Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

системы (фистула Экка или другие формы шунтиро­

вания) этой системы и нижней полой вены также мо­ гут способствовать аммиачному отравлению, осо­

бенно после приема белковой пищи, а также после

кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, в резу­

льтате которого белки крови оказываются доступ­ ными для действия бактерий толстой кишки.

Содержание аммиака в почечных венах превы­

шает его содержание в почечных артериях, что сви­

детельствует о продуцировании почками аммиака,

который поступает в кровь. Однако экскреция с мо­ чой аммиака, образующегося в клетках почечных ка­ нальцев, отражает важный аспект метаболизма ам­ миака в почках. Образование аммиака в почечных

канальцах является важным механизмом регуляции

кислотно-основного равновесия и задержки катио­

нов. Оно резко возрастает при метаболическом аци­ дозе и снижается при алкалозе. Этот аммиак обра­

зуется не из мочевины, а из внутриклеточных амино­

кислот, в особенности из глутамина. Освобождение

аммиака катализируется почечной глутаминазой

(рис. 30.7).

ТРАНСПОРТ АММИАКА

Хотя аммиак может экскретироваться из орга­ низма в виде аммонийных солей - особенно при ме­

таболическом .ацидозе,-б6льшая его часть выде­

ляется в составе мочевины, главного азотистого

компонента мочи. Аммиак постоянно продуцируе­

тся в тканях, однако содержится в периферической крови лишь в следовых количествах (10--20 мкг/l00

мл); он быстро удаляется из кровеносной системы печенью, где входит в состав глутамата, глутамина

или мочевины.

H:20~Iглутаминаэа I

NH:

NH+

1 з

-о'с"""'"СН2,сн::"СН'с/.0-

Рис. 30.7. Реакция. ка (али]ирусмая ГJlута:-.1ИН<ПОЙ. практи­ '(секи необратима и "ротекаег в направлении образования глутамата и NH t.J' Слсдует rюдчеРКНУТh. что из глугамина

удаляется ii\-1ИЛНЫЙ азот. а не азот и-аминогруппы.

L-Глутамат

Mg-ADP

+Pj

L-Глутамин

Рис. 30.8. Реакция, каЛiЛизируемая rлутаминсинтетазоЙ.

Равновесие реакции благоприятно для синтеза глутамина.

Об удалении аммиака с помощью глутаматде­ гвдрогеназы уже упоминалось. Образование глута­ мина катализируется глутаминсинтетазоl (рис.

30.8)-митохондриальным ферментом, присут­ ствующим в больших количествах в ткани почек.

Синтез амидной связи глутамина осуществляется за счет гидролиза одного эквивалента АТР с образова­

нием АОР и Pj • Равновесие этой реакции смещено 8 направлении синтеза глутамина (см. также гл. 29).

Освобождение амидного азота глутамина в виде

аммиака происходит путем гидролитического отще­

пления аммиака, катализируемого глутаминазоl

(рис. 30.7). Глутаминазная реакция в отличие от ре­

акции, катализируемой глутаминсинтетазой, проте­

кает без участия адениновых нуклеотидов и сильно сдвинута в сторону образования глутамата; в на­

правлении синтеза глутамина она не осуществляе­

тся. Таким образом, глутаминсинтетаза и глутами­

наза катализируют взаимопревращение свободного

аммонийного иона и глутамина (рис. 30.9); это напо­

минает взаимопревращение глюкозы и глюкозо-

6-фосфата с помощью глюкокиназы и глюкозо- 6-фосфатазы (см. гл. 17).

Реакция, аналогичная той, которая катализируе­ тся глутаминазой, происходи1 при участии L-

аспарагиназы, присутствующей в тканях животных,

растениях и микроорганизмах. Исследовалась воз­

можность применения аспарагиназы и глутаминазы

вкачестве противоопухолевых агентов, поскольку

некоторые опухоли проявляют аномально высокую

потребность в глутамине и аспарагине.

