Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

РОЛЬ ГОРМОНОВ В МОБИЛИЗАЦИИ

ЖИРОВ

Инсулин

Скорость высвобождения свободных жирных ки­

слот из жировой ткани регулируется рядом гормо­

нов, влияющих либо на скорость липолиза, либо на

скорость эстерификации. Инсулин ингибирует Вl1IХОД

свободных жирных кислот из жировой ткани, в ре­ зультате чего уменьшается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Он усиливает процесс ли­ погенеза и биосинтез ацилглицеролов, окисление глюкозы до COz по пентозофосфатному пути. Все

эти эффекты зависят от концентрации глюкозы и мо­ гут быть объяснены в значительной 'мере способно­

стью инсулина увеличивать поступление глюкозы

в клетки жировой ткани; это достигается в результа­

те транслокации переносчиков глюкозы из аппарата

Гольджи к плазматической мембране. Показано. что

инсулин увеличивает также активность пируват­

дегидрогеиазы, ацетил-СоА-карбоксилазы и глице­

ролфосфат-ацилтрансферазы; на фоне увеличения по­ ступления глюкозы в клетки жировой ткани эти фер­

менты способствуют усилению синтеза жирных ки­ слот и ацилглицеролов. Известно, что эти ферменты

координированно регулируются путем ковалентной

модификации, а именно по механизму фосфорили­

рования- дефосфорилирования.

Основное действие инсулина в жировой ткани со­ стоит в ингибировании активности гормон­

чувствительной липазы, в результате чего уменьшае­

тся высвобождение не только свободных жирных ки­ слот, но и глицерола. Жировая ткань более чувстви­

тельна к действию иflсулина, чем многие другие тка­

ни. Это свидетельствует о том, что in vivo жировая

ткань является главным местом действия инсулина.

Гормоны, стимулирующие липолиз (рис. 26.9)

Ряд других гормонов ускоряет высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани и повы­

шает их концентрацию в плазме путем увеличения

скорости липолиза триацилглицеролов. К таким

гормонам относятся адреналин. норадреналин. глю­

кагон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), а- и f3-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ). тирео­

тропный гормон (ТТГ), гормон роста (ГР) и вазо­ прессин. Мноrие из этих гормонов являются актива­ торами гормон-чувствительной липазы. Для опти-

Гормоны, которые быстро промотируют липо­

лиз, например катехоламины. стимулируют актив­

ность аденилатциклазы- фермента. катализирую­

щего превращение АТР в сАМР. Механизм действия

в этом случае аналогичен механизму гормональной

стимуляции гликогенолиза, рассмотренному выше

(см. гл. 19). сАМР путем стимуляции сАМР­

зависимой протеинкиназы превращает. неактивную

гормон-чувствительную триацилглицероллипазу

в активную липазу. Липолиз регулируется в основ­ ном количеством сАМР, присутствующим в тканях.

Следовательно. процессы, вызывающие разрушение сАМР или приводящие к его образованию, оказы­

вают также действие на липолиз. сАМР гидролизуе­ тся дО 51-АМР при участии цикло-3'. 5'-нуклео­ тидфосфодиэстеразы. Этот фермент ингибируется метилксантинами, такими, как кофеин и теофиллин. Поэтому потребление кофе, содержащего кофеин.

вызывает существенное и длительное повышение

уровня СЖК в плазме крови человека.

Инсулин действует как антагонист гормонов, сти­

мулирующих липолиз. В настоящее время полагают.

что липолиз более чувствителен к изменению кон­

центраuии инсулина в крови, чем процессы утилиза­

ции глюкозы И реакции эстерификации. Антилипо­ литическое действие инсулина, никотиновой кисло­ ты и простагландина Е, можно объяснить либо инги­

бированием синтеза сАМР на стадии. катализируе­

мой аденилатциклазой, либо стимулированием дей­ ствия фосфодиэстеразы. В OC~OBe механизма дей­

ствия гормонов щитовидной железы лежит, вероят­

но, увеличение уровня сАМР за счет создания более

благоприятных условий для прохождения стимула

от рецептора на наружной стороне клеточной мем­ браны к участку локализации аденилатциклазы на

внутренней стороне мембраны, а также ингибирова­

ния активности фосфоди'ЭСтеразы. Стимулирующее действие гормона роста на липолиз развивается мед­ ленно. Оно связано с синтезом ферментов, участвую­ щих в образовании сАМР. Глюкокортикоиды сти­

мулируют липолиз, ускоряя синтез липазы сАМР­

незаВИСIIМЫМ путем, который ингибируется инсули­ ном. Приведенные данные помогают понять роль

гипофиза и коры надпочечников в усилении мобили­

зации жиров.

