Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

единени~ показано, что углеродный скелет изолей­

цина расщепляется с образованием ацетил-СоА и пропионил-СоА (рис. 31.29).

Реакция 41: гидратация тиrлил-СоА. Эта реакция

протекает аналогично реакции катаболизма валина

(реакция 4V, рис. 31.28). Она катализируется крото­

назой тканей млекопитающих.

о

11

Нlc;~/c...... 5 _ СоА

СН,

P-ГИДРОКСИИЭО~БУ:~ИЛ-СоА

с'СН.......с......о-

1

СН]

Р·Гидроксииэобутират

@) ~NAD+

!'-NADH+H+

Метилмалоновый полуальдегид

~С 2O NAO+~-®AK

а·КК

NAOH+H+

Н2С .......сН........ С....... о-

1

СН)

Р-Аминоизобутират

~ i

-О'''''''С'сн ~S-COД

1

СН] .

Метилмалонил· СоА

@!коферменТ812

~

_/С.......

H,C,C"""'S-coд

А

Сукцинил-СоА

Рис. 31.28. Катаболизм метакрилил-СоА. образующегося

из L-валина (см. рис. 31.26). а-КК-а-кетокислота, а­

АК - а-аминокислота

Реакция 51: дегидрогенирование а-метил-!J-гидрок­ сибутирил-СоА. Реакция аналогична реакции 5V ка­

таболизма валина (рис. 31.28). Напомним, что в

ходе катаболизма валина соответствующий ацил­ СоА сначала гидролизуется и лишь затем окисля­

ется.

Реакция 61: тиолиз a-метилацетоацетил-СоА. Тио­ литический разрыв ковалентной связи между угле­

родными атомами 2 и 3 в молекуле а-метилаце­ тоацетил-СоА катализируется f3-кетотиолазой по­

добно тиолизу ацетоацетил-СоА с образованием

двух молекул ацетил-СоА. Природа образующихся

продуктов, ацетил-СоА (кетогенный) и пропио­

нил-СоЛ (гликогенный), позволяет понять кетоген­

ные и гликогенные свойства изолеЙцина.

Метаболические нарушения катаболизма

разветвленных аминокислот

(лейцина, валина и изолейцина)

Известны четыре метаболических нарушения.

Наиболее обстоятельно изучена болезнь «кленового

сиропа» (названная по характерному запаху мочи

больных). Описано более 50 случаев заболевания. Частота его оценивается в 5--1 О случаев на миллион новорожденных. Остальные три болезни- гипер-

Рис. 31.29. Катаболизм тиглил-СоА, образующегося из L-

изолейцина (см. рис. 31.26).

валинемия, скачкообраЗJIая кетонурия (повыше­

ние содержания в моче кетокислот с разветвлен­

ной цепью) и изовалериановая ацидемия- наблю­

дались менее чем у пяти детей каждая.

А. Гипервалинемик. Это метаболическое заболе­

вание характеризуется riовышенным содержанием

в плазме валина (но не лейцина или изолейцина), что

обусловлено нарушением переаминирования валина с образованием u-кетоизовалерата (реакция 1, рис.

31.26). При этом переаминирование лейцина и изо­

лейцина (реакция 1, рис. 31.26) не нарушается.

Б. Болезнь <<Кленового сиропа». Наиболее ярким отличительным признаком этой наследственной бо­ лезни является характерный запах мочи больного, напоминающий запах кленового сиропа или жжено­

го сахара. В плазме и в моче сильно повышается со­

держание аминокислот с разветвленной цепью­ лейцина, изолейцина и валина, а также соответ­ ствующих им u-кетокислот.. Поэтому болезнь «кле­ нового. сиропа» иногда называют кетонурией раз­ ветвленныx кетокислот. Отмечено также присут­ ствие в моче разветвленных u-гидроксикислот, обра­

зующихся при восстановлении u-кетокислот.

