Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

сленных ферментов образуется UDР-галактоза_ За­

тем она вступает в катализируемую лактозосинта­

зой реакцию с ГЛIQКОЗОЙ, в результате которой обра­

зуется лактоза_

Клинические аспекты

Нарушение метаболизма галактозы наблюдается при галактоземии, которая может быть вызвана на­ следственными дефектами в любом из трех фермен­ тов, обозначенных 1, 2. 3 на рис_ 2-1.3. Наиболее хо­

рошо известным является недостаток уридилтран­

сферазы (2). При увеличении концентрации галакто­

зы в крови повышается ее концентрация в тканях.

В тканях глаза она восстанавливается альдозоредук-

тазой с образованием соответствующего полиола (галактитола). Накопление галактитола способ­ ствует развитию катаракты. Весьма тяжелые послед­ ствия наблюдаются при дефиците уридилтрансфера­

зы: в печени происходит накопление галактозо­

l-фосфата, при этом соответственно снижается кон­ центрация неорганического фосфата. В результате возникает нарушение функции печени, а затем рас­

стройство психики.

Если при наследственном дефиците галактозо­ I-фосфат-уридилтрансферазы (реакция 2). приводя­

щем к нарушению метаболизма галактозы в печени

и красных кровяных тельцах, эпимераза (реакция 3) присутству.ет в достаточном количестве, то у боль­ ных может происходить образование иор-

галактозы из глюкозы. Это объясняет, почему дети

с таким заболеванием могут нормально расти и раз­ виваться при назначении диеты, из которой исклю­

чена галактоза (такая диета назначается для предот­ вращения тяжелых форм заболевания). Описано не­ сколько различных генетических дефектов, которые вызывают не полный, а частичный дефицит трансфе­ разы. Поскольку обычно этот фермент присутствует в организме в избытке, снижение его активности до 500/0 (и даже ниже) может не сопровождаться клини­ ческими проявлениями заболевания; последние на­ блюдаются у гомозиготных индивидуумов. В тех

случаях, когда имеется дефицит эпимеразы в эритро­

цитах, при наличии данного фермента в печени

и других органах симптомы заболевания не обнару­

живаются.

аминосахара функционируют в основном в N- ацетилированной форме, донором ацетила явля­ ется ацетил-СоА; (3) N-ацетилманнозамин-б­ фосфат образуется путем эпимеризации N- ацетилглюкозамин-б-фосфата; (4) NeuAc образуется

в результате конденсации маннозамин-б-фосфата

с фосфоенолпируватом; (5) галактозамин образуется путем эпимеризации UDР-N-ацетилглюкозамина (UDPGlcNAc) в UDР-N-ацетилгалактозамин (иор­ GaINAc); (б) аминосахара используются для биосин­ теза гликопротеинов и других соединений в форме

нуклеотидсахаров, основными из которых являются

UDPGIcNAc, UDPGalNAc и CMPNeuAc.

ЛИТЕРАТУРА

~етаболизм аминосахаров (гексозамннов) (рис. 21.4)

Аминосахара являются важными компонентами гликопротеинов (см. гл. 54), некоторых гликосфин­ голипидов (например, ганглиозидов, см. гл. 15) и гликозаминогликанов (см. гл. 54). Наибольшее

Вгои'n D. Н., Вгои'n В. J. Some inborn errors of carbohydrate metabolism. Page 391. 'п: МТР International Review of Science, Vol 5, Whelan W. J. (ed.), Butterworth, 1975.

Dickens F., Randel Р. J., Whelan W. J. (ed.). Carbohydrate Ме­ tabolism and Its Disorders, 2 vols, Academic Press, 1968.

Huijing F. Textbook errors, Galactose metabolism and galactosemia, Trends Biochem. Sci., 1978, 3. N 129.

James Н. М. et а/. Models for the metabolic production of оха­ late from xylitol in humans. Aust. J. Ехр. Biol. Med. Sci., 1982, 60. 117.