Если в ткани мозга основной путь удаления ам-

Рис. 30.9. Взаимопревращение аммиака иглутамина, ката­ лизируемое глутаминсинтетазой и глутаминазоЙ. Обе реак­

ции идут преимущественно в направлении, указанном

стрелками. Таким образом, глутаминаза служит только

для дезамидирования глутамина, а глутаминсинтетаза­

только для синтеза глутамина из глутамата. Glu-

глутамат.

миака состоит в образо~ании глутамина, то в печени

наиболее важным путем является образование моче­ вины. В ткани мозга тоже может идти образование

мочевины, но существенной роли в удалении аммиа­

ка этот процесс не играет. Образованию глутамина

в мозгу должен предшествовать синтез глутамата,

поскольку поступающего с током крови глутамата

оказывается недостаточно при высокой концентра­ ции в крови аммиака. Непосредственным предше­

ственНИlCОМ глутамата является а-кетоглутарат.

Образование глутамина из аммиака может привести

к быстрому снижению концентраций интермедиатов цикла лимонной кислоты, если они не будут попол­

няться за счет превращения пирувата в оксалоаце­

тат, сопровождающегося фиксацией СО2 (см. гл.

17). В ткани мозга действительно наблюдается суще­

ственное включение в состав аминокислот СО2, ве­

роятно, после вступления последнего в цикл лимон­

ной кислоты; после введения аммиака дополнитель­

ное количество оксалоацетата направляется на син­

тез !лутамина (через стадию а-кетоглутарата).

ОБМЕН АМИНО!(ИСЛОТАМИ МЕЖДУ ОРГАНАМИ В ПОСТАБСОРБТИВНОМ СОСТОЯНИИ

Поддержание стационарных концентраций цир­

кулирующих в плазме аминокислот в период между

приемами пищи (например, в течение ночи после

ужина) зависит от того, насколько сбалансировано

поступление аминокислот из эндогенных запасов

белка и их использование в различных тканях. На долю мышечной ткани приходится генерация более 50% общего пула свободных аминокислот, тогда как

в печени локализованы ферменты цикла мочевины,

Печень и кишечник

Печень и кишечник (внутренние органы) ПОСТОJIН­ но поглощают из плазмы в больших количествах

аланин иглутамин, т. е. те аминокислоты, которые

преимущественно освобождаются из мышечной тка­

ни. Печень является главным местом поглощения

аланина, тогда как ткань кишечника утилизирует

глутамин. В кишечнике большая часть аминогрупп глутамина высвобождается из ткани в составе ала­ нина или в виде аммиака. Внутренние органы так

же, как и мышцы, поглощают серин.

Почки

Почки служат главным источником серина и, кроме того, в неболыних, но все же существенных количествах поставляют аланин. Почки поглощают из системы кровообращения глутамин, пролин

и глицин.

Имеется достаточно хорошее соответствие ме­

жду выходом большинства аминокислот из мышц

и их поглощением внутренними органами.

Мозг

Среди аминокислот, поглощаемых мозгом, пре­

обладает валин. Способность мозга крысы окислять аминокислоты с разветвленной боковой цепью (лей­

цин, изолейцин и валин) по меньшей мере в 4 раза превышает соответствующую способность мышц

и печени. Хотя в постабсорбтивном состоянии зна­ чительные количества этих аминокислот освобо­

ждаются из мышечной ткани, они не поглощаются

печенью, и можно полагать, что главным местом их

утилизации является мозг.

На рис. 30.10 представлена общая картина обме­ на аминокислот в постабсорбтивном состоянии. Свободные аминокислоты, в первую очередь аланин

и глутамин, поступают в систему кровообращения из мышечной ткани. Аланин, являющийся, по всей

видимости, главной транспортной формой азота

в плазме, поглощается в основном печенью. Глута­ мин поглощается кишечником и почками - в обоих

органах большая часть его превращается валанин.

Глутамин является также основным источником ам­

миака, экскретируемого почками. Почки являются

главным ~сточником серина, поглощаемого различ­

ными тканями, в том числе печенью и мышцами.

Аминокислоты с разветвленной цепью, особённо ва­

лин, освобождаются из мышц и поглощаются преи­

мущественно мозгом.