Характерные признаки болезни проявляются

в конце первой недели после рождения. Наряду

с описанными выше биохимическими нарушениями

возникают трудности при кормлении ребенка, мо­ жет наблюдаться рвота. Иногда наблюдается летар­ гия. Диагноз ранее конца первой недели возможен

только с помощью ферментного анализа. У выжив­ ших детей отмечены выраженные нарушения мозго­

вой деятельности. При отсутствии лечения леталь­

ный исход наступает к концу первого года жизни.

Биохимической причиной болезни является от­

сутствие или сильное снижение активности декар­

лезни «кленового сиропа» Н, вероятно, связана со

сравнительно меньшими структурными и~менения­

ми декарбоксилазы а-кетокислот. Активность декар­

боксилазы в лейкоцитах и фибробластах значитель­

но ниже нормы, но все же существенно выше, чем

в классических случаях болезни «кленового сиропа».

Поскольку в этом случае больные обладают хотя и сниженной, но все же определенной способностью

к катаболизму лейцина, изолейцина и валина, типич­ ные симптомы болезни «кленового сиропа» прояв­ ляются позднее и наблюдаются лишь эпизодически.

Прогноз при назначении соответствующей диеты более благоприятный.

Болезнь «кленового сиропа» и скачкообразная

кетонурия разветвленных кетокислот могут служить

иллюстрацией положения, о котором говорилось во введении к этой главе,- о мутациях, вызывающих

различные изменения в структуре одного и того же

фермента. Вероятно, изменения активности фермен­

та проявляются в спектре форм заболевания, вклю­ чающем выраженную форму, скачкообразную кето­

нурию и практически нормальное состояние.

г. Изовалериановак ацидемия. Симптомами за­ болевания являются запах сыра у выдыхаемого воз­

духа и жидкостей организма, рвота, ацидоз и даже

кома; последняя может возникнуть при избыточном

потреблении белка или как следствие присоединив­

шегося инфекционного заболевания. В трех извест­ ных случаях наблюдалась умеренная задержка ум­ ственного развития. Причиной болезни является не­

достаточность изовалерил-СоА-дегвдрогеназы (реак­

ция 3, рис. 31.26). Накапливающийся в результате изовалерил-СоА гидролизуется, образующийся изо­

валерат выделяется в составе мочи и пота.

боксилазы а-кетокислот, катализирующе~ превра­

щение всех трех разветвленных u-кетокислот в ацил­

CoA-тиоэфиры с выделением СО2 (реакция 2, рис.

31.26). Это было установлено путем ферментного

анализа лейкоцитов и клеток культуры фибробла­

стов кожи больных детей. Механизм токсического действия накапливающихся соединений неизвестен.

Больным назначают диету с заменой белков на

смесь очищенных аминокислот, не содержащую лей­ цина, изолейцина и валина. После того как содержа­

ние этих трех аминокислот в плазме снизится до нор­

мального уровня, можно вводить их в пищу, напри­

мер, в составе молока и других продуктов, но лишь

в таком количестве, чтобы обеспечить (но не превы­

сить) потребности в аминокислотах с разветвленной цепью. Нет сведений о том, можно ли впоследствии ослабить ограничения в диете и когда именно. Если

лечение было начато в первую неделю жизни ребен­

ка, удается значительно смягчить тяжелые проявлt.:­

ния болезни.

В. Скачкообразная кетовурия (разветвленных ке­

токислот). Эта болезнь является одной из форм бо-

Дополнительные метаболические нарушения, связанныe с катаболизмом аминокислот (пропионат, метилмалонат и витамин 812)

Пропионил-СоА (рис. 31.21) может образоваться

из изолейцина (рис. 31.26 и 31.29), метионина (рис. 31.23), а также из боковой цепи холестерола и жир­ ных кислот с нечетным числом атомов углерода. Пре­ вращение пропионил-СоА в амфиболические интер­ медиаты включает биотинзависимое карбоксилиро­

вание с образованием метилмалонил-СоА; послед­

ний может образоваться и непосредственно из вали­ на (при этом не происходит предварительного обра­

зования пропионил-СоА) (рис. 31.21 и 31.28, реакция 9 V). В результате изомеризации, коферментом ко­

торой является производное витамина В,2, метилма­

лонил-СоА превращается в сукцинил-СоА- ин­

термедиат цикла лимонной кислоты, который окисляется дО СО2 и воды.