значение среди них имеют глюкозамин, галактоза­

мин, маннозамин (все они-гексозамины) и С- 9-соединение-сиаловая кислота. Главной сиаловой

кислотой, обнаруженной в тканях человека, является

N-ацетилнейраминовая кислота (NeuAc). Схема ре­

акций взаимных превращений аминосахаров пред­

ставлена на рис. 21.4; наиболее существенные момен­

ты ее следующие: (1) главным аминосахаром являе­ тся глнжозамин; он образуется из фруктоз0-

б-фосфата в форме глюкозамин-б-фосфата. причем

донором аминогруппы является глутамин; (2)

Kador Р. F., Akagi У., Kinoshita J. Н. The effects of aldose reductase and its inhibition оп sugar cataract formation, Ме­ tabolism, 1986. 35, 15.

Macdonald J., Vrana А. (еШ). Metabolic Effects of Dietary Carbohydrates. Karger, 1986.

Randle Р. J., Steiner D. F., Whelan W. J. (еШ). Carbohydrate Metabolism and Its Disorders, Vol 3. Academic Press. 1981.

Sperling О., de Vries А. (eds). Inborn Errors of Metabolism in Мап. Karger, 1978.

Stanbury J. В. et а/. (eds). The Metabolic Basis of Inherited Diseasc, 5th ed. McGraw-Нill, 1983.

ВВЕДЕНИЕ

Для того чтобы метаболические пути могли

функционировать согласованно и удовлетворять по­ требности индивидуальных клеток, органов или ор­ ганизма в целом. они должны быть регулируемыми. Регуляция метаболических путей, снабжающих орга­

низм «топливными» молекулами, например углево­

дами, необходима, поскольку они должны поступать

постоянно при различных условиях и при возникно­

вении патологических состояний. Этот тип регуля­

ции метаболизма направлен на поддержание, как

принято говорить, «энергетического гомеостаза».

субстрата (см. гл. 9), имеют первостепенное значение при регуляции общей скорости образования продук­ та данного пути метаболизма. В то же время другие факторы, влияющие на активность ферментов, на­

пример температура и рН. у теплокровных живот­

ных постоянны и практически не имеют значения

для регуляции скорости процессов метаболизма.

(Обратите, однако, внимание на изменение значения

рН по ходу желудочно-кишечного тракта и его влия­

ние на пищеварение; см. гл. 53.)

Равновесные и неравновесные реакции

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Энергетический гомеостаз обеспечивает энерге­

тические потребности различных тканей, используя при необходимости альтернативные виды «топли­

ва». Он включает транспорт различных субстратов

в организме, а также реализацию механизмов, осу­

шествляющих регуляцию уровня субстратов в кро­ ви. Эти механизмы обеспечивают непрерывную по­

ставку тканям глюкозы между приемами пищи и при

голодании. Различные причины, обычно связанные

с недостаточной активностыо того или иного фер­

мента. приводят к гипогликемии (снижению содер­

жания уровня сахара в крови). Патологические изме­

нения эндокринной системы вызывают нарушение

углеводного обмена. Так, недостаток инсулина при­ водит к сахарному диабету и гипергликемии.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ РЕГУЛЯЦИИ

ПУТЕЙ МЕТАБОЛИЗМА

Регуляция скорости протекания реакций опреде­ ленного метаболического пути часто осуществляется путем изменения скорости одной или. возможно, двух ключевых реакций, катализируемых «(ре....уJlи­

торными ферментами». Некоторые физико­

химические факторы, контролирующие скорость ферментативной реакции, например концентрация

При достижении равновесия прямая и обратная реакции протекают с одинаковой скоростью, и, сле­ довательно, концентрации продукта и субстрата

остаются постоянными. Многие метаболические ре­

акции протекают именно в таких условиях, т. е.

являются «равновесными».