Аланин служит ключевым предшественником

глюкозы белкового происхождения, т. е. он является глюкогенной амииокислотой (рис. 30.11). В печени

скорость синтеза глюкозы из аланина и серина нам­

ного выше скорости синтеза из остальных аминоки­

слот. Способность печени к глюконеогенезу из ала­

нина поразительно велика; она не достигает насыще­

ния даже при концентрации аланина 9 мМ, т. е.

в 2~30 раз выше его физиологического уровня.

Преобладание аланина среди а-аминокислот, высвобождающихся из мышечной ткани, отражает

синтез аланина в мышцах в ходе переаминирова­

·ния с участием пирувата.

ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ МЕЖДУ ОРГАНАМИ ПОСЛЕ ПРИЕМА

ПИЩИ

После приема пищи, богатой белками, из вну­

тренних органов поступают в кровь аминокислоты,

среди которых преобладают соединения с разветв­

ленной боковой цепью (рис. 30.12). На долю валина,

изолейцина и лейцина приходится по меньшей мере

60% от общего количества аминокислот, поступаю­

щих в общую систему кровообращения (в отличие от

воротной системы), даже в тех случаях, когда на до­

лю этих аминокислот в составе белков пищи прихо-

.ГnЮI<038

{

Пиру"т МочевинlI

~-м:;

Аланин

~Алан.. Аминокислоты

Рис. 30.11. Глюкозо-аланиновый цикл. Аланин синтезируе­

тся в мышце путем переаминирования пирувата. образую­

щегося из глюкозы. затем он поступает в кровь и погло­

щается печенью. В печени углеродный скелет аланина сно­

ва переходит в состав 1 люкозы, которая поступает в кровь

и переносится в мышцу. далее она используется для синтеза

аланина. (Воспроизведено с разрсшения из обзора Felig Р.:

Amino acid metabolism in тап. Аnnи. Rev. BilJcl,('m. 1975:44:938. {") 1975 Ьу Аппиа1 Reviews. lпс.)

дится всего 20% от общего количества аминокислот.

При поступлении аминокислот из внутренних орга­

нов после приема пищи происходит поглощение

аминокислот (преимущественно аминокислот с раз­ ветвленной цепью) мышцами. В первый послеобе­ денный час среди аминокислот, поглощаемых мы­

шечной тканью, по меньшей мере 50% приходится

на аминокислоты с разветвленной цепью. Чере~ 2-3

часа доля аминокислот этого типа, поступающих

БИОСИНТЕЗ МОЧЕВИНЫ

Общая картина

Умеренно активный человек. потребляющий в день около 300 г углеводов, 100 I жира и 100 г пи­ шевого белка, должен за сутки выделять около 16.5 г

азота. 95% азота удаляется через почки и осталь­

ные 5% - в составе фекалий. r лавный путь экскре­

ции азота у человека-в составе мочевины. которая

синтезируется в печени, затем поступает в кровь

и экскретируется почками. У людей с режимом пита­

ния, характерным для западных стран, на долю мо­

чевины приходится 80-90% экскретируемого азота.

Реакции цикла мочевины

Реакции биосинтеза мочевины и соответствую­ щие интермедиатыпредставлены на рис. 30.13;

в образовании 1 моля мочевины участвуют 1 моль

ионов аммония. 1 моль двуокиси углерода (активи­

руемой Mg 2+ И АТР) и 1 моль u-аминного азота

является участие в синтезе мочевины. Обратите вни­ мание, что образование мочевины явля~тся частично циклическим процессом. Орнитин, участвующий в ре­ акции 2, регенерируется в ходе реакции 5. Таким

образом, ни потерь. ни накопления орнитина. ци­

труллина, аргининосукцината и аргинина в ходе син­

теза мочевины не происходит; потребляются только ион аммония. СО2, АТР и аспартат.