Вскоре после того, как бьшо установлено участие

5'-дезоксиаденозилкобаламина в качестве кофактора

и нарушением катаболизма пропионата в лейкоци­

тах. Лечение состоит в назначении бедной диеты и

В принятии·мер по снижению метаболического аци­

доза.

Б. Метилмалоновая ацидурия. Известны две фор­

мы метилмалоновой ацидурии. Одна из них прекра­

щается после парентерального введения физиологи­ ческих доз витамин B12, а другая - нет. В последнем случае улучшение наступает после введения больших (фармакологических) доз витамина BI2 (1 г В сутки).

Фибробласты больных, культивируемые в среде, со­

держащей витамин BI2 (концентрация 25 пг·мл- I ), слабо окисляют [l4C]-пропионат. Содержание 5'- дезоксиаденозилкобаламина в клетках культуры со­

ставляло только около 100/0 от его содержания В кон­

трольных клетках. После повышения концентрации витамина Bi2 в cpe~e в 10000 раз скорость окисления пропионата и внутриклеточная концентрация 5'- дезоксиаденозилкобаламина приблизились к норме. В то же время не наблюдалось отклонений в связы­ вании кофермента с апоферментом мутазы. Таким образом. причиной второй формы метилмалоновой ацидурии, по-видимому, является неспособность

ЛИТЕРАТУРА

Вгетег Н. J. et а/. Amino Acid Metabolism: ClinicaJ Chemistry and Diagnosis, Urban and Schwarzenberg. 1981.

Соорег А. J. L. Biochemistry of the sulfur-containing amino acids, Аппи. Rev. Biochem., 1983, 52, 187.

Felig Р. Amino acid metabolism in тап, Аппи. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Friтter G. W. Aminoacidurias due (о disorders of metaboJism. (2 parts), N. Engl. J. Med., 1973, 289, ·835, 895.

Paxton R., Harris R. А. lsolation of rabbit liver branched chain u-ketoacid dehydrogenase and regulation Ьу phosphorylation, J. Biol. СЬет., 1982, 257, 14433.

Paxton R., Harris R. А. Regulation of branched-chain а­ ketoacid dehydrogenase kinase, Arch. Biochem Biophys, 1984, 231, 48.

Rosenberg L. Е., Scriver С. R. Disorders of amino acid metabolism, Chapter 11. In: Metabolic Control and Disease, Воп­ dy Р. К., Rosenberg L. Е. (eds), Saunders, 1980.

Schwarz v. А Clinical Companion to Biochemical Studies, Freeman, 1978.

Stanbury J. В. et а/.. (еш), ТЬе Metaboli.. Basis of Inherited Di-

sease, 5th ed.~ McGraw-Нill, 1983.

Wellner D., Meister А. А survey ofinbom errors ofamino acid metabolism and transport in тап, Аппи. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

в других разделах книги. К числу физиологически ва­

ЖНЫХ продуктов, образующихся из аминокислот, от­

носятся гем, пурины, пир~мидины, гормоны И ней­

ромедиаторы, в частности, биологически активные

пептиды. Кроме того, многие белки содержат ами­

нокислоты, модифицированные для выполнения

определенной функции, например для связывания кальция, для образования поперечных сшивок; в этом

случае исходные аминокислотные остатки в соответ­

ствующих белках являются предшественниками мо­

дифицированных аминокислот. Ha~OHeц, имеются

небольшие пептиды или пептидоподобные молеку­ лы, синтез которых идет без участия рибосом, вы­

полняющие в клетках специфические функции.