А. --8· • С· -D

в стационарных условиях in vivo протекание реакции

слева направо возможно за счет непрерывного по­

ступления субстрата и постоянного удаления про­ дукта О. Такой путь мог бы функционировать, но

при этом оставалось бы мало возможностей для ре­

гуляции его скорости путем изменения активности

фермента. поскольку увеличение активности приво­ дило бы только к более быстрому достижению рав­

Новесия.

В действительности в метаболическом пути. как

правило, имеются одна или несколько реакций «не­

равновесного» типа, концентрации реактантов кото­

рых далеки от равновесных. При протекании реак­

ции в равновесном состоянии происходит рассеива­

ние свободной энергии в виде теплоты, и реакция

оказывается практически необратимоЙ.

Тепло

А--.В.1..с-о

Неравновесная

реакция

По такому пути поток реактантов идет в определен­

ном направлении, однако без системы контроля на­

ступит ero истощение. Концентрации ферментов, ка­

тализирующИх неравновесные реакции, обычно не­

велики, и активность ферментов регулируется спе­ циальными механизмами; эти механизмы функцио­

нируют по принципу (ФДИОХОДОВОГО» клапана и по­

зволяют контролировать скорость образования про­

дукта.

Определиющая скорость реакция

метаболического пути

Определяющая скорость реакция - это первая

реакция метаболического пути, фермент которой на­ сыщается субстратом. Она может быть определена

как «неравновесная» реакция, характеризующаяся

величиной Км, значительно меньшей, чем нормаль-

ная концентрация субстрата. Первая реакция глико­

лиза, катализируемая гексокиназой (рис. 22.2),

является примером такой определяющей скорость

реакции.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ

ФЕРМЕНТАТИВНЫХ РЕАКЦИЙ

Гипотетический путь метаболизма, включающий

стадии А, В. С, О, показан на рис. 22.1. на этом пути

реакции А +-+ В и С +-+ D являются равновесны­ ми, а реакция В -+ C-неравновесноЙ. Скорость по­ тока в таком метаболическом пути может регулиро­ ваться доступностью субстрата А. Это зависит от

его поступления из крови, что в свою очередь зави­

сит от количества пищи, поступившей в кишечник,

или же от скоростей некоторых ключевых реакций,

в результате которых основные субстраты высвобо-

Неактивный

фермент 1

ждаются и поступают в кровь, где их концентрация

поддерживается на определенном уровне. Примера­

ми могут служить пусковая реакпия, катализируе­

мая фосфорилазой печени. которая обеспечивает

кровь глюкозой, а также реакция, катализируемая гормонзависимой JlИпазой жировой ткани, постав­

ляющая свободные жирные кислоты. Скорость про­ цесса зависит также от способности субстрата А про­

никать через клеточные мембраны, от эффективно­ сти удаления конечного продукта D и от доступно­ сти косубстратов или кофакторов. обозначенных Х

и У на рис. 22.1.

Ферменты. катализирующие неравновесные реак­

ции, чаще всего являются аллостерическими, и их ре­

гуляция быстро осуществляется по принципу

«обратной связи» или «прямой связи» под действием

аллостерических модулиторов в ответ на потребно­ сти клетки (см. гл. 9). Другие механизмы регуляции, связанные с действием гормонов, обеспечивают по­

требности организма в целом. Гормональная регу­

ляция осуществляется с помощью нескольких меха­

низмов (см. гл. 43). одним из которых является кова­ лентнаи модификации фермента путем фосфорилиро­

вании и дефосфорилирования. Этот процесс проте­ кает быстро~ одной из промежуточных стадий часто

является образование сАМР, который в свою оче­ редь стимулирует переход фермента из одной (на­

пример. неактивной) формы в другую. В процессе

участвуют далее cAMP-lависимая протеинкиназа, ко­

торая катализирует фосфорилирование фермента,

или специфические фосфатазы, катализирующие его дефосфорилирование. Активной формой может

быть либо фосфорилированный фермент, как в слу­

чае ферментов, катализирующих пути катаболизма

(например, фuсфорилаза а), или дефосфорилирован­ ный фермент. как в случае ферментов, катализирую­

щих проuессы БИОСИlIтеза (например. г.-шкогенсинта­ за а).

