Ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора (иапф).

Системе ренин-ангиотензина придают особое значение в развитии и прогрессировании артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Функцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является регуляция баланса жидкости и электролитов, арте­риального давления и объема крови. Основными компонентами РААС являются ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензнн II. В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин, ангиотензинпревращающий фермент, а также ангиотензиназа - фермент, разру­шающий ангиотензин II.

В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного (ЮГ) аппарата в стенке афферентных артериол клубочков почек. Секреция ренина происходит в ответ на паде­ние АД в почечных сосудах ниже 85 мм или на повышение β₁-симпатической активности. Сек­реция ренина тормозится ангиотензином II, вазопрессином. Ренин превращает α-глобулин - ангиотезиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I. Другой фермент - ан­гиотензинпревращающий фермент (АПФ) трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II. Эф­фекты ангиотензина II на клетки-мишени осуществляются через ангиотеизиновые рецепторы (АТ). Информация внутриклеточно передается регуляторными G-протеинами. Они реализуют торможение аденилатциклазы или активацию фосфолипазы С или открывают кальциевые ка­налы клеточной мембраны. Эти процессы является причиной различных клеточных эффектов органов-мишеией. В первую очередь это касается изменения тонуса гладкомышечных клеток сосудистых стенок. Активация РААС приводит к вазоконстрикции в результате прямого дейст­вия АП на гладкомышечные клетки сосудов и вторично в результате альдостеронзависимой за­держки натрия. Происходящее при этом увеличение объема крови повышает преднагрузку и сердечный выброс.

Изучение РААС привело к созданию ингибиторов АПФ, которые оказывают терапевтиче­ский эффект при разнообразной патологии, прежде всего при гипертонии и сердечной недоста­точности.

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ:

1. Препараты за счет угнетения активности АПФ уменьшают образование или выделение таких сосудосуживающих и влияющих на задержку натрия веществ, как ангиотензин II, альдостерон, норадреналин, вазопрессин.

2. Препараты увеличивают содержание в тканях и крови таких вазорелаксантов как брадикинин, простагландины Е₂ и I₁, эндотелиальный фактор расслабления, предсердный натрийуретический гормон.

3. Уменьшение задержки натрия в результате снижения секреции альдостерона и увеличение почечного кровотока.

Ингибиторы АПФ сравнительно редко дают побочные эффекты. Помимо аллергических реак­ций, наиболее известным является появление сухого кашля. Существует предположение, что причиной этого может быть чрезмерное освобождение брадикинина в слизистой бронхов. Ка­шель отмечают у 8% больных, длительно принимающих ИАПФ.

Из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике применяют каптоприл, эналаприл малеат, лизиноприл, являющийся метаболитом энаприлина, рамиприл.

Выделяют препараты короткого действия (каптоприл ) и длительного (более 24 ч) действия (эналаприл, лнзиноприл, рамиприл).

Каптоприл (капотен) снижает АД при любом исходном уровне ренина, но в большей степени при повышенном. Каптоприл способствует повышению уровня калия в сыворотке крови. Каптоприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови достигается в течение 1 ч. Период полувыведения свободного каптоприла 1 ч, а в комплексе с метаболитом он составляет 4 ч. Препарат назначают л внутрь, начиная с дозы 25 мг 2-3 раза в день. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, кожная сыпь и нарушение вкусовой чувствительности. После прекращения лечения эти симптомы исчезают.

Эналадрил малеат (ренитек) при приеме внутрь гидролизуется и превращается в активную форму - эналаприлат. Биодоступность его около 40%. После приема внутрь у здоровых и больных артериальной гипертонией препарат обнаруживается в крови через 1 ч и концентрация его достигает максимума через 6 ч. Т 1/2 равен 4 ч. В крови эналаприл малеат на 50% связывает­ся с белками, эксретируется с мочой. Препарат назначают при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности в дозе 5-10 мг 2 раза в день. Побочные явления возникают очень редко.

БЛОКАТОРЫ 1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АТ1)

Для лечения ГБ используют блокаторы 1-ангиотензиаовых рецепторов (АТ1). Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов:

- системная артериальная вазодилатация (снижение АД, уменьшение общего периферическо­го сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);

- коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах;

- обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция);

- увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее дейст­вие);

- уменьшение секреция альдостерона,

- снижение функциональной активности симлатико-адреналовой системы.

По механизму действия блокаторы АТ1-рецептсров во многом напоминают ингибиторы АПФ. Поэтому фармакологические эффекты АТ1-блокаторов и ингибиторов АПФ в общем сходны, однако первые будучи более избирательными ингибиторами РААС, реже дают побочные эффекты.

Лозартан - первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов. После приема внутрь лозартан всасывается в желудочно-кишечном тракте, концентрация препарата в плазме крови достигает максимума в течение 30-60 мин. Антигипертензивный эффект препарата сохраняет­ся на протяжении 24 ч, что объясняется наличием у него активного метаболита, который в 10 -40 раз сильнее блокирует АТ1-рецепторы, чем лозартан. Кроме того, у метаболита более дли­тельный период полужизни в плазме крови - от 4 до 9 ч. Рекомендуемая доза лозартана при ле­чении артериальное гипертензии - 50 -100 мг/сут в один прием. Противопоказаниями к назна­чению блокаторов АТ1-рецепторов считаются: индивидуальная непереносимость препарата, беременность, грудное вскармливание.