БИОМffiДИЦИНСКОЕЗНАЧЕНИЕ

К специфическим соединениям, синтезируемым

из аминокислот и представляющим большой инте­ рес для медицины, относится гистамин. Он пред­ ставляет собой биологически активный амин, обра­

зующийся путем'декарбоксилирования гистидина,

и играет центральную роль во многих аллергических

реакциях у человека. К образующимся из аминоки­ слот специфическим нейромедиаторам относятся у­

аминобутират (предшественник - глутамат); 5-

гидрокситриптамин (серотонин. предшественник­ триптофан), а также дофамин, норадреналин и адре­

налин (предшественник-тирозин). Для понимания

принципов функционирования мозга необходимы, в частности, более детальные сведения о действии неЙромедиаторов. Следует также иметь ввиду, что

.многие лекарственные препараты, используемые для

Атомы а-углерода и азота rлицина используются

для синтеза порФиринового кольца гемоглобина (см.

гл. 33). Источником азота пиррольного кольца

является аЗQТ глицина, а источником соседнего угле­

рода-а-углерод глицина. а-Углерод последнего

служит также источником атомов метиленовых мо­

стиков между пиррольными кольцами.

В «сукциват-глициновом цикле» (рис. 32.1) сукци­

нил-СоА конденсируется с атомом а-углерода глици­

на, образуя а-амино-Р-кетоадипат. Сукцинил-СоА поступает из цикла лимонной кислоты. а-Амино- J3- кетоадипат декарбоксилируется и превращается в Ь­

аминолевулинатпредшественник порфирина; он превращается также в сукцинат и а-кетоглутарат (а­ КГ), которые возвращаются в цикл лимонной кисло­

ты.

Нарушения метаболизма гема будут обсужда­ ться в гл. 33.

Синтез пуринов

Молекула глицина целиком используется для

синтеза пуринов, поставляя атомы углерода в по­

ложения 4, 5 и 7 пуринового остова (см. гл. 35).

Образование глициновых конъюгатов

При конъюгировании глицина с холевой кисло­

той образуется гликохолевая кислота. С бензоатом

глицин образует гиппурат (рис. 32.2). Количествен­ ная оценка способности печени превращать бензоат

в гиппурат использовалась ранее в lCачестве теста на

функцию печени.

Сукцинат­

полуальдеГ'~д

о

11

ОС,о-

Бензоат

Mg-ATP-t- CoA·SH

Mg-ADP+P'1

О

11

OC"s-еоА

Бенэоил-СоА

глицин

CoA·SH -tО

Гиппурат

Рис. 32.2. Биосинтез гиппуратз.

Рис. 32.1. СукцинаТ-ГЛИЦИНО8ЫЙ цикл_

Синтез креатина

Саркозиновый компонент креатина (N- метишлицин) образуется в результате реакции гли­

цина с S-аденозилметионином.

а-АЛАНИН

На долю аланина и глицина приходится значи­

тельная часть аминного азота в плазме человека.

Аланин является главным компонентом клеточных стенок бактерий, частично в виде D-изомера; со­

держание последнего составляет 39-50% у Strep-

tococcus faecalis и 67% у Staphylococcus aureus.

Р-АЛАЮIН

Свободного P-алаНlша в тканях мало; значитель­ но большее количество его находится в составе Р­ аланилдепептидов (см. ниже) и кофермента А (см.

рис. 17.6).

Катаболизм р-аланина в тканях млекопитающих

включает его переаминирование с образованием ма­

лонат-полуальдегида, который далее окисляется до

ацетата, а затем до COZ'

Гипер -р-алаиинемия

Это редкое метаболическое нарушение характе­

ризуется повышенным содержанием свободного р­ аланина в плазме, сшщномозговой жидкости и В мо­

че, а также в тканях мозга, почек, печени и в скелет­

ной мышце. Повышается также содержание таурина

и Р-аминоизобутирата.

JJ-АлАниновыE дипЕптидыI

Основная часть р-аланина в организме человека

находится в скелетных мышцах в 'составе дипептида

карнозина (рис. 32.3). Сходный по строению р­ аланиновый дипептид ансерин (N-метилкарнозин или Р-аланил-l-метил- L-гистидин, рис. 32.3) в мыш­

цах человека отсутствует, но имеется в скелетных

ментом P-аланиладени.iIат.

