81-83_88_starye

Задача №81

1.Фармацевтическому предприятию предложено получить мягкие капсулы следующего состава:

Бензилхлорида – 50%- го водного 37,8 мг

Диметикона 1042 мг

Диоксида кремния 90 мг

Оксипропилцеллюлозы 105 мг

Глицерилполиоксиэтиленгликоля 150 мл

Макрогеля 475 мл

Состав оболочки: Желатина 385 мг

Глицерина 189 мг

Тглс:Мягкие капсулы имеют сферич.,яйцевидн.,продолговат.формы, со швом или без шва.

1.Технологич.схема производства:

1)приготовление желатиновой массы;

2)получение оболочек-формирование капсул;

3)их наполнение;

4)покрытие капсул оболочками;

5)контроль качества.

Желатин-плёнкообразователь, полученный из костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и от кот.зависит качество капсул!

1)приготовл.желатин.массы: (с набух желатина) главными составными компонентами массы явл-ся желатин и глицерин(увелич.до 20%), вода. В состав массы могут входить различные вспомогат.в-ва: пластификаторов(глицерин), пленкообразователи: ПВХ и желатин.

Желатин.массу готовят в чугунно-эмалиров. реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой.(25 об/мин.),автоматич.регулятор.температуры, воздушн.краном и подводкой вакуума. Желатин в реаторе залив.водой(15гр.) на 1,5ч., затем расплавл при темп=45-75 гр. При перемешив.в течение часа, добавл консерванты идр.вспомогат.в-ва,продолж.перемешивать 30 мин. Отключ.обогрев и мешалку,оставл.массу в реакторе на 1,5ч.с подключ.вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Массу передают в термостат и выдержив.при темп-ре 90 гр.для стабилизации около 2час.

2)получ.оболочек: методом погружения:

Принцип: в термостатируемую емкость с подготовл.желатинов массой погружают металл.формы-штифты овальн.формы, укрепленные на раме,кот.поднимают с одновременным вращением для равномерн.распределения на них массы и проводят по конвейеру через кондиционир-е сушилки. Для нашей формы- желатин.оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют маслянн.р-рами или суспенз-ми ЛВ и запаивают.

Запайка капсул происходит электрич.паяльником.

Метод прессования: для получ мягк.капсул действует автоматич.линия SS-1(Англия)(на Горьковск.хим-фарм.заводе)-роторно-матричный метод.

4)покрытие оболочками: покрытие готовых желатиновых оболочек дополнительной с заданными свойствами(оксипропилцеллюлоза)-вспомогат в-во, относящ.к классу синтетических в-в по происхождению и имеет cв-во=не раств.в гидрофильных средах,поэтому её используют для защиты ЛВ от кислой среды желудочн.сока.

3.контроль качества:

1)средняя масса:

Взвеш.20 невскрыт.капсул для определ.их средней массы, затем каждую отд.и сравнивают с ней. Отклонения не д.превышать +-10%, затем также взвешив без содержимого,промыв эфиром,содержим.каждой капсула не д.превыш.+-10%.

2)однородность дозирования:

При содерж.в капсуле 0,05 г и менее ЛВ, отбир.30 капс., в кажд.из 10 в отдельности определ.содерж.ЛВ. допустим.отклон.+-15% от средн.содерж.

3)распадаемость:

6 капс.в «качающ.корзинке» и опред время их распадаемости .капсулы дожны распадаться в ЖКТ не дольше 20 мин.

4)растворение-«вращающ.корзинка»-опуск. В среду растворения и приводят веё во вращение. При раствор.в воде в теч.45мин. в среднем не менее 75% действ.в-ва от его содерж.в капсуле.

Экономика:Для допуска данного ЛП на территорию РФ должны быть составлен ряд документов: лицензии, НД и т.д.

ТЛФ: Диоксид кремния(аэросил)- коллоидный кремния диоксид(SiO2), предст.собой оч легкий, белый, высокодиспесный, с большой удельной поверхностью порошок. Применяется как вспомогательное вещество,относящееся к классу по происхождеию к в-вам неорганической природы. Диоксид могут использовать в качестве стабилизатора или пролонгатора, а также использ-ся в качестве эмульгатора. Он препятсятвует слеживанию и комкованию в пищевой промышл. Его применяют для стабилизации суспензий с различной дисперстной средой, что способствует лучшей фиксации суспензии на коже и усиливает терапевтический эффект. Используют при получении гелей для мазевых основ, в порошках его применяют для предотвращения увлажнения гигроскопичных смесей и как диспергатор., а также в целях стабилизации сухих экстрактов(уменьш.гигроскопичность). он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей однородность, обеспечив.равномерное распределение.