ФОСфОРИЛИРОВtlние некогорых регуляторных

ферментов может осуществляться без участия сАМР и cAMP-зависимой протеинкиназы. Фосфорилиро­

вание этих ферментов зависит от таких метаболиче­

ских си[налов. как изменение соотношения

[ATP]j[ADP] (пример - пируватдегидрогеназа~ рис.

22.3) или активн.ость Са2 + Iкальмодулинзависимых протеинкиназ (пример - киназа фосфорилазы; рис.

19.5).

Синтез ферментов. контролирующих скорость

метаболических путей. может изменягься под дей­

ствием гормонов. Поскольку в 'Этом случае происхо­

дит синтез новых белковых молекул, изменение ак­

тивности происходит сравнительно медленно и чаще

всего в ответ на изменение количества и состава по­

ступающей пищи. Гормоны могут действовать как индукторы или репрессоры синтеза мРНК в ядре или как стимуляторы стадии трансляции белкового син­

теза на уровне рибосом (гл. 41 и 43).

РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА

УГЛЕВОДОВ НА КЛЕТОЧНОМ

И ФЕРМЕНТНОМ УРОВНЕ

Значительные нарушения метаболизма у живот­ ных при изменении состава пищи или баланса гор­ монов можно изучать, наблюдая за динамикой кон­ центрации метаболитов в крови. Можно также изу­

чать влияние этих изменений на отдельные органы,

используя метод катетеризации, который позволяет

измерять артериовенозную разницу концентраций

исследуемого метаболита. Изменения метаболизма у интактных животных обусловлены часто дисбалан­

сом обменных процессов в отдельных тканях, что обычно связано с изменением доступности метабо­

литов или изменением активности ключевых фер­

ментов.

Большинство изменений метаболизма прямо или косвенно зависит от изменения доступности субстра­ тов. Колебания концентрации субстратов в крови. обусловленные изменением их содержания в посту­

пающей пище, могут влиять на скорость секреции

гормонов, что в свою очередь вызывает изменения

относительных скоростей различных путей метабо­ лизма (часто путем влияния на активность ключевых

ферментов, в результате чего компенсируется изме­ нение доступности субстрата). Среди механизмов, ре­

гулирующих активность ферментов, участвующих

в углеводном обмене, можно выделить три группы

(табл. 22.1): (1) изменение скорости биосинтеза фер­

ментов; (2) изменение активности фермента в резу­

льтате ковалентной модификации; (3) аллостериче­

ские эффекты.

РЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА, ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА

И ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ

Индукция и репрессия синтеза ферментов

Наиболее полно изученные изменения активно­ сти ферментов, которые, как считают, происходят при различном состоянии обмена веществ, приведе­ ны в табл. 22.1. Данные, представленные в этой та­

блице, относятся главным образом к ферментам пе­ чени. Рассматриваемые ферменты катализируют не­ равновесные реакции, которые с точки зрения физио­

логии являются односторонними. Часто эффекты «в

прямом направлении» оказываются более выражен­

ными, поскольку одновременно противоположным

образом меняется активность ферментов, катализи­ рующих изменения в обратном направлении (рис. 22.2). Необходимо отметить, что все ключевые фер­ менты, участвующие в каком-либо пути метаболиз­ ма, активируются или ингибируются координиро­ ванно, об этом свидетельствуют данные, представ­ ленные в табл. 22.1. Ферменты, участвующие в испо­ льзовании глюкозы, т. е. ферменты гликолиза и ли-

Ферменты r люконеогенеза Пируваткарбоксила- ! f

за

ла)

Глюкокорти­ Инсулин Ацетил-СоА" АОР"

коиды,

глюкагон,

адреналин

Фосфоенолпируват­

карбоксикиназа

f

Глюкокорти­ Инсулин Глюкагон ?