Эрготионеим

N~H; ~H

~СН""""'"СН'с""0-

2 11

О

Карнозин

мышцах тех видов, у которых мышцы способны к быстрым сокращениям (мышцы конечностей кро­ лика, грудная мышца птиц). Таким образом, ансе­ рин может выполнять функции, отличные от функ­

ций карнозина.

Физиологические функции Р-аланил-имида- зольных дипептидов не вполне ясны. Возмежно, они 'выполняют буферные функции и поддерживают рН в скелетной мышце, сокращающейся в анаэробных условиях. Карнозин и ансерин стимулируют АТР­ азную активность миозина in vitro. Оба дипептида

образуют хелатные комплексы с медью и способ­

ствуют поглощению этого металла. Они, следова­

тельно, могут участвовать в патологическом процес­

се при болезни Вильсона (см. гл. 7).

Биосинтез

Карнозин образуется из р-аланина и L-гистидина в результате реакции с участием АТР, катализируе­

мой карпозинсинтетазой:

АТР + L-Гистидин + Р-Аланин -+ АМР +

PPj + Карнозин.

Рис. 32.3. Соединения, родственные гистидину. В прямо­ УГО.1ЬНИК заключены фрагменты, образовавшиеся не из

гистидина.

(На рисунке опечатка: следует читать не «эрготио­ неим». а «Эрготионеию).)

Катаболизм

Карнозин гидролизуется с образованием р­ аланина и L-гистидина сбдержащимся в сыворотке

цинксо'держащим металлоферментом карнозиназой

(карнозин-гидролазоЙ). В сыворотке имеются две

формы карuозиназы.

Гомокарнозин

Гомокарнозин (y-аминобутирил-L-гистиДИн, рис.

32.3) - дипептид центральной нервной системы,

структурно и метаболически родственный карнози­ ну; его физиологическая функция пока не ясна. Этот дипептид, образованный у-аминобутиратом и L-'

гистидином, находится в ткани мозга человека; кон­

центрация его в разных отделах мозга различна.

Биосинтез гомокарнозина в мозгу человека катали­

зируется, по-видимому, карнозинсинтетазоЙ. Сыво­

роточная карнозиназа гомокарнозин не гидроли­

зует.

Недостаточность сывороточной

карнозиназы

Это наследуемое, предположительно аутосомно­ рецессивное заболевание характеризуется стойкой

карнозинурией и периодической карнозинемиеЙ.

Карнозинурия не прекращается даже при исключе­

нии карнозина из диеты.

Метионин как донор метильной группы уже расс­

матривался.в гл. 31. В форме S-аденозилметионина

он является главным истонником метильных групп в организме. Метильные группы могут использо­

ваться как непосредственно, так и в окислеimом

виде. Метилъный углерод может переходитъ в состав одноуглеродного фрагмента, который конъюгирует­

ся с глицином при синтезе серина. В форме s-

аденозилметионина метионин служит пРедшествен­

ником 1,3-диаминопропанового фрагмента полиа­ минов, спермина и спермидина (см. ниже раздел «Орнитин» и рис. 32.6).

ЦИСТЕИН

Содержащийся в моче сульфат практически пол­

ностью образуется при окислении L-цистеина. Сера метионина (после образования гомоцистеина) пере­ носится на серин (см. рис. 29.10) и участвует в обра­

зовании СУЛl?фата мочи опосредованио (т. е. после образования цистеина). L-Цистеин является предше­

ственником тиоэтаноламинового фрагмента кофер­

мента А. Он является также предшественником тау­

рина, образующего конъюгаты с желчными кислота­ ми с образованием таурохолевой кислоты и других

продуктов.

ГИСТИДИН

Гомокарнозиноз

При этом состоянии содержание гомокарнозина 'повышается в ткани мозга и в спинномозговой жид­

кости, но не в плазме и моче. Описан один случай за­

болевания,

СЕРИИ

Большая часть серина в фосфопротеинах находи­ тся в форме О-фосфосерина.

