий и синячков легко провоцируется минимальным травмированием микрососудов - трением одежды, легкими ушибами, инъекциями. Кроме того при этом типе кровоточивости могут возникать повторные носовые кровотечения, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, метроррагии, гематурия. Наиболее тяжелыми последствиями геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа являются кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки. Степень выраженности проявлений геморрагического диатеза зависит от уровня тромбоцитов. Хотя нижней границей уровня тромбоцитов принято считать показатель 150.0 х 10⁹/л, спонтанное кровотечение вследствие одной только тромбоцитопении обычно не возникает до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет ниже 50.0 х 10 ⁹/л, и реально появляется только при падении этого показателя ниже уровня 20.0 х 10⁹/л. Однако при наличии местной или генерализованной инфекции, лихорадочных состояний, тяжелое кровотечение может возникнуть и при более высоком содержании тромбоцитов. Спонтанные кровотечения при тромбоцитопении обычно начинаются со слизистых оболочек, особенно полости рта и десен. Типична локализация геморрагических высыпаний на нижних конечностях и нижней половине туловища, главным образом по передней поверхности брюшной стенки. Особенно часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой. Появление кровоизлияний на верхней половине туловища и особенно на лице, слизистой ротовой полости, в конъюнктиве является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о высокой вероятности кровоизлияния в головной мозг.

При исследовании периферической крови определяется изолированное уменьшение количества тромбоцитов. В тяжелых случаях ИТ количество тромбоцитов в периферической крови может упасть до нулевой отметки. Количество эритроцитов, уровень гемоглобина и количество ретикулоцитов не изменены. При объемных кровопотерях имеет место ретикулоцитоз и может развиться гипохромная (микроцитарная) анемия. Количество лейкоцитов и показатели лейкоцитарной формулы не изменены. Скорость оседания эритроцитов обычно ускорена. Длительность кровотечения по Дьюке увеличена. Время свертывания крови по методу Ли Уайта остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка снижена.

Диагностика

Первичное представление о тромбоцитопении формируется на основании выявленных проявлений геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. Это положение справедливо для тромбоцитопении любого генеза. Представление о тромбоцитопении, как причине геморрагического диатеза, подтверждается исследованием клеточного состава периферической крови. Еще до получения результатов исследования количества тромбоцитов врач может выполнить у постели больного два теста -- определить длительность кровотечения по Дьюке и время свертывания крови по Ли Уайту. В случае тромбоцитопенической природы выявленного геморрагического диатеза длительность кровотечения по Дьюке будет увеличена, а время свертывания крови по Ли Уайту останется неизменным. Анализ периферической крови выявит снижение количества тромбоцитов. При этом в пользу представления о ИТ будет говорить изолированное снижение количества тромбоцитов без изменения других показателей гемограммы.

Для верификации диагноза необходимо выполнить морфологическое исследование костного мозга и иммунологическое исследование. У больных ИТ при исследовании костного мозга будет обнаружено увеличение количества мегакариоцитов или морфологическая картина костного мозга не будет отличаться от таковой у здоровых лиц. При иммунологическом исследовании у больных ИТ выявляются антитромбоцитарные антитела.

Лечение

ИТ является ургентной ситуацией в практике терапевта и требует незамедлительного начала терапии сразу же после верификации диагноза.

В качестве терапии первой линии используют препараты глюкокортикоидных гормонов. Больному назначают перорально преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и/или прекращение кровотечения. Уровень тромбоцитов начинает повышаться на 5 - 6 день после начала лечения. После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной отмены. Если в силу каких-либо обстоятельств, больной не может получать препараты глюкокортикоидных гормонов перорально, то при парентеральном введении глюкокортикоидных гормонов их дозировка должна быть увеличена. Если преднизолон вводится внутривенно, то его доза должна быть увеличена в три раза, по сравнению с дозой получаемой перорально. Следует также учитывать, что при парентеральном введение преднизолон действует более кратковременно, чем при энтеральном приеме.

Внутримышечное введение каких-либо препаратов при тромбоцитопении любого происхождения противопоказано из-за высокого риска образования гематом.

Если в установленные сроки не наблюдается эффекта от проводимой терапии, или ответ на терапию является неудовлетворительным, дозу преднизолона увеличивают в два раза (2 мг/кг/сут). При достижении эффекта дозу преднизолона снижают до полной ее отмены. В ряде случаев один курс терапии глюкокортикоидами позволяет добиться полного выздоровления. Однако нередко после отмены препарата или при попытке снижения дозы возникает рецидив заболевания, требующий возврата к исходным или более высоким дозам гормонов.

При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии глюкокортикоидами в течении нескольких месяцев (обычно 3 - 4) возникают показания к использованию мероприятий второй линии терапии - выполнении лечебной спленэктомии.

Спленэктомия дает стойкий положительный эффект более чем у 3/4 больных ИТ. Прогностически благоприятным признаком в плане эффективности спленэктомии является хороший, но нестойкий эффект терапии глюкокортикоидными гормонами. Спленэктомию выполняют на фоне терапии глюкокортикоидами. За два дня до операции дозу гормонов увеличивают в два раза. В день операции больного переводят на парентеральное (внутривенное) введение гормонов при этом, как уже отмечалось, дозу препарата необходимо увеличить в три раза по сравнению с пероральной дозой. При выполнении спленэктомии подъем уровня тромбоцитов отмечается практически сразу после наложения лигатуры на сосудистый пучек селезенки, а в первые дни после спленэктомии часто наблюдается тромбоцитоз, который является прогностически благоприятным признаком.

При невозможности выполнить спленэктомию или в случае неэффективности спленэктомии (терапия третьей линии) применяют терапию иммуносупрессантами. В качестве иммуносупрессивных препаратов используют имуран (азатиоприн) в дозе 2 мг/кг в сутки, циклофосфан по 200 - 400 мг в сутки в курсовой дозе 6 - 8 г. В ряде случаев хороший эффект дает терапия винкристином. Винкристин назначают в дозе 1.5 мг один раз в неделю курсом продолжительностью 1.5 - 2 месяца.

Симптоматическое лечение геморрагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криотерапию, электрокоагуляцию, тампоны с эпсилон-аминокапроновой кислотой. В ряде случаев можно использовать препараты улучшающие агрегацию тромбоцитов - этамзилат или дицинон. Препараты назначают в средней терапевтической дозе. При назначении следует учитывать, что эффект может развиться только в том случае, если препараты имеют реальную точку приложения для своего действия -- при минимальном количестве тромбоцитов эффективность терапии агрегантами сомнительна. Трансфузия тромбоцитарной массы должна проводиться только по строгим показаниям, таким как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение. Необходимо использовать высококачественную (максимально очищенную от остальных клеточных элементов периферической крови) тромбоцитарную массу, полученную методом аппаратного тромбоцитафереза от минимального числа доноров.

Прогноз

При адекватной терапии прогноз больных ИТ благоприятный. Летальность составляет около 10%. Основная причина гибели больных - кровоизлияние в головной мозг.