коиды,

глюкагон,

адреналин

Глюкозо-6-фосфат-

дегидрогеназа

f ! Инсулин

«Яблочный)) фермент

АТР-цитрат-лиаза

Ацетил-СоА-карбо-

ксилаза

Синтаза жирных

погенеза, становятся более активными при избытке

глюкозы; в этих условиях активность ферментов, ка­

тализирующих образование глюкозы по пути глю­ конеогенеза, уменьшается. Секреция инсулина, кото­

рая изменяется в зависимости от концентрации глю­

козы в крови, реrулирует активность ферментов, уча­

ствующих в гликолизе. Вместе с глюкокортикоида­

ми IПIсулин контролирует также активность фермен­

тов, катализирующих реакции глюконеогенеза. Из­

менения активности, которые обусловлены синтезом

ферментов, МОЖНQ предотвратить с помощью ве­

ществ, блокирующих СlПIтез белка, таких, как пуро­

мицин и этионин.

Обе деrидрогеназы пентозофосфатного пути мо­ жно классифицировать как адаптивные ферменты,

поскольку их активность увеличивается у животных

в условиях хорошего питания, а также при введении

IПIсулина животным, страдающим диабетом. При

диабете и голодании эти ферменты малоактивны. «яблdчный> фермент и АТР-цитратлиаза ведут себя подобным образом; это позволяет заключить, что

они участвуют в липогенезе, а не в rлюконеогенезе.

КОВ8Лентная модификация

Активность пируватдегвдрогеназы может регули­

роваться как путем фосфорилирования, катализи­ руемого АТР-специфичной киназой и приводящего

к уменьшению активности, та.к и путем дефосфори­

лирования под действием фосфатазы, приводяще­

го к увеличению активности дегидрогеназы. При

увеличении соотношений [ацетил-СоА]/[СоА],

[NADHJ/[NAD+] и [ATP]/[ADP] киназа становится

более активной. Следовательно, пируватдеrидроrе­

наза игликолиз ингибируютсSl при ОКИCJlении жирных

кислот, в процессе которого эти соотношения увели­

чиваются (рис. 22.3). При голод~нии активность де_" " rидрогеназы уменьшается, а при действии инсулина­

увеличивается в жировой ткани (но не в печени).

Гmoкагон ингибирует гликолиз и активирует процесс

гmoконеогевеЗ8 в печени путем увеличения концен­

трации сАМР, что в свою очередь вызывает повыше­ ние активности cAMP-зависимой протеинкlПlазы;

последняя фосфорилирует и инактивирует nируват­

КВН8ЗУ. Глюкагон влияет также на концентрацию

фруктозо-2,6-бисфосфата, а следовательно, и на про­

текание гликолиза и глюконеогенеза; эти вопросы

рассматриваются ниже.

Аллостерическая модификация

Аллостерический контроль осуществляется при регуляции активности ряда ферментов углеводного

обмена. При биосинтезе в ходе глюконеогенеза окса­

лоацетата из бикарбоната и пирувата, катализируе­ мого пируваткарбоксилазой, в качестве аллостериче­

