Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

глутамат-у-полуальдегида в глутамат (рис. 31.3). Поскольку та же дегидрогеназа функционирует и при катаболизме гидроксипролина, катализируя

окисление у-гидрокси-L-rлутамат-у-полуальдегида

в эритро-у-гидрокси-L-глутамат (рис. 31.12), нару­

шается катаболизм не только пролина, но и гидрок­ сипролина. У гетерозигот по типу 11 (В отличие от ге­

терозигот по типу 1) гиперпролинемия не наблюдае­

Аргинин

Из аргинина и гистидина также образуется а­

кетоглутарат; при этом из данных шестиуглеродных

аминокислот должно быть удалено по одному атому

углерода. а также два (гистидин) или три (аргинин) атома азота. В случае аргинина для этого требуется

всего одна стадия: гидролитическое отщепление гуа­

ГИСТИДИН

Для удаления из гистидина «лишних» атомов

углерода и азота требуется 4 реакции (рис. 31.4). При дезаминировании гистидина образуется уроканат. Превращение уроканата в 4-имидазолон-5-про­

пионат, катализируемое уроканазой, включает присоединение воды и внутримолекулярный окис­ лительно-восстановительный процесс. Превращение 4-имидазолон-5-пропионата может идти по ряду

путей; 'на пути образования а-кетоглутарата сна­

чала происходит гидролиз с образованием N-фор­

миминоглутамата, далее формиминогруппа пе­ реносится на а-углерод rетрагидрофолата, при

этом образуются глутамат и NS-формимино­

тетрагидрофолат. У пациентов, страдающих от не­ достатка фолиевой кислоты, последняя реакция частично или полностью блокируется и N-форми­ миноглутамат экскретируется с мочой. На этом

основан тест на недостаточность фолиевой кисло­

ты; после нагрузки гистидином в моче обнаружи­

вается N-формиминоглутамат.

Метаболические иарушения катаболизма гистНди:,

на. Гистидннемия- метаболическое нарушение ката­ болизма гистидина, обусловленное дефицитом фер­

мента гистидазы (рис. 31.4), наследуется по аутосом­

но-рецессивному пути. Свыше половины больных

с

~c

УроК8нат

H20~1t'УРОК8Н8З8

•

"И~.""_М

~ИМИА8ЗОЛОНЛРОЛИОН8ТГИАроЛ8З8

-О'С"" СН2 'СН ""СН 'С""0-

оо

N·ФоРМИМИНОГЛVТ8М8Т

гистидинемией характеризуются умственной отста­ лостью и дефектами речи.

Наряду с повышением уровня гистидина в крови и моче наблюдается также возрастание экскреции

имидазолпирувата (при проведении цветной реакции с феррихлоридом следует иметь ввиду, что окраску

дает также фенилпируват, поэтому иногда ошибоч­ но ставят диагноз «фенилкетонурия»). Метаболиче­

ской причиной гистидинемии является недостаточ­

ная активность гистидазы в печени, вследствие этого

Н,фonП~Ir............,_.-__ul

N5_формимино~

L-ГЛУТ8М8Т

замедляется превращение гистидина в уроканат (рис.

31.4). В этом случае создаются благоприятные воз­

можности для реализации альтернативного метабо-

.1яется веРОЯГНhlМ местом метаболического нарушения при

ГИСТИ;,lинсмии.

Руг~I..._Тра_НС8_М_И_Н8_З8--1

Ala~ О

11

лического пути~ гистидин вступает в peaK~ пере­

аминирования и превращается в имидазолпируват;

избыток послеДнего экскретируется с мочой. В моче

пациентов с гистидинемией обнаружены также про­

дукты .превращевия имидазолпируват~- имида­

золацетат и и~азоллактат.

В норме содержание гистидина в моче достаточ­

но велико, и его легко детектировать. Заметное по­

вышение содержания гистидина в моче может слу­

жить характерным тестом на нормальную беремен­

ность, в то же время содержание аминокислоты не

повышается, когда беременность сопровождается

возрастанием кровяного давления. Повышенное вы­

деление гистидина при беременности не следует

рассматривать как результат нарушения метаболиз­

ма этой аминокислоты. Наблюдаемые явления мо­

жно объяснить изменением функции почек при нор­

мальной беременности, а также при беременности, сопровождающейся гипертонией. Следует отметить, что в период беременности повышается экскреция не

только гпстидина, но и ряда других амЮЮкислот.

АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ ПИРУВАТ

Ниже прпведена общая схема превращения угле­

родного скелета аланина, цистеина, глицина, трео­

нина и серина в пируват. В состав ппрувата ВКJПOча­

ются все атомы углерода г.лm..щна, aлammа, цистеи­

на и серина и только два атома углерода треонина.

Далее пируват может превращаться в ацетил-СоА.

L-Треонин

!

Глицин

!

L-Серин L-Цистин

!

L-Аланин ~ Пируват +- L-Цистеин

!

Ацетил-СоА

Глицин

В число амфиболических интермедиатов, обра­

зующихся из глицина, входят пируват, СО2 и NS_,

NIО-метилентетрагидрофощп. При образовании пи­

рувата из глицина последний сначала превращается

в серин в результате реакции, катализируемой серин­

гидроксиметилтрансферазой (рис. 31.5), а затем

из серина образуется nируват" (реакция катализи-

ГnМЦМН

L-Серин

Рис. 31.5. Легко обратимая реакция, ка rализируемая се­ рингидроксиметилтрансферазоЙ. Н 4фолат- тетрагидро­

фолат.

руется сериндегидратазой) (рис. 31.7; см. также следующий ниже раздел «Серин»).

Главный путь катаболизма глицина у позвоноч­

ных -=- это катализируемое глицинсинтазным ком­

плексом превращение, в результате которого обра­ зуются СО2 и NH;', а метиленовая группа переноси­

тся на тетрагидрофолат с образованием NS_, N1o_

метилентетрагидрофолата. Эта обратимая реакция (рис~ 31.6) напоминает превращение пирувата в аце­

тил-СоА ферментами пируватдегидрогеназного

комплекса.. Оба комплекса находятся в митохонд­ риях печени и представляют собой макромолекуляр­

ные агрегаты. Реакция расщепления глицпна проте­

кает в печени большинства позвоночных, включая

человека и других млекопитающих, а также птиц

и рептилий_

По-видимому, У человека и многих других позво­

ночных эта реакция является основным путем ката­

болизма не·только глицина, но и серина (см. ниже раздел «Серию».

Метаболические нарушении катаболизма r лицина. Ниже рассматриваются два вида нарушений метабо­

лизма глицина.

А. Глицинурия. Глицинурия наблюдалась лишь в одной семье. Она характеризуется повышенной

экскрецией глицина с мочой и ассоциируется с тен­

денцией к образованию оксалатных камней в по~ках,

при этом содержание оксалата в моче остается в пре­

делах нормы. Г~ицинурия, по всей видимости, на­

следуется как доминантный признак, сцепленный,

вероятно, с X-хромосомоЙ. Уровень содержания

глицина в плазме остается нормальным, тогда как

количество глицина, экскретируемого с мочой, до­

стигает 60~IOOO МГ·Сут- 1 . Это позволяет сделать

заключение. что глицинурия связана с нарушением

реабсорбции глицина в почечных канальцах.

Б. Первичная гипероксалурия. Первичная гипе­

роксалурия характеризуется постоянно высокой экскрецией оксалата с мочой, независимо от посту­

пления оксалата с пищей. При развитии болезни на­ блюдается прогрессирующее двустороннее образо­ вание OIссалатных камней в мочевыводящих путях;

и нарушения окисления глиоксилата в формиат.

Алаиии

В результате переаминирования L-аланина (рис.

31.7) образуется пируват, который далее может де­ карбоксилироваться с образованием ацетил-СоЛ.

Вероятно, по тем же причинам, которые были

рассмотрены при обсуждении катаболизма глутама­ та и аспартата, метаt?олических нарушений катабо­ лизма Q-аланина не обнаружено.

Серии

Превращение серина в пируват. катализируемое сериндегидратазой (пиридоксальфосфатсодержа­ щим белком), включает элиминирование воды и гид-

Циетии

Подобно азоту и углероду. сера совершает в био­

сфере непрерывный кругооборот, который осу­

ществляется за счет метаболической активности

прокариотических и эукариотических организмов.