Фармакогнозия:Фенхель обыкновенный- Foeniculum vulgare/Семейство сельдерейные- Apiaceae/ЛРС-плоды фенхеля- fructus Foeniculi

Химический состав: эфирное масло(анетол, пинен, фенхон), жирное масло.

Сырьевая база: культивируемое двухлетн.и многолетн.травянистое растение. Культивир-ся в Малдавии, на Украине, Сев.Кавказе. Заготавливают зрелые плоды в период, когда созрели плоды на центральных зонтиках первого порядка.

Фарм.группа: ветрогонное в виде отвара. В составе-«сложного порошка солодкового корня». На производстве: масло,из кот.получ.укропную воду.

Фарм.химия:Глицерин-стр.93/Подлинность: стр.99

1)дегидратация:

В присутствии калия гидросульфата приводит к образованию непредельного альдегида- акролеина, характер-ся специфич.и раздражающим неприятным запахом: стр99

2)с гидроксидами металлов:

(с меди гидроксидом –синий комплекс)

Стр.100

Количественное определение:

С помощью кислотно-основного титрования(ацетилирование и алкалиметрия) или по реакции окисления препарата с перйодатами.

При алкалиметрии навеску препарата нагревают с избытком титрованного раствора натрия гидроксида. Затем остаток натрия гидроксида оттитровывают стандартным раствором кислоты хлороводородн.

Окисление глицерина перйодатами (р-ия Малапрада) как многоат.спирта со смежными гидроксильными группами происх по общ.схеме: стр.100

В соотв.с этой схемой окисл.глицерина стнад.р-ром натрия перйодата приводит к образов.2 молекул формальдегида и 1 молек.к-ты муравьиной: стр.100

Выделившуюся в эквивалентн.по отношению к глицерину количестве к-ту муравьиную оттитровывают стандартным р-ром гидроксида натрия: стр101

Паралл-но контрольный опыт проводится.

Биотехнология:

К сожалению, возможность эффективного применения антибиотиков ограничивается резистентностью микроорганизмов к большинству современных антибактериальных средств, связанной в первую очередь с широким и бесконтрольным использованием антибиотиков.

Резистентность возникает при: 1)уменьш.прониц-сти оболочки микробной клетки для антибиотика;2)проявление в оболочке кл-ки системы активного «выброса», проникающ.в кл-ку антбиотика, вследствие чего его внутриклеточн.конц.не может оказываться высокой. 3)ферментативная инактивац.антибиотика защитными ферментами. 4)измен.конформации внутриклеточн.мишени для антибиотика

Борьба с резистентностью: 1)замена одного атибиотика на др.ряда.(т.к.микроорганизмы становятся резистентны к антиб.);2)при добавлении глаувоновой к-ты(преп. «Амоксиклв»)происходит защита от В-лактамаз напр.

Задача №82

Предприятием получен заказ на изготовление лекарственного препарата «ДИКЛОФЕНАК, раствор для внутримышечного введения 25мг/мл» в количестве 2000 упаковок, по 5 ампул в каждой упаковке. Каждая ампула содержит 3 мл раствора.

Тглс:

• Вспомогательные вещества:

К формоообразователям в данной лекарственной форме относятся:

Вода для инъекций-среди дисперсионных сред для изготовления жидкий лекарственных форм. В качестве неводных растворителей или в составе комбинированных применяют- пропиленгликоль, относящийся к формообразователям.

Регулятро Рн:относится натрия гидроксид, использующийся для предотвращения гидролиза солей, образованных сльным основанием и слабой кислотой- это натрия гидросульфит.

Антиоксиданты восстанавливающие по мех-му действия:натрия гидросульфит- стабилизатор, тормозящий окисл-восстановит.процессы. влияют на стойкость и эффективность ЛП.