ского активатора выступает ацетил-СоА. Последний

изменяет конформацию белка, в результате умень­

шается величина КМ ~ця бикарбонаrа. Этот эффект

имеет важное значение для саморегуляции промежу­

точного обмена веществ, поскольку ацетил-СоА,

образующийся из пирувата, активирует пируваткар­

боксилазу и тем самым способствует образованию

оксалоацетата и его дальнейшему окислению в ци­

кле лимонной кислоты. Активация пируваткарбок­

силазы и ингибирование пируватдегидрогеназы, ко­

торые вызываются ацетил-СоА, образующимся при

окислении жирных кислот, позволяют понять тормо­

зящее действие окисления жирных кислот на оки­

сление пирувата и активирующее влияние на глюко­

неогенез в печени.- Как в печени, так и в почках регу­

ляция активностей пируватдегидрогеназы и пиру­

ваткарбоксилазы имеет реципрокный характер, бла­

годаря этому метаболическая судьба пирувата изме­

няется при переходе от окисления углеводов, начи­

нающегося с гликолиза, к глюконеогенезу (рис. 22.2). Окисление жирных кислот обеспечивает глюконеоге­ нез, поставляя АТР, необходимый для протекания реакций, которые катализируются пируваткарбокси­ лазой и фосфоенолпируваткарбоксикиназоЙ.

Фосфофруктокиназа (фосфофруктокиназа-I) яв­ ляется еще одним ферментом, регуляция которого

осуществляется по принципу обратной связи. Этот

фермент играет ключевую роль в регуляции глико­ лиза. Фосфофруктокиназа-l ингибируется цитратом и АТР и активируется АМР. Последний функциони­

рует как своего рода индикатор энергетического со­

стояния клетки. Благодаря присутствию аденилатки­

назы в клетках печени и многих других тканей бы­

стро достигается. равновесие в реакции

АТР + AMP ..... 2ADP

Таким образом, при расходовании АТР в потре­

бляющих энергию реакциях и образовании АОР воз­

растает концентрация АМР. Поскольку в исходном равновесии концентрация АТР может в 50 раз пре­ вышать концентрацию АМР, то при сравнительно небольшом уменьшении концентрации АТР может многократно увеличиться концентрация АМР. Та­

ким образом, большое увеличение концентрации

АМР действует как своего рода метаболический уси­

литель при незначительном изменении коnцентра-

цИИ АТР. Данный механизм делает фосфофруктоки­

назу-l высокочувствительной к небольwим измене­

ниям энергетиv.еского состояния клетки и позволяет

регулировать количество углеводов, подвергающихся гликолизу, до их вступления в цикл лимонной кисло­

ты. Увеличение концентрации АМР позволяет также

. объяснить, почему процесс гликолиза усиливается

при недостатке кислорода, когда концентрация АТР

снижается. Одновременно АМР активирует фосфо­ рилазу и тем самым усиливает гликогенолиз. Инги­ бирование фосфофруктокиназы-l цитратом и АТР является еще одним путем, который объясняет тор­

мозящее действие окисления жирных кислот на окисление глюкозы; это ингибирование объясняет

также эффект Пастера, заключающийся в том, что

аэробное окисление субстратов в цикле лимонной кислоты ингибирует анаэробное расщепление глю­

козы. Следствием ингибирования фосфофруктоки­

назы-I является также накопление глюкозо-

6-фосфата. который снижает поступление глюкозы

во внепеченочные ткани путем аллостерического ин­

гибирования гексокиназы.

Роль фруктозо-2,6-бисфосфата

Наиболее мощным аллостерическим активато­

ром фосфофруктокиназы-I и ингибитором фрукто­ зо-I ,6-бисфосфатазы печени является фруктозо- 2,6-бисфосфат. Он снижает ингибирующее действие АТР на фосфофруктокиназу-I и увеличивает срод­ ство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ин­ гибировании фруктозо-I,6-бисфосфатазы фруктозо- 2,6-бисфосфатом происходит увеличение КМ дЛЯ фруктозо-I,6-бисфосфата. Концентрация фруктозо- 2,6-бисфосфата регулируется концентрацией фрукто­ зо-6-фосфата и гормонами (рис. 22.4). Фруктозо- 2,6-бисфосфат образуется при фосфорилировании фруктозо-6-фосфата, катализируемом фосфо­ фруктокиназоЙ-2. Этот фермент является би­