Реакция 1: синтез карбамоилфосфата. Конденса­

ция иона аммония, двуокиси углерода и фосфата (поступаюшеl о от АТР), которая приводит к образо­

ванию карбамоилфосфата, катализируется карба­

моилфосфатсинтазой- ферментом, находящимся

в митохондриях печени всех уреотелических организ­

мов. включая человека. Осуществляемый в ходе этой реакции гидролиз двух молекул АТР обеспечивает

.шергиеЙ образованиедвух ковалентных связей: амидной связи и ангидридной связи при образовании карбамоил­

фосфата из карбоновой и фосфорной кислот. для данной

реакции требуются ионы Mg2+. а также дикарбоновая кислота, предпочтительно N-ацетилглутамат. В при-

Реакция 2: сннтез цнтруллнна. Перенос карбамои­ льной группы с карбамоилфосфата на орнитин с образованием цитруллина и Pj катализируется L- орнитин-карбамонлтрансферазой митохондрий пече­ ни. Реакция высокоспецифична корнитину, равнове­

сие ее сильно сдвинуто в направлении синтеза ци­

труллина.

сукцината на аргинин и фумарат катализируется ар­

гининосукциназой- ферментом, находящимся в пе­ чени и почках млекопитающих. Реакция протекает по механизму транс-элиминирования. Образовав­ шийся фумарат может превратиться в оксалоацеJат

в ходе реакций, катализируемых фумаразой и малат­

дегидрогеназой; оксалоацетат при переаминирова­

нии превращается васпартат.

Функциональное взаимодействие между

r лутаматдеrидроrеназой и карбамоилфосфат­ синтазой

Карбамоилфосфатсинтаза вместе с митохонд­

риальной глутаматдегидрогеназой направляет азот

глутамата (и, следовательно, вообще всех аминоки­

слот, см. рис. 30.2) в карбамоилфосфат и далее в мо­

чевину. Хотя константа равновесия реакции, катали­

зируемой глутаматдегидрогеназой, благоприят­

ствует образованию глутамата, а не аммиака, удале­

ние аммиака карбамоилфосфатсинтазой и окисление

а-кетоглутарата в цикле лимонной кислоты способ­

ствуют катаболизму глутамата.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

ЦИКЛА МОЧЕВИНЫ

Известны метаболические нарушения, обуслов­

ленные недостатком каждого из 5 ферментов, ката­

лизирующих в печени реакции синтеза мочевины

(рис. 30.13). Лимитирующими скорость стадиями,

вероятно, являются реакции, катализируемые карба­

моилфосфатсинтазой (реакция 1), орнитин­

карбамоилтрансферазой (реакция 2) и аргиназой

(реакция 5). Поскольку в цикле мочевины аммиак

превращается в нетоксичную мочевину, все наруше­

ния синтеза мочевины вызывают аммиачное отрав­

ление. Последнее более сильно выражено при блоки­ ровании реакции 1 или 2, так как при синтезе цитрул­

лина аммиак уже связан ковалентно с атомом угле­

рода. Клиническими симптомами, общими для всех

нарушений цикла мочевины, являются рвота (у де­

тей), отвращение к богатым белками продуктам, нару­

и отвращение к богатым белком продуктам. Един­

ственным постоянным лабораторно-клиническим

показателем является повышение содержания глута­

мина в крови, спинномозговой жидкости и моче.

Это, по-видимому, отражает повышение синтеза глутамина глутаминсинтазой (рис. 30.8), обуслов­

ленное возрастанием уровня аммиака в тканях.

Цитруллинемия

Это редкое заболевание наследуется, вероятно,

по рецессивному типу. Для него характерна экскре­

ция с мочой большого количества цитруллина (1-2

1 значительно повышено содержание цитрул­ f'Cyt-);

лина в плазме и спинномозговой жидкости. У одно­ ro из пациентов было зарегистрировано полное от­

сутствие активности аргинииосукцинат~интазы

(реакция 3, рис. 30.13). У другого пациента была об­

наружена моДификация этого фермента. В культуре

фибробластов этого больного активность аргинино­

сукцинат-синтазы характеризовалась величиной КМ

дЛЯ цитруллина в 25 раз выше обычной. Вероятно,

здесь имела место мутация, вызвавшая значитель­

ную, но не «летальную» модификацию структуры

каталитического центра фермента.