Консерванты-антисептики(обладают бактерицидным или бактериостатическим действиями обеспечивают химическую стерилизацию препарата, подавляя жизнедеятельность микроорганизмов в ЛП): бензиловый спирт.

• Натрия диклофенак- это соль фенилуксусной кислоты, произвоное ароматич.аминокислот. проявляет кислотные свойства, поэт.образуют соли с щелочами и тяжелыми металлами,а при добавлении хлоровод.к-ты выпад осадок кислотной формы диклофенака и индолинона:

стр.288(фарм.хим)

ТЛФ:

Роль вспомогат.в-в преведена выше!

В качестве регуляторов значений Рн применяют кислоты, щелочи, в нашем случае- натр.гидросульфит и натрия гидроксид.

Атиокмидонты применяют не только для ингибирования процессов окисления в инъекц.р-рах, но и глазных каплях, мазях, водных извлечениях, суппозиториях.

?маннит используют по пр.214 в инъекц р-ре кардиоплегическом №1

Фарм.химия:

См.тглс.-св-ва диклофенака и строение. Подлинность проводится с кислотой соляной.см выше.

Окислит-восстановит.св-ва диклофенака: в сруктуре диклофенака имеется остаток дифениламина, за счет которого происходит окисление в жестких условиях с натрия нитритом в кислоте серной конц.

Количественное определение диклофенака:

Определяется неводным титрованием с использованием протогенного растворителя- кислоты уксусной ледяной. Титруют раствором кислоты хлорной, индикатор- кристаллический фиолетовый:

См.стр.292

Фармакогнозия:

Ромашка аптечная- однолетнее травянистое раст., стебли голые, листья очередные, дваждыперисторассеченные, цветки собранны в корзинки, заготовка на Украине, в районах Крымской области. Культив-ся в специализированных хоз-вах. Сушат в сушилках-40-град., под навесами,в чердаках.

Ромашка аптечная- Chamomilla recutita

Семейство астровые- Asteraceae

ЛРС- цветки- Flores Chamomillae

Химич.состав: эфирное масло (сесквитерпеновые горечи- матрицин, эфирн.масло бициклич.сесквитерпены- хамазулен), флавоноиды, полисахариды, каротиноиды, аскорбинку…

Качеств.анализ: эфирн.масло- 1)хар-ка ароматич запаха, 2)с р-ром Судана 3: С22Н16N4О +глицерин= эно- и экзообразования с эф.маслом окрашиваются в оранж-красн.цвет. 3)тсх- НФ- селикогель, ПФ- орг.р-ли, хлороформ. Обнаружение- анилин в конц.серной кислоте.

Количеств.определение: перегонка с водяным паром.1 и 2й метод.

Экономика:

Требования к инъекц.р-рам:

Биотехнология:

83

. Предприятием получен заказ на приготовление препарата «Нифедипин, 5 % раствор для внутривенных инъекций по 3 мл» в количестве 1000 упаковок, по 5 ампул в каждой упаковке.

Состав:

Нифедипина 50,0 г (в пересчете на 100% вещество)

Твина 80 100,0 г

Спирта бензилового 20,0 г

Воды для инъекций до 1 лпредприятием получен заказ на приготовл «Амиодарон»

ТГЛС. Технология ампулиров препататов: получ ампул→подготовка ампул к наполнению→ампулирование(наполнение)→стерилизация→контроль качества, упаковка. Параллельно этому: получение и подготовка растворителей→приготовление раствора→ампулирование(наполнение)→стерилизация→контроль качества, упаковка. Производство ампул: осуществл из стеклянных трубок(дрот медицинский) и включ след стадии: изготовл дрота, калибровка, мойка и сушка дрота, выделка ампул. Подготовка ампул к наполнению: вскрытие капилляров, отжиг ампул, мойка внутренних и наружных поверхностей ампул, сушка и стерилизация, оценка качества, определение глубины разрежения. 1.Вскрытие капилляров: операция поводится так, чтобы ампулы были одинаковой высоты. Это важно для точности их наполнения вакуумным способом(возможная причина того, что объем р-ра 3.1, а не 3.0.) Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края для уменьш загрязнений апул стекл пылью(возм причина того, что в 10% ампул включ стекл пыли) Чтобы избежать этого, нужно герметич запаянные ампулы вскрывать в нагрет сост, чтобы стекл пыль не засасыв внутрь. 2.Отжиг производиться в туннельных печах. От него зависит устойчивость стекла к хим и терм воздейств. Возможно поэтому изменился рН 3.Мойка: вакуумный способ мойки- основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи, с послед ее удалением с помощью вакуума. Метод малоэффективен, возможно применяли только его. Для эффективной мойки ампул лучше использовать ультразвуковой способ: под возд ультразвука в жидкости образ разрывы- кавитационные полости. В момент сжатия полости захлопываются. Пульсирн кавитац пузырьки удаляют загрязнения.4. сушка и стерилизац в спец сушил шкафах при т 120-130°С 15-20 мин если необх стерилиз – в суховоздуш стерилизаторе при 180°С 60 мин.