функциональным (он обладает также фруктоз0-

2,6-бисфосфатазной активностью) и находится под аллостерическим контролем фруктозо-6-фосфата (при повышении концентрации фруктозо-6-фосфата, наблюдаемой в случае избытка глюкозьi, происхо­ дит стимулирование киназной и ингибирование фо­ сфатазной активности). С другой стороны, при сни­

жении концентрации глюкозы глюкагон стимули­

рует образование сАМР; последний активирует

сАМР-зависимую протеинкиназу, которая в свою

очередь ингибирует фосфофруктокиназу-2 и активи­ рует фруктозо-2,6-бисфосфатазу путем фосфорили­ рования. Таким образом, при избытке глюкозы уве­ личивается концентрация фруктозо-2,6-бисфосфата,

который активирует фосфофруктокнназу-l и ИНПIби­

рует фруктозо-l,6-бисфосфатазу; в результате проис­

ходит стимулирование гликолиза. При недостатке

глюкозы гликагон уменьшает концентрацию фрук-

тозо-2.6-бисфосфата; это приводит (рис. 22.4) к сни­ жению активности фосфофруктокиназы-l и повыше­ нию активности фруктозо-l ,6-бисфосфатазы, в резу­

льтате чего стимулируется глюконеогенез. Рассмо­ тренный механизм регуляции позволяет понять, ка­

ким образом при стимулировании гликогснолиза

глюкагоном происходит высвобождение глюкозы

и тормозится ее превращение по гликолитическому

пути.

РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛИКОГЕНА (РИС. 22.5)

Регуляция метаболизма гликогена осуществляе­

тся путем изменения активностей гликогенсинтазы

и фосфорилазы (эти активности контролируются

субстратами аллостерически. а также регулируются

гормонами). Повышение концентрации сАМР при­

водит к активации фосфорилазы под действием ки­ назы фосфорилазы и одновременно к переходу гли­ когенсинтазы в нсактивную форму (см. гл. 19);

в обоих процессах участвует cAMP-зависимаи про­

теинкнназа. Таким образом, при ингибировании гли­

когенолиза усиливается гликогенез, а при ингибиро­ вании последнего усиливается гликогенолиз. Важное значение для регуляции метаболизма гликогена

имеет то обстоятельство, что дефосфорилирование

фосфорилазы а, киназы фосфорилазы и гликогенсин-

тазы Ь катализируется одним ферментом с широкой

специфичностью - протеинфосфатазоЙ-I. В свою

очередь протеинфосфатаза-l ингибируется сАМР­ зависимой протеинкиназой при участии ингибитора­

I (рис. 22.5). Таким образом. торможение гликогено­

лиза и стимуляция гликогенсза происходят одновре­

менно. Это обусловлено тем. что оба процесса зави­

сят от активности cAMP-зависимой протеинкиназы.

Киназа фосфорилазы и rликогенсинтаза могут фо­ сфорилироваться и дефосфорилироваться по неско­

льким «вторичным) участкам под действием различ­

ных киназ и фосфатаз. Это вторичное фосфорилиро­

вание влияет на чувствительность первичных участ­

ков к фосфорилированию и дефосфорилированию.

Фосфорилирование по неСКOJIЬКИМ участкам наблю­

дается также в случае пируватдегидрогеназы.

Печень. Конuентраuия фосфорилазы а является

главным фактором в регуляции метаболизма глико­

гена в пе'lени. Этот фермент не только катализирует реакцию, являющуюся определяющей скорость ста­

дией гликогенолиза. но также ингибирует актив­ ность протеинфосфатазы-I и. таким образом. контро­ лирует синтез гликогена (рис. 22.5). После приема

пищи концентрация глюкозы в крови увеличивается.

вызывая аллостерическое ингибирование фосфори­

лазы. 5-АМР, концентрация которого возрастает

при уменьшении содержания АТР (см. выше). активи­

рует фосфорилазу. Катехоламины, в том числе ад-