Цитруллин (а также аргининосукцинат, см. ниже) может служить переносчиком «отработанного» азо­

та, поскольку он содержит азот, «предназначенный»

для синтеза мочевины. Потребление аргинина увели­

чивает экскрецию цитруллина у·пациентов с рассма­

триваемым нарушением. Подобным же образом по­

требление бензоата «направляет» аммонийный азот

в состав гиппурата (через глицин) (см. рис. 32.2).

Клинические проявления и методы лечения всех рассмотренных ниже заболеваний весьма сходны.

Значительное улучшение наблюдается при ограниче­

нии белка в диете, при этом могут быть предотвра­

щены многие нарушения мозговой деятельности.

Пищу следует принимать часто, небольшими пор­

циями, для того чтобы избежать быстрого повыше­

ния уровня аммиака в крови.

Это редкое заболевание. наследуемое по рецес­

сивному типу, характеризуется повышенным содер­

жанием аргининосукцината в крови, спинномозго­

вой жидкости и моче; оно часто сопровождается

нарушением роста волос. Хотя известны случаи как раннего, так и позднего проявления болезни,

обычно она развивается в возрасте около двух лет

и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте.

нивосукциназы (реакция 4, рис. 30.13). В культуре фи­ бробластов кожи здорового человека можно зареги­ стрировать активность этого фермента, а у пациен­

тов с аргининосукцинатной ацидурией он отсут­

ствует. У больных аргининосукциназа отсутствует также в мозге, печени, почках и эритроцитах. Диаг­ ноз устанавливается достаточно легко: мочу больно­ го исследуют методом двумерной хроматографии на бумаге, при этом обнаруживается аргининосукци­ нат. Если анализировать мочу не сразу, а через неко­

торое время, на хроматограмме появляются допол­

нительные пятна, принадлежащие циклическим ан­

гидридам, которые образуются из аргининосукцина­ та. Для подтверждения диагноза измеряют содержа­ ние аргининосукциназы в эритроцитах. Для раннего

диагноза можно анализировать кровь, взятую из пу­

почного канатика. Поскольку аргининосукциназа со­ держится также в клетках амниотической 'жидкости, диагноз может быть сделан путем амниоцентеза (пункции плодного пузыря). По тем же причинам,

которые приводились при рассмотрении цитрулли­

немии, при потреблении аргинина и бензоата у расс­

матриваемых больных увеличивается экёкреция азо­

тсодержащих метаболитов.

Гнпераргннннемня

Это нарушение синтеза мочевины характеризуе­

тся повышенным содержанием аргинина в крови

и спинномозговой жидкости, низким содержанием

в эритроцитах аргиназы (реакция 5, рис. 30.13) и по­

вышением содержания ряда аминокислот в моче, как

это имеет место при лизин-цистинурии. Возможно,

это отражает конкуренцию между аргинином, с од­

ной стороны, и лизином И цистином, С другой, В про-

ного перевести на малобелковую диету. наблюдае­

тся понижение уровня аммиака в плазме крови и со­

держания ряда аминокислот в моче.

ЛИТЕРАТУРА

Adams Е., Frank L. Metabolism ofproline and the hydroxyprolines. Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw М. L. et а/ Treatment of inbom епоrs of urea synthesis. Activation of alternative pathways of waste nitrogen synthesis and expression. N. Engl. J. Med .• 1982.306. 1387.

Pelig Р. Amino acid metabolism in тап, Аппи. Rev. Biochem., 1975, 44. 933.

Msall М. е' а/. Neurologic outcome in children with inborn ег­ rors of игеа synthesis. Outcome of urea-cycle enzymopathies. N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Heritable Disorders of Amino Acid Metabolism. Patterns ofClinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis, Adv. Enzymol., 197З, 39, 1.

Ratner S. А long view of nitrogen metabolism. Аппи. Rev. Biochem.. 1977, 46, 1.

Rosenberg L. Е., Scriver С. R. Disorders of amino acid metabolism. Chapter 11. In: Metabolic Control and Disease. Воп­ dy Р. К., Rosenberg L. Е. (eds). Saunders, 1980.

Stanbury J. В. е' а/. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5th ed., МсGгаw-НiII. 1983.

Torchinsky У. М. Transamination: Its discovery, biological and clinical aspects (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12. 115.