Растворители. Получают воду методом перегонки питьевой воды в спец аквадистилляторах. Основные узлы: испаритель, конденсатор, сборник. Пирогенные св-ва дистиллят приобрет в рез-те переброса капельной фазы, содерж пирогенн в-ва из испарителя в конденсатор и сборник. С этим борятся разными способ: в верхней части испарит и в месте его соедин с паропроводом укрепл отбойники- брызгоулавливат, котор меняют направл движен капельной фазы- капли стекают вниз. Фильтрован ер-ров. Фильтр материалы должны макс защищать раствор от контакта с воздухом, облад высок механ прочностью…фильтр ХНИХФИ

Ампулирование: наполнение ампул р-ром, запайка ампул, проверка кач-ва, стерилизац ампулир р-ров, бракераж ампулир р-ров, маркировка и упаковка. Наполнение: вакуумный, шприцевой(с помощью поршневого дозатора.) Запайка ампул: оплавл кончиков капил, оттяжкойЮ электр нагревом. Стерилиз: тепловая, фильтрованиемЮ радиационная.

Ф/Хнифедипин. Желт крист порошок. Подлинность препарата подтвержд физ-хим методами(ИК, УФ), наличие нитро-группы, облад электроноакцептор св-вами, обуславл более интенс окраш при взаимодейств нифедипина в среде диметилформамида с 0.1М спирт р-ром калия гидроксида. Как сложн эфир вступ в р-цию гидролит расщепл и гидроксамовую пробу. Кол опр проводят с помощью УФ спектрофотометрии с примен стандартного образца ЛВ. R Гидроксамовая проба: RCOH + (H3NOH)+Cl- →RCH=N—OH + H2O +HCl выдел в рез-те р-ции HCl оттитров станд р-ром щелочи.

ТЛФ. ТВИН-80 исп для повыш растворимости (солюбилизации) труднораствор, мало- или практически не раствор в данной дисперсной среде ЛВ применяют ПАВ, имеющ вылок знач ГЛБ (15). Чем больше ГЛБ, тем выше раствор ПАВ в воде. Получ р-ры йода, нитроглицерина, ментола, фенобарбитала.

Спирт бензиловый- консервант. Подавляет жизнедеят микроорг-мов в ЛП, обеспеч хим стерил препарата. Им консервир: глаз капель с кортизона ацетатом, гидрофоб, гидрофил, эмульсион мазевых основ.

Гнозия. Аймалин-Рауфольфия змеиная Rauwolfia serpentine сем-во кутровых алкалоид раувольфин. Аллапинин -Apocenaceae трава аконита (борца) белоустого Асоnitum leucostomum Worosch., сем. лютиковых (Ranunculасеае) алкалоид лаппаконитин. Хинидин – кора хинного дерева.

ОЭФ. Контроль кач-ва р-ров для инъекц: обязат химич контроль: по показат-подлинность, испыт на чистоту и допуст пределы примесей, количественное определение.

Биотехнология Выделение антибиотика:а) экстракция: для антибиотиков гидрофобной природы пример: пенициллин экстраг хлороформом б) сорбция: 1.для гидрофильных незаряженных антиб ПАВЫ: активир уголь Пример: стрептомицин 2.для заряженных антиб ионообменные смолы. Пример: аминогликозиды сорбируют на катионит. в) осаждение : для антиб, кот при разных рН наход в разл сост Пример: грамицидин при рН 5 вып в ос.