Серин участвует в синтезе сфингозина (см. гл. 25).

Гистамин образуется из гистидина путем декар­

боксилирования; в тканях млекоцитающих эта реак­

ция катализируется декарбоксилазой aPOMa~квx L-аминокислот. Этот фермент катализирует также декарбоксилирование ДОФА, 5-гидрокситрипто­

фана, фенилаланина, тирозина и триптофана (см. ни­

же). Декарбоксилаза in vitro и in vivo ингибируется а­

метиламинокислотами, которые применяются

вклинике в качестве гипотензивных средств. Наряду

сдекарбоксилазой ароматических аминокислот в бо­ льшинстве клеток имеется гистидиндекарбоксилаза

катализирующая декарбоксилирование гистидина.

К числу находящихся в организме гистидин-

содержащих соединений относятся эрготионеин (в эритроцитах и печени), карнозин и ансерин (рис.

32.3). l-МетилгистИдин, обнаруживаемый в моче че­ ловека, вероятно, образуется из ансерина. Содержа­ ние 3-метилгистидина в моче человека обычно со­

ставляет около 50 мг/100 мл, У пациентов с болезнью

Вильсона оно значительно ниже.

АРГИНИН

Аргинин служит донором формамидиновой группы при синтезе креатина у приматов (рис. 32.11)

и синтезе стрептомицина у актиномицетов Strepto- myces. Другие пути использования аргинина вклю­

чают превращение в орнитин и далее в путресцин,

спермин и спермидин (рис. 32.4), а также синтез арги­

нинфосфата (функционального аналога креатинфо­

сфата) в мышцах безпозвоночных.

ОРНИТИН

Помимо его роли в биосинтезе мочевины (см. гл. 30) орнитин (вместе с. метионином) служит предш~­

ственником широко распространенных у млекопи­

тающих (и бактерий) полиаминов спермина и спер­ мидяна (рис. 32.5). В организме здорового человека

синтезируется приблизительно 0,5 ммоль спермина

в день. Фармакологические дозы полиаминов вызы­

вают понижение температуры и снижение кровяного

давления.

Спермидин и спермин участвуют в различных· физиологических процессах, общим признаком кото­ рых является связь с процессами пролиферации и ро­ ста клеток. они являются факторами роста дrIЯ куль­ тур клеток млекопитающих и бактерий и играют определенную роль в стабилизации интактных кле­ ток, субклеточных органелл и мембран. Благодаря

тому что· молекулы полиаминов несут большое

число положительных зарядов, они легко ассоции­

руют с полианионами, .такими, как ДИК и РНК,

и участвуют в таких фундаментальных процессах, как стимуляция биосинтеза ДИК и РНК, стабилиза­

цИЯ ДИК и упаковка ДИК в бактериофагах. Полиа­

мины оказывают влияние на синтез белка и являю­ тся ингибиторами ряда ферментов, включая про­

теинкиназы.

Хотя в настоящее время не удается описать меха­

низм действия полиаминов на специфические мета­ болические процессы, их важная роль в метаболизме млекопитающих убедительно показана в экспери­

ментах приводимого ниже типа. Начальная реакция

биосинтеза полиаминов катализируется орнитинде­ карбоксилазой (рис. 32.6). Добавление в культуру клеток млекопитающих ингибиторов орнитиндекар­ боксилазы (например, а-метилорнитина или диф­ торметилорнитина) вызывает усиление синтеза ор­

нитиндекарбоксилазы. Это свидетельствует о ва­

жной физиологической роли данного фермента, единственной известной функцией которого явля­ ется биосинтез полиаминов.

348

1,З-Диаминопропан (А)

+ НзN'СН;СН"CH~СН~'NH;

1,4-Диаминобутан (6) (путресцин)

+НзN 'СН......CHZ.......СН......СН2'сН ...... NНз+

l.:t l.