Ту/ег В. Regulation of the assimilation of nitrogen compounds, Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Weister А. А survey of inborn errors of amino acid metabolism and transport in тап, Аппи. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

ВВЕДЕНИЕ

В этом разделе речь пойдет о преврашениях угле­

родного скелета обычных L-аминокислот в амфибо­

лические интермедиаты, а также о метаболических

заболеваниях- так называемых «врожденных ошибках метаболизма», которые связаны с соответ­ ствующими катаболическими путями.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Исторически некоторые нарушения метаболизма

аминокислот у человека сыграли ключевую роль

в выяснении путей метаболизма аминокислот у здо­ ровых людей. Многие из этих болезней являются ре­

дкими, и поэтому большинство практикующих вра­ чей с ними не встречается. Тем не менее эти наруше­ ния представляют большой интерес для психиатров, педиатров, консультантов-генетиков и биохимиков. Они чаще всего проявляются у детей и нередко за­ канчиваются фатальным исходом в раннем возра­

сте; при отсутствии соответствующего ле~ения мо­

гут вызывать необратимые изменения мозга. Необ­

ходимо, чтобы заболевание было диагностировано

возможно раньше и сразу же начато (если возможно)

соответствующее лечение. Поскольку активность ряда ферментов, имеющих отношение к рассматри­ ваемым нарушениям метаболизма, тестируется в ку­ льтуре клеток амниотической жидкости, диагноз мо­

жно установить еще до рождения путем амниоценте­

за. В настоящее время лечение состоит в назначении

диеты, бедной теми аминокислотами, катаболизм

которых нарушен; однако в перспективе возможны

щими К синтезу белков с измененной первичной структурой. В зависимости от характера изменений

первичной структуры возникают различные струк­ турные изменения и на других уровнях. Некоторые изменения первичной структуры не оказывают суще­

ственного влияния на активность ферментов; в то же

время другие изменения могут значительно влиять

на TpexMepHYI9 структуру каталитического или регу­

ляторного центра (см. гл. 6 и 7). Модифицированный (мутантный) фермент может отличаться по катали­ тической эффективности (низкое значение Vmах или высокое км) или по способности связывать аллосте­

рический регулятор каталитической активности. В принципе различные мутации могут вызывать од­ ни и те же клинические нарушения. Например, любая

мутация, приводящая к значительному снижению

каталитической активности аргининосукциназы (см.

рис. 30.13), вызовет метаболическое нарушение, известное как аргининосукцинатная ацидемия. Од­

нако маловероятно, чтобы все случаи аргининосук­ цинатной ацидемии были обусловлены одним и тем же изменением в первичной структуре аргининосук­ циназы. В этом смысле такие случаи являются раз­

личными молекулярными болезнями. В этой главе

_рассматривается несколько известных нарушений

метаболизма аминокислот. Дальнейшие примеры

читателъ может найти в специализированных руко­

водствах (например, Stanbury et al., 1983).

Мы начнем с путей превращения углеродного

скелета L-аминокислот в амфиболические интерме­ диаты. Затем будут рассмотрены характерные нару­

шения этих катаболических путей у человека.

и более эффективные методы лечения. Например,

можно пропускать кровь больного через колонку, в которой «дефицитный» фермент находится в им­

мобилизованном состоянии, компенсируя таким

образом отсутствие или недостаточную активность

фермента в организме. В перспективе с помощью ме­ тода рекомбинантных ДИК возможна корректиров­

ка генетических дефектов (<<генная терапия»).

Рассматриваемые метаболические нарушения

обусловлены генети_ческими мутациями, приводя-

ПРЕВРАЩЕНИЕ УГЛЕРОДНОГО СКЕЛЕТА ОБЫЧНЫХ L-а-АМИНОКИСЛОТ

В АМФИБОЛИЧЕСКИЕ ИНТЕРМЕДИАТЫ

Превращение углеродных скелетов аминокислот в амфиболические интермедиаты было установлено

при изучении различных режимов питания, прове­

денном в период 1920-1940 гг. Эти данные, подт­

вержденные и расширенные в исследованиях с испо­

льзованием меченых аминокислот (в период с 1940

дов и белков и позволили установить, что аминоки­ слоты могут превращаться либо в углеводы (13 ами­ нокислот), либо в жиры (одна аминокислота), либо и в углеводы, и в жиры (5 аминокислот) (табл. 31.1). Хотя детальное объяснение этих взаимопревраще­

ний в то время не представлялось возможным, было, однако, установлено, что они действительно проис­ ходят. Как именно они происходят, схематически показано на рис. 31.1.