Очистка а) адсорбц хроматогр б)газожидкостн хроматогр в) ионобмен хромат г) гель-фильтрац

88. Предприятием получен заказ на производство 10 000 упаковок лекарственного средства «Линимент бальзамический (по Вишневскому)» в алюминиевых тубах по 30 г.

Состав лекарственного средства, % :

Дегтя берестового (березового) 3,0

Ксероформа 3,0

Аэросила 5,0

Масла касторового 89,0Предприятием получен заказ на пр-во 10000 уп Вишневского

Может – пропись в «Фармацевтический мануал», 1948 год

Аэросил (Aerosilum) — коллоидальный диоксид кремния, представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм, которые имеют сферическую или почти сферическую форму, плотностью 2,2 г/см3 и удельной поверхностью от 50 до 400 м3/г. В воде и спирте в концентрациях 1—3%-ный аэросил образует мутные взвеси. Без потери сыпучести это вещество может удерживать от 15 до 60 % различных жидкостей. Например, при концентрации 10—12 % аэросила в воде образуется маловязкая, текучая суспензия, при повышении содержания аэросила до 17 % — полутвердая, а при 20 % — крупинчатая масса, при растирании превращающаяся в гомогенную мазь. В глицерине, жирных маслах и вазелиновом масле аэросил образует прозрачные студнеобразные системы. Преимуществами этого вещества является химическая, фармакологическая и микробиологическая индифферентность, совместимость с большим количеством лекарственных веществ. Аэросил используется как стабилизатор и загуститель в линименте бальзамическом по Вишневскому в количестве 5 %

Гетерогенная система. Суспензионный линимент

В отличие от мазей суспензионные линименты характеризуются невысокой седиментационной устойчивостью, поэтому для ее повышения используют загустители (в первую очередь аэросил в количестве 3—5 % от общей массы линимента)

Для изготовления линим Вишневского в ступке тщательно растирают ксероформ с половинным количеством дегтя, после чего добавляют оставшееся количество дегтя, тщательно перемешивают. При растирании добавляют масло касторовое, загущенное предварительно аэросилом до получения однородной массы густой и вязкой консистенции

2. Bi+3 + S2- = Bi2S3 черный осадок

Для извлечения ЛВ из основы, которая мешает анализу, используют хлороформ. При подборе какой либо кислоты в качестве растворителя надо помнить о свойствах анал. в-в. Например хлористоводородные соли висмута мало растворимы. Поэтому для извлечения ксероформа используют HNO3

КО – м. комплексономтрии – способ тиования прямой. Титрант – стан. р р ЭДТА инд-ксиленовый оранжевый

Ксиленоловый оранжевый образует комплекс с металлом, окрашен­ный в красный цвет.

Далее проводят титрование стандартным раствором ЭДТА сво­бодных ионов висмута. При этом образуется бесцветный раствори­мый комплекс титранта с металлом:

На последней стадии происходит разрушение комплекса металл — индикатор и образование более устойчивого комплекса металл — ЭДТА и свободного индикатора (конечная точка титрования). Ко­нечная точка титрования достигается после того, как все ионы вис­мута будут оттитрованы и добавлен избыток раствора ЭДТА (1—2 капли). При этом красная окраска расгвора переходит в желтую (цвет свободного индикатора):

Висмута нитрат основной не имеет постоянного состава, поэто­му расчет количественного содержания ведут по висмута оксиду (В1₂0₃), которого в препарате должно быть не менее 79,0-82,0 %.

3. ТГЛС

Технологическая схема получения линимента

1.Подготовка исходных материалов-1составление рабочей прописи,отвешивание компонентов прписи 2смешение эмульгатора с водой при нагревании в смесителе с паровой рубашкой или электрическим нагревом., до образования однородной смеси.( Т не выше 80*) 3приготовление масляной взвеси- измельчённые порошок стрептоцида тщательно смешивают с касторовым маслом( для измельчения применяют специальные машины)

2.Приготовление линимента- к однородной и охлаждённой до 40-45 * смеси эмульгатора с водой при непрерывном перемешивании добавляют взвесь ЛВ в масле и диспергируют.

3.Стандартизация- кол.опред.,ph потенциомеирически, механические включения, степень дисперсности(микроскоп), агрегативная устойчивость(термостабильность-в термостате, затем замораживают и отстаивают)- не д.б. расслоения

4.Фасовка, упаковка,хранение.