1,5-Диаминопентан

(кадаверин)

Гшва 32

Н]

Спермин

Биосинтез полиаминов

На рис. 32.6 представлен метаболический путь биосинтеза полиаминов в тканях млекопитающих. Обратите внимание на то, что путресциновый фраг­

мент спермидина и спермина образуется из L-

орнитина (интеРМfщиата цикла мочевины, см. гл.

30), а диаминопропановый фрагмент-- из L-

метионина (с промежуточным образованием s-

аденозилметионина). Орнитиндекарбоксилаза и s- аденозилметионин-декарбоксилаза являются инду­ цируемыми ферментами с коротким периодом полу­

жизни. Спермин- и спермидинсинтаза, напротив, не

являются индуцируемыми и относительно «стабиль­

ны».

Из числа ферментов биосинтеза полиаминов

у млекопитающих орнитиндекарбоксилаза и s- аденозилметион~-декарбоксилаза представляют

интерес в плане их регуляции и возможности направ­

ленной химиотерапии. Время полужизни орнитинде­

карбоксилазы (приблизительно 10 мин) меньше, 'Чем у любого другого известного фермента млекопитаю­ щих; активность этого фермента очень быстро

и масштабно изменяется в ответ на различные сти­

мулирующие воздействия. Добавление в культуру

клеток млекопитающих гормона роста, кортикосте­

роидов, тестостерона или фактора роста эпидермиса

быстро повыш~ет активность орнитиндекарбоксила­ зы в 10-200 раз. При добавлении в культуру клеток полиаминов индуцируется синтез белкового анти-

фермента (антизима), который связывается с орни­ тиндекарбоксилазой и инmбирует ее активность. Та­ ким образом, активность орнитиндекарбоксилазы контролируется белок-белковым взаимодействием подобно регуляции активности трипсина ингибито­ рами белковой природы. По отношению к орнитин­

декарбоксилазе дифторметилорнитин можно расс­

матривать как «суицидальный ингибитор», т. е. со­

единение, превращающееся в ингибитор под дей­

ствием самого фермента. Он используется дЛя выде­

ления штамма мутантных клеток, характеризую­

щихся гиперпродукцией орнитипдекарбоксилазы, а также как ингибитор репликации клеток (он дей­ ствует как химиотерапевтический фактор, мишенью которого является фермент).

S-аденозилметионин-декарбоксилаза является единственным известным эукариотическим фермен­

том, содержащим пируват как ковалентно связан­

ный кофактор (обычно декарбоксилазы содержат пиридоксальфосфат, но в S-аденозилметионин­

декарбоксилазе он отсутствует). s-

Аденозилметионин-декарбоксилаза имеет сравните­

льно небольшой период полужизни (1-2 ч) и реаги­

рует на действие стимуляторов клеточного роста по­

добно ·орнитиндекарбоксилазе, однако несколько медленнее и менее масштабно. Активность s-

аденозилметионин-декарбоксилазы (рис. 32.6) инги­

бируется декарбоксилиррванным S-аденозил­

метионином и стимулируется путресцином.

Катаболизм полнамннов

На рис. 32.7 представлена схема катаболизма по­ лиаминов в тканях млекопитающих. Фермент по­

лиаминоксидаза, находящийся в пероксисомах пече­

ни, окисляет спермин в спермидин и далее сперми­

дин в путресцин. Оба диаминопропановых фрагмен­ та превращаются в Р-аминопропионовый альдегид. Часть образующегося путресцина окисляется с обра­ зованием NH ~ и СО2, механизм этого процесса еще

не выяснен. Основная часть путресцина и спермиди-

Метионин + Mg-ATP

I Аденин

+НзN~~ О

сов-

ОНОН

на выделяется с мочой в виде конъюгатов, главным

образом ~ форме ацетильных производны~.

ТРИПТОФАН

Серотоинн

Вторичный путь метаболизма триптофана вклю­ чает его гидроксилирование до 5-гидрокси­ триптофана. Окисление триптофана путем

гидроксилирования аналогично превращению фени-

Jo-I

+НзN +

-NНз

L-Орнитин

tr:: рнитин­

~карбоксипаза