Млекопитающие не имеют систем перевода серы

в оргаJlическую форму; они участвуют в кругооборо­

те, осуществляя катаболическое превращение орга­

нических соединений серы в неорганические. Напри­

мер, человек экскретирует приблизительно 20--30

ммоль серы в сутки, из них по меньшей мере 80%

приходится на неорганический сульфат. "-

Главный метаболический путь цистина у млеко­

питающих-превращение в цистеин,в результате ре­

акции. катализируемой· цистинредуктазой (рис. 31.8).

Далее катаболизм цистина совпадает с катаболиз­

мом цистеина (см. ниже).

Цистеин

Цистеин у млекопитающих катаболизирует по

двум основным путям: по прямому окислительному

(цистеинсульфинатному) пути и по пути переамини­ рования (3-меркаптопируватному) (рис. 31.9). Пер­

воначально предполагали, что имеется еще и третий

путь с участием цистеиндесульфгидразы, который,

как было показано, функционирует у бактерий. Од­

нако маловероятно, что этот путь функционирует

у млекопитающих, поскольку в их тканях активность

цистеиндесульфгидразы не обнаружена.

А. Прямой окислительный путь катаболизма

tа-Аминокислота

Д-СvльФинилпируватt- L..-..;._~"";"-'~~_-I

IДесvлЬфИН8заl SO) 2-

о

11

Со­

нс............с......

2( ((

HS О

З-МеРК8птопируват

(тиолпируват)

рования Р-сульфинилпирува г пока еше не был идентифицирован в системе катаболизма цистеин­ сульфината. Преврашение постулируемого интерме­ диата Р-сульфинилпирувата в пируват осущест­

вляется, вероятно, неферментативным путем.

Б. Трансамнназный (3-меркаптопнруватный) путь

катаболнзма цнстенна. Обратимое пераминирование цистеина в 3-меркаптопируват (гиолпируват) ката­ лизируется специфическими цистеиновыми транс­ аминазами или аспарагиновой и глутаматной транс­

аминазами печени и почек млекопитающих (рис.

31.9). 3-Меркаптопируват может далее восстанав­ ливаться в ходе реакции, катализируемой L-лак­

татдегидрогеназоЙ. Образуюшийся продукт 3-меркап­

голактат является нормальным компонентом мочи

человека в форме смешанного дисульфида с цистеи­

ном; содержание последнего в моче пациентов с

меркаптолактат-цистеин-дисульфидурией возра­

стает. Альтернативное превращение 3-меркапто­

пирувата идет по пути отщепления H2S с образо­

ванием пирувата (рис. 31.9).

Нарушення метаболизма серусодержащнх амнно­

кнслот. В табл. 31.2 приведена сводка данных о нару­

шениях метаболизма серусодержащих аминокислот.

Некоторые из них рассмотрены ниже.

А. Цнстннурня (цнстин-лизннурня). При этом на­ следуемом метаболическом заболевании экскреция

цистина с мочой в 20 - 30 раз превышает норму. Зна­

чительно повышается также экскреция лизина, арги­

нина и орнитина. Цистинурию рассматривают как

следствие нарушения процессов транспорта в поч­

ках. Значительное увеличение у пациентов с цистину­

рией экскреции с мочой наряду с цистином лизина,

аргинина и орнитина позволяет предполагать, что

нарушается процесс обратного всасывания всех этих

четырех аминокислот, который, возможно, осу­

ществляется в обшем для них «участке» реабсорб­

ции; поэтому вместо термина «цистинурия» В на­

стоящее время предпочи гают термин цистин­

лизинурия.

Поскольку цистин слаборастворим, у больных

цистинурией может происходить образование цисти­

в моче пациентов с цистинурией был также обна­ ружен смешанный дисульфид L-цистеина и L-

гомоцистеина (рис. 31.10). Это соединение имеет не­ сколько большую растворимость, чем цистин; в той мере, в какой оно образуется вместо цистина, умень­ шается тенденция к образованию цистиновых кам­

ней.

Б. Цнстиноз (болезнь накоплении цветина). При

цистинозе, который также является наследственным

заболеванием, происходит формирование кристал­

лов цистина во многих тканях и органах (особенно

в ретикулоэндотелиальной системе). Обычно· при

этом заболевании наблюдается общая аминоациду­

рия, т. е. повышение содеРЖjiНИЯ в моче всех амино­

кислот. Серьезно нарушается и ряд других функций

почек; летальный исход оБыIноo наступает в paHH~M

возрасте при явлениях острой почечной недостаточ­

ности. Согласно получеННI~IМ в последнее время дан­ ным, . причиной болезни является нарушение функ­

ции лизосом.

