Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

гих методов.

ПОСЛЕД()ВАТЕЛЬНОСТЬ РЕАКЦИЙ

Ферменты пентозофосфатного пути локализова­

ны во внемитохондриальном пространстве клетки­

в цитозоле. Как и в процессе гликолиза, окисление

осуществляется путем дегидрогенирования, однако

акцептором водорода в этом случае служит не NAD,

а NADP.

Последовательность реакций пути можно разде­

лить на две фазы: окислительную и неокислитель­

ную. В реакциях первой фазы глюкозо-6-фосфат де­

гидрогенируется и декарбоксилируется с образова­

нием риБУЛОЗО-5~фосфата. В ходе второй фазы рибу­

лозо-5-фосфат превращается снова в глюкозо-

6-фосфат в результате серии реакций, в которых

главную роль играют два фермента: транскеТОЛ8З8

и ТР8НС8ЛЬДОЛ8З8 (рис. 20.5).

Окислительная фаза

Дегидрогенирование глюкозо-6-фосфата катали­

зируется NАDР-зависимым ферментом гmoкозо-

6-фоСф8тдегидрогеН8ЗОЙ, при этом образуется 6-

фосфоглюконолактон. Гидролиз 6-фосфоглюко-

Jlеокислительная фаза

Образовавшийся рибулозо-5-фосфат служит суб­ стратом для двух различных ферментов. Рибулозо- 5-фосф8т-3-эnимеР8З8 изменяет конфигурацию моле­

кулы у атома углерода 3: образуется эпимер­

ксилулозо-5-фосфат, т. е. другая кетопентоза. Рибо­

зо-5-фосФ8ткетои"зомеР8З8 превращает рибулозо-

5-фосфат в соответствующую альдопентозу - рибо­ зо-5-фосфат.

ТР8нскеТОЛ8З8 переноситдвухуглеродную группу,

включающую. l-й и 2-й атомы углерода кетозы, на

альдегидный углерод альдозного сахара. Происхо­

дит, следовательно, превращение кетосахара в аль­

дозу. содержащую на два атома углерода меньше.

и одновременное превращение альдосахара в кетозу,

содержащую на два атома углерода больше. Кофер­

ментом реакции является тиаминидифосфат (в его

состав входит ТИ8МИВ- витамин группы В), дЛЯ ее

протекания необходимы ионы Mg2+. Переносимая

двухуглеродная группа является, вероятно. глико­

альдегидом. связанным с тиаминдиф'осфатом, т. е.

«активным гликольальдегидом». Транскетолаза ка­

тализирует перенос двухуглеродной группы с ксилу­

лозо-5-фосфата на рибозо-5-фосфат с "образованием

6-фосфат. В их число входят ферменты гликолитиче­

ского пути. катализирующие протекание реакций

D обратном направлении, а также фермент глюко­ неогенеза фруктозо-l,6-бисфосфатаза. Весь метабо­

лический путь представлен на рис. 20.6.

МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ

молочной железе и малоактивен в скелетных мыш­

цах. Все ткани, в которых активность данного пути

высока, используют в реакциях восстановительного

синтеза NADPH, например в реакциях синтеза жир­

ных кислот, стероидов, аминокислот (с участием

глутаматдегидрогеназы) или восстановленного глу­

татиона в эритроцитах. Вероятно. в условиях актив­

ного липогенеза или при наличии любой системы. утилизирующей NADPH, возрастает активная де­ градация глюкозы по пентозофосфатному пути

пути является СО2, который в реакциях гликолиза не

образуется. Наконец, пентозофосфатный путь не ге­

нерирует АТР.

Образование восстановительных эквивалентов

Значение метаболического пути для различных тканей можно оценить по его активности. Пентозо­

фосфатный путь активно протекает в печени. жиро­

вой ткани, коре надпочечников, щитовидной железе.

эритроцитах. семенниках и в молоч.ных железах

Образование рибо·зы

Пентозофосфатный путь поставляет рибозу для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот (рис. 20.5). Источником рибозы является интермедиат ри­

бозо-5-фосфат. который в реакции с АТР образует

PRPP. используемый в биосинтезе нуклеотидов (см. гл. 35). Мышечная ткань содержит очень малые

количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-

фосфоглюконатдегидрогеназы. Тем не менее скелет­

ная мышца способна синтезировать рибозу. Вероят­

ДЕГИДРОГЕНАЗА

~NADPH+Н+

льной фазы пентозофосфатного пути, утилизирую­

щей фруктозо-6-фосфат. Таким образом, сиитез ри­

бозы может осуществляться в ткани, если в ней проте­

кает часть реакций пентозофосфатного пути.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Пентозофосфатный путь в эритроцитах постав­ ляет NADPH дЛЯ восстановления окисленного глу­ татиона (G-S-S-G) в восстановленный глутатион (2G-SH), эта реакция катализируется глутатионре­ дуктазоЙ. Восстановленный глутатион разрушает в эритроцитах Н2О2 в ходе реакции, катализируемой

глутатионnероксидазой:

G-S-S-G + NADPH + Н+ -+ 2G-SH + NADP+

Г;IУТ8ТИОН­

РСДУJCтаза

2G-SH + Н2О2 -+ G-S-S-G + 2Н2О

ГJlУТ8ТИОН­

пероJCСИД8З8

Селеll

Эта реакция имеет важное значение, так как накопле­

ние Н2О2 может сократить время жизни эритроци­

тов (путем повышения скорости окисления гемогло­

бина в метгемоглобин). Было показано, что суще­ ствует обратное соотношение между активностью

гЛIOкозо-6-фосфатдегидрогеназы и резистентностью эритроцитов. у некоторых групп людей зарегистри­

рована мутация, вызывающая недостаточность этого

фермента; следствием мутации является нарушение образования NADPH, что приводит к гемолизу эри­

троцитов после приема пациентами препаратов, дей­

ствующих как оксиданты,- антималярийного сред­

ства примахина, аспирина, сульфаниламидов; те же

последствия вызывает у некоторых людей употре­

бление в пищу бобов (Vicia faba).

Определен~е активности транскетолазы в крови

позволяет судить о степени недостаточности тиами­

на. Единственное заболевание, при котором наблю­

дается повышение ее активности,- пернициозная

анемия.

ЛИТЕРАТУРА

Krebs Н. А. Gluconeogenesis, Proc. R. Soc. Lond. [Biol.], 1964, 159, 545.

Landau В. R., Wood Н. G. The pentose сусlе in animal tissues: Evidence for the classical and аgаiпst the ..L-type·· pathway. Trends Biochem. Sci., 1983. 8. 292.

WiШаms J. F. А critical examination оС the evidence of the reactions of the pentose pathway in animal tissues, Trends Biochem. Sci., 1980. 5. 315.

Wood Т. The Pentose Pathway. Academic'Press, 1985.

ВВЕДЕНИЕ

Среди гексоз, абсорбируемых в желудочно­

кишечном тракте, преобладают глюкоза, фруктоза

и галактоза. Они образуются из поступающих с пи­

щей крахмала, сахарозы и лактозы соответственно.

В тканях, в первую очередь в печени, функциони­ руют специальные пути превращения фруктозы и

галактозы в глюкозу.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

таболизма глюкозы, но, как и пентозофосфатный

путь, не приводит к образованию Атр. Глюкуроновая кислота образуется из глюкозы

по пути уроновых кислот В результате реакций.

приведенных на рис. 21.1. Глюкозо-б-фосфат превра­

щается в глюкозо-I-фосфат, который затем взаимо­

действует с уридинтрифосфатом (UTP) с образова" нием активного нуклеотида уридиндифосфатглюко­

зы (UDР-глюкозы). Последнюю реакцию катализи­

рует фермент UDР-глюкозопирофосфорилаза. Реак­

ции, предшествующие этой стадии, характерны для

процесса гликогенеза в печени (см. рис. 19.1). UDP-

экскреции продуктов метаболизма и чужеродных веществ (ксенобиотиков) в виде глюкоуронидов

является образование глюкоуроновой кислоты из глюкозы (путь уронов<?й кислоты). Недостаточная

эффективность этого пути приводит к идиопатиче­

ской пентозурии. Полным отсутствием определенно­ го фермента данного пути у приматов и морских свинок объясняется тот факт, что для человека (в

отличие от большинства других млекопитающих)

аскорбиновая кислрта (витамин С) является необхо­

димым компонентом пищи. Недостаточная актив­

ность ферментов, участвующих в метаболизме фрук­

тозы и галактозы, приводит к таким метаболиче­

ским заболеваниям, как идиопатическая фруктозу­

рия и галактоземия. Фруктоза используется для па­

рентерального ПJ:lтания, однако при высоких кон­

центрациях она может вызывать снижение уровня

адениновых нуклеотидов в печени и приводить к

некротическому поражению этого органа.

UDР-глюкуронат.

UDР-глюкуронат является «активной» формой

глюкуроната в реакциях. в результате которых про­

исходит ВКJiючение глюкуроновой. кислоты В про­

теогликаны, и в реакциях, в которых глюкуронат

конъюгируется с такими субстратами, как стероид­

ные гормоны, некоторые лекарственные препараты

или билирубин (рис. 33.1 З).

В результате NАDРН-зависимой реакции глюку­

ронат восстанавливается до L-гулоната (рис. 21.1),

который является непосредственным предшествен­

ником аСКQрбиновой кислоты у животных, способ­

ных синтезировать этот витамин. В организме чело­

века и других приматов, а .также морских свинок

аскорбиновая кислота не образуется. Гулонат оки­ сляется до 3-кето-L-гулоната, который затем декар­ боксилируется с образованием L-ксилулозы.

Ксилулоза в виде D-изомера участвует в пентозо­

фосфатном пути, а из кетогулоната, как показано на

Клинические аспекты

При редком наследственном заболевании идио­ патической пентозурии в моче появляется большое количество L-ксилулозы. В настоящее время счи­

тают, что это обусловлено отсутствием у больных

пентозурией фермента. необходимого для восста­ новления L-ксилулозы до ксилитола. В то же время

парентеральное введение ксилитола может приво­

дить к оксалозу, при котором происходит отложение

оксалата кальция в почках и мозгу; оксалат образуе­

тся из D-ксилулозы. при этом промежуточными со­

единениями являются ксилулозо-l-фосфат. гликоль­ альдегид и гликолат (см. рИ'с. 21.1).