Аппаратная схема:

ТС-1 Подготовительная

- весы и разновесы

-фарфоровая ступка и пестик

-сита

-мазевой котел

-термомет

-воронка для горячего фильтрования

ТС-2 Гомогенизация мази

реактор-смеситель с паровой рубашкой

ТС-3 Стандартизация

- микроскоп

- микрометрическая сетка

- вибратор

- потенциометр

- колба

- цилиндр

- термометр

- вискозиметр РВ-8

- реотест-2

ТС-4 Упаковка и маркировка

- полуавтоматический аппарат для упаковки мази в тубы

нет, необходимо еще раз произвести гомогенизацию с помощью РПА для уменьшения размеров частиц твердой фазы.

Ошибки на стадии измельчения, гомогенизации

4. Гнозия:

КЛЕЩЕВИНА ОБЫКНОВЕННАЯ (Ricinus communis) сем Молочайные - Euphorbiaceae

ядовитое однолетнее однодомное травянистое растение сем. молочайных. В СССР К. о. культивируется как масличное растение (для мед. и технич. целей) на Сев. Кавказе, в Закавказье, Ср. Азии, Ниж. Поволжье и степных р-нах УССР.

Хим состав: Жирное масло (40-60%), фермент липазу, до 17% белковых веществ (глобулин и альбумин), 0,1-1% алкалоида рицинин, рицин.

Касторовое масло явл фракцией, получ. при первом отжиме и обработке горячим паром (рицин-в-во не стойкое, легко подверг гидролизу и деструкции при нагревании)

Состав касторового масла: до 85% триглицерида рицинолевой кислоты (оксигруппа при с12). остальное количество – олеиновая, линолевая и предельные жирные кислоты.

см. тлф – эмульгатор

асторовое масло относится к легким слабительным средствам, особенно популярным в детской практике. Слабительный эффект наступает обычно через 5 - 6 ч после приема внутрь. Из-за отсутствия раздражающих свойств касторовое масло рекомендуют применять при воспалениях пищевых путей, колитах и лихорадочных состояниях. В акушерской практике касторовое масло используют для стимулирования деятельности матки.

Наружно касторовое масло применяют для лечения ожогов, язв, для смягчения кожи и т. п.

5. Экономика

Отпускная цена производителя:

определяется общая сумма всех издержек, которые будут определять себестоимость продукции С\СТ=переменные изд+постоянные изд

определяется себестоимость 1 линимента С\Ст1лин= С\СТ \ кол-во порций

определ. цену 1 линимента с учетом предельной рентабельности (налоговую базу) Ц=С\СТ1лин * (100%+рент)\100%

рассчитывается сумма налога на доб стоимость Ундс = НБ * %НДС\100%

Отпускная цена = Ц+Утн+Ундс

Цена в аптеке

Мазь не входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших ЛС. Свободная розничная цена. Она определяется в соотв с конъюктурой рынка, качеством и потребительскими св-вами товара, исходя из свободной отпускной цены предприятия.

Биотех:

В качестве единственного источника углерода среды лучшим соединением для биосинтеза пенициллина признана лактоза, так как она используется грибом медленнее, чем, например, глюкоза, в результате чего в период максимального образования антибиотика лактоза еще содержится в среде. Это создает наиболее благоприятные условия для выработки пенициллина.

На среде с глюкозой ускоряются все обменные процессы. Максимум образования пенициллина наблюдается приблизительно через 50 ч после начала развития гриба, а глюкоза используется организмом за первые 30-40 ч роста. В присутствии же лактозы максимальный выход пенициллина наблюдается через 6-7 сут, а лактоза потребляется грибом приблизительно за 6 сут. Однако в среде для развития Р. chrysogenium (= продуцент пенициллина) лактозу можно заменять легко используемыми углеводами — глюкозой, сахарозой, галактозой, ксилозой, крахмалом (гидролизованным) — при условии их непрерывного введения в среду. Например, если глюкозу подавать в среду непрерывно со скоростью 0,032% в I ч, выход пенициллина на кукурузной среде по сравнению с лактозой повышается на 15%, а на синтетической — на 65%.