В дальнейшем изложении индивидуальные ами­ нокислоты будут сгруппированы на основе того, ка­

кой из амфиболических интермедиатов является ко­

нечным продуктом их катаболизма. Ранней стадией

катаболизма аминокислот, часто первой реакцией, является удаление а-азота. Обычно (но не всегда; ис­

ПревращаЮТСJl в амфиболические интермедиаты, из которых образуются

ный скелет аминокислот с разветвленной боковой

цепью (леЙцина. изолейцина и валина) деградирует

в результате реакций, аналогичных реакциям ката­ болизма жирных кислот.

АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ ОКСАЛОАЦЕТАТ

Аспарагин и аспарта'r

Все четыре углерода аспарагина и аспартата

переходят в оксалоацетат при участии аспарагиназы

Возможно, по тем же причинам, которые упоми­

нались для аспарагина и аспартата, не зарегистриро­

вано метаболических нарушений глутамин­ глутаматного катаболического пути.

"ролин

Все 5 углеродов L-пролина переходят в а­ кетоглутарат (рис. 31.3, слева). Пролин окисляеrся

в дегидропролин, который при присоединении воды

превращается в глутамат-у-полуальдегид. Послед­

и трансаминазы (рис. 31.2, верхняя часть).

На этом коротком участке катаболического пути

не найдено метаболических нарушений; возможно,

любой дефект в функционировании трансаминазы

оказывается несовместим с жизнеспособностью ор­ ганизма. Трансаминазы выполняют ключевые ана­

болические и катаболические функции в метаболиз­ ме различных аминокислот (см. гл. 29 и следующий ниже текст).

АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ

а-КЕТОГЛУТАРАТ

гnутамии иглутамат

Катаболизм глутамина и глутамата протекает подобно катаболизму аспарагина и аспартата, но с рбразованием а-кетоглутарата -- метиленового го­

молога оксалоацетата (рис. 31.2, нижняя часть). В то

время как глутамат и аспартат являются субстрата­ ми одной и той же трансаминазы, дезамидирование

аспарагина и глутамина осуществляется различны­

ми ферментами. Ферменты, обладающие двойной

специфичностью (глутаминазной и аспарагиназной),

обнару>kены у некоторых бактерий.

ний далее окисляется в глутамат, из которого при

переаминировании образуется а-кетоглутарат. Метаболические нарушення в катаболнзме про­

лина. Описано два генетически различных типа ги­ перпролинемии. Оба типа-- тип 1 и тип 11 -- на­

следуются, вероятно, по аутосомно-рецессивному

типу. Хотя в половине зарегистрированных случаев

наблюдалась умственная отсталость, оба типа гипер­

пролинемии не считаются опасными для здоровья.

А. Гнперпролннемня типа 1. Участком метаболи­ ческого блока при гиперпролинемии типа 1 является

пролиндегидрогеназа (рис. 31.3). В отличие от гипер­

пролинемии типа 11 в этом случае не наблюдается нарушений в катаболизме гuдроксuпролина. На

экспериментальной модели гиперпролинемии типа 1,

мышах линии Pro/Re, показано, что активность про­ линдегидрогеназы печени составляет только 10% от нормы. У гетерозигот типа 1 гиперпролинемия выра­

жена в легкой форме.

Б. Гиперпролннемия типа 11. Степень гиперпро­

линемии в этом случае выше, чем при гиперпро­

линемии типа 1. Моча содержит L\1_пир-

ролин-3-гидрокси-5-карбоксилат. При гиперпро­

линемии типа 11 участком метаболического блока

является дегидрогеназа, катализирующая окисление