Различные лекарственные препараты значитель­

но увеличивают скорость превращения глюкозы по

пути уроновой кислоты. Например, введение крысам барбитала или хлорбутанола приводит к значитель­

ному увеличению скорости превращения глюкозы

в глюкуронат, L-гулонат и аскорбат. Такое же влия­

ние на биосинтез L-аскорбиновой кислоты оказы­

вают многие лекарственные препараты, в том числе

различные барбитураты, аминопирин и антипирин. Следует отметить, что два последних препарата уве­ личивают экскрецию L-ксилулозы у больных пенто­

зуриеЙ.

МЕТАБОЛИЗМ ФРУКТОЗЫ

Фруктоза может быть фосфорилирована с обра­ зованием фруктозо-6-фосфата в реакции, катализи­ руемой гексокиназой - ферментом, который ката­ лизирует также реакции фосфорилирования глюко­ зы и маннозы (рис. 21.2). Однако сродство данного

фермента к.фруктозе гораздо ниже. чем к глюкозе.

поэтому маловероятно. что это преврашение нахо­

дится на главном пути усвоения фруктозы.

В печени имеется другой фермент. называемый

фруктокиназоЙ. который катализирует перенос фо­

сфата от АТР на фруктозу с образованием фруктозо­ l-фосфата. Фруктокиназа обнаружена также в поч­

ках и кишечнике. Этот фермент не катализирует фо­

сфорилирование глюкозы. на его активность (в от­

личие от активности глюкокиназы) не влияют ни го­

лодание. ни инсулин; это позволяет понять, почему

у больных диабетом выведение фруктозы из крови

происходит с нормальной скоростью. Значение К...

фруктокиназы печени для фруктозы очень мало, что указывает на чрезвычайно высокое сродство фер­

мента к данному субстрату. Образование фруктозо­ l-фосфата является, по-видимому. главным путем фосфорилирования фруктозы. При отсутствии в пе­

чени фруктокиназы наблюдается идиопатическая

фруктозурия.

Фруктозо-I-фосфат расшепляется на о-

глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат альдо­ лазой В. которая присутствует в печени и способна

также расщеплять фруктозо-l.6-бисфосфат. Отсут­

ствие этого фермента вызывает наследственную не­ толерантность к фруктозе. О-глицеральдегид может

включаться в гликолиз после фосфорилирования с образованием глицеральдегид-З-фосфата. Эта ре­ акция катализируется другим ферментом печени­

триозокиназоЙ. Два триозофосфата- дигидро­ ксиацетонфосфат и глицеральдегид-З-фосфат­ могут либо трансформироваться далее по гли­ колитическому пути, либо конденсироваться под

действием альдолазы с последующим превраще­

нием в глюкозу. Метаболизм фруктозы в печени происходит главным образом по последнему пути.

При генетически обусловленных нетолерантно­ сти к фруктозе или недостаточной активности фрук­ тозо-l,6-дифосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая несмотря на наличие больших запасов гликогена. Вероятно.

фруктозо-I-фосфат и фруктозо-I.6-бисфосфат инги­

бируют фосфорилазу печени по аллостерическому

механизму.

Если у подопытного животного удалить печень и кишечник, то вводимая в кровь фруктоза не пре­ вращается в глюкозу и животное может погибнуть

от гипогликеМJiИ, если ему не <;делать инъекцию

глюкозы. Имеются данные о том, что у человека фруктоза может превращаться в почках в глюкозу и лактат. У человека в отличие от крыс значительное количество фруктозы, образующейся при расщепле­

нии сахарозы. прежде чем поступить в систему во­

ротной вены, превращается в глюкозу В клетках

стенки кишечника. Метаболизм фруктозы в печени

по ГЛИIшлитическому пути происходит гораздо бы­ стрее, чем метаболизм глюкозы. Это объясняется тем, что фруктоза минует стадию, характерную для метаболизма глюкозы. катализируемую фосфо­

фруктокиназоЙ. На этой стадии осуществляется ме­ таболический контроль скорости катаболизма глю­ козы. Это позволяет фруктозе интенсифицировать

в печени процессы метаболизма, ведущие к си~тезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липо­

протеинов очень низкой плотности; в результате мо­

жет увеличиваться концентрация триацилглицеро­

лов в плазме крови.

Свободная фруктоза обнаружена в семенной

жидкост.и; она также секретируется в больших коли­ чествах в систему кровообращения плода у копыт­ ных и китообразных и накапливается в околоплод­

ной и аллантоидной жидкостях.

~етаболизм сорбитола

В хрусталике глаза человека обнаружены и фрук­

тоза. и сорбитол, причем при диабете их концентра­ ция увеличивается. Они, вероятно, участвуют в пато­

генезе диабетической катаракты. Образование фрук­

тозы из глюкозы (рис. 21.2) происходит по «пути