В. Гомоцвстннурии. Частота наследственных на­ рушений катаболизма метионина оценивается как 1 на 160000 новорожденных. Гомоцистин экскре­ тируется с мочой (до 300 мг В сутки), В ряде

случаев вместе с S-аденозилметионином.

Повышается содержание метионина в плазме.

Причиной гомоцистинурии могут быть по крайней мере четыре метаболических нарушения (табл. 31.2).

При гомоцистинурии типа 1 клиническими симпто­

мами являются тромбоз, остеопороз. смещение хру­

сталика глаза и, часто, умственная отсталость.

Известны две формы заболевания: витамин В6-

чувствительная и витамин В6-нечувствительная.

Диета с низким содержанием метионина и высоким·

содержанием цистина может предотвратить патоло­

гические изменения, если она соблюдается с раннего

возраста. Другие типы цистинурии связаны с нару­ шениями в цикле реметилирования (табл. 31.2).

ТреОНIiН

боновую кислоту, эритро:-у-гидрокси-L-глутамат,

далее при переаминировании образуется а­

кето-у-гидроксиглутарат. При последующем альдо­ льном расшеплении образуются глиоксилат и пиру­

ват.

МетабоJIНЧсскиенарушения катаболизма гидрокси­ пролнна. Гипергидроксипролннемня является метабо­

лическим нарушением, которое характеризуется вы­

соким содержанием в плазме гидроксипролина. Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обу­ словлено дефектом 4-гидроксипролиндегидрогеназы (рис.· 31.12). В отличие от гиперпролинемии типа 11 здесь не нарушается катаболизм пролина, поскольку дефектный фермент участвует только в катабол-изме гидроксипролина. Рассматриваемое метаболическое нарушение не влияет на метаболизм коллагена и, пQ­ добно гиперпролинемии, является, по-вилимому, безопасным.

АминокислотыI' ОБРАЗУЮЩИЕ

АЦЕТИЛ-КОФЕРМЕНТ А

Все аминокислоты, образующие пируват (ала­

нин, цистеин, циетин, глицин, гидроксипролин, се­

рин и треонин), могут превращаться в ацетил-СоА.

Кроме того, 5 аминокислот образуют ацетил-СоА ~з промежуточного образования пирувата. К числу

этих аминокислот относятся ароматические амино­

кислоты фенилаланин. тирозин и триптофан, основ­ ная аминокислота лизин и нейтральная аминокисло­ та с разветвленной цепью леЙцин.

Тирозии

А. Общая последовательность реакций. Пять по­ следовательных ферментативных реакций превра­

щают тирозин в Фумарат и ацетоацетат (рис. 31.13): 1) реакция переаминирования с образованием n- гидроксифенилпирувата; 2) окисление с миграцией трехутлеродной боковой цепи и декарбоксилирова­ ние, приводящее к образованию гомогентизата; 3) окисление гомогентизата до малеилацетоацетата; 4) изомеризация малеилацетоацетата в фумарилаце­ тоацетат и 5) гидролиз фумарилацетоацетата с обра­ зованием фумарата и ацетоацетата. Ацетоацетат

может далее подвергнуться тиолитическому расще­

плению на ацетат и ацетил-СоА.

Несколько интермедиатов метаболизма тирози-

L-lJ. 1.пирролин.З-гидрокси·S·к.рбоксил,т

не СН2

D

1·Гидрокси·L ~лут.м.Т-t·ПОЛУ8ЛItДIГИА

NAD+~.H20

Ф I ДеГИАроген83.

НАDН+Н+

он

I

-о, /СН", /СН", /0 -

оо

3ритро-t-гидрокси·L· глуТ8М8Т

а-кк~I ТрlttС8МИН838 I a-дK~

ОН о

I I

-О, /СН

С

11

о

в кружочках указывают вероятные места метаболических

нарушений при: 1- гипергидроксипролинемии, 2- гипеРПРО.аинемии типа 11.

Ацетоацетат