Симпатическая нервная система путем высвобо­

ждения норадреналина в жировой ткани играет цен­

тральную роль в мобилизации свободных жирных

кислот. Усиление липолиза, вызываемое действием

многих из рассмотренных выше факторов. можно

сАМР·

МР @ зависимая сд ~ протеин-

кинаЗ8

уменьшить или полностью предотвратить путем де­

нервации жировой ткани, блокадой нервных ган­

глиев гексаметонием или путем истощения резервов

норадреналина при введении резерпина.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

Жировая ТКань человека не является, по­

видимому, важным местом липогенеза. На это ука­ зывают опыты с мечеными глюкозой и пируватом,

которые показали, что лишь очень незначительная

часть метки обнаруживается в длинноцепочечных

жирных кислотах. В жировой ткани, по-видимому, отсутствует ключевой фермент липогенеза­

АТР-цитратлиаза; следует также отметить, что ак­ тивность этого фермента в клетках печени очень низ­

кая. Другие ферменты, например глюкозо-

тивность которых адаптивно возрастает в ткани

крыс при усилении липогенеза, не изменяют актив­

ности в жировой ткани человека. Предполагают, что для человека характерен «синдром избытка углево­

дою), обусловленный ограниченной способностью

организма трансформировать избыток углеводов путем липогенеза. У птиц липогенез протекает в пе­ чени и приобретает особое значение в связи с необхо­

димостью липидов для образования яиц. Жировая

ткань человека не чувствительна к действию боль­

шинства гормонов, стимулирующих липолиз, кроме

катехоламинов. Представляет интерес также отсут­

ствие «липолитического» ответа на адреналин у кро­

ликов, морских свинок, свиней и кур. выраженное ли­ политическое действие глюкагона у птиц наряду с отсутствием антилиполитического действия инсу­

из глюкозы у голубей. По-видимому, все это свиде­

тельствует о том, что у исследованных видов живот­

ных функционируют различные механизмы, регуля­

ции метаболических процессов в жировой ткани. Учитывая, с одной стороны, что у больных сахар­

ным диабетом возникают глубокие нарушения мета­

болизма, главным образом в результате избыточно­

го поступления свободных жирных кислот из жиро­ вых депо, и что, с другой стороны, инсулин в значи­ тельной мере устраняет эти нарушения, можно сде­

лать вывод о том, что этот гормон иrрает важную

роль в регуляцни метаболизма в жировой ткани.

РОЛЬ БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

В ТЕРМОГЕНЕЗЕ

Бурая жировая ткань становится зоной активно­

го метаболизма в первую очередь в тех случаях, ког­

да организму необходимо генерировать тепло. Эта

ткань характеризуется высоким уровнем метаболиз­ ма при пробужДении от зимней спячки (у некоторых

видов животных), при ()хлаждении (термогенез без озноба), а также у новорожденных животных. У че­

ловека эта ткань играет менее важную роль, но, как

показали исследования, у здоровых людей бурая жи­

ровая ткань достаточно активна и, по-видимому,

осуществляет термогенез, индуцированный приемом пищи; это позволяет объяснить, почему некоторые

люди не полнеют, хотя потребляют много пищи. Следует отметить, что у людей, страдающих ожире­

нием, бурая жировая ткань либо выражена очень не­

значительно, либо вообще отсутствует. Бурая жиро­

вая ткань хорошо снабжается кровью, в ее клетках

сравнительно высркое содержание митохондрий

и цитохромов, а активность АТР-синтазы весьма не­

значительна. Бурая жировая ткань эффективно оки­

сляет как r люкозу, так и жирные кислоты.

МИТОХОНАриальна"

НораАреналин меМбрана

г--------

I

I

I

I

н+

Гормон· .. чувствительна" т

липаза I

CJ~lll T~M~~~ 1

АЦИЛ.СоА'+'/е~~=======~~восстановительные

~Тепло

Пуриновые

нуклеоТИАЬ'

/j-ОКИСЛ8iие

Норадреналин, высвобождаемый из окончаний

симпатических нервных волокон, стимулирует липо­

лиз в бурой жировой ткани. В митохондриях клеток

этой ткани окисление и фосфорилирование не

являются сопряженными процессами, на что указы­

вает отсутствие эффекта действия ДИНитрофенола,

атакже дыхательного контроля со стороны АОР.

Вклетках бурой жировой ткани фосфорилирование протекает на субстратном уровне, например на ста­

дии, катализируемой сукцинат-тиокиназой, и при

гликолизе. Таким образом, при окислении образуется

много тепла и лишь незначительная часть свободной

энергии запасается в виде АТР. С позиций хемиосмо­

тической теории следует, что протонный градиент,

существующий в норме на внутренней мембране ми­

тохондрий, в бурой ткани рассеивается; эту функцию

выполняет термогенин- белок, который осуществ­

ляет перенос протонов через мембрану. Эти пред­

ставления позволяют объяснить кажущееся отсут­

ствие влияния разобщителей (рис. 26.10).

Рис. 26.10. Термогенез в бурой жировой ткани. Пр" функ­

ЦИОНИРОВёlШIИ дыхательной цепи наряду с псреносом про­ тонов генерируется теплота. При возвращении протонов 80 внутреННIIЙ .\1итохондриальныЙ компартмент по кана.1У.

образуемому термогснином. АТР lIе синтезируегся (K.iK ')10

имеет место при персносе протонов системой F,-

АТР-синтазы), а происходит рассеивание )нерпlИ в форме

тепло гы. В ус;юnиях, когда бурая ЖИРОВ.iЯ TKёlHb не сти­

мулируется, перенос Н + 110 ТСрМОI с"иновому каНёlЛУ ивгиби­

руется ПУРиtЮ8ЫМИ НУК.1сопtдами. ')10Itнгибирование ени­ maCl-СЯ нораДРСНёl.1ИНОМ. который СТИ!'\1улирует обраЗОВ.i­

иие свободных жирных кислот (С'ЖК) и аIlИ.1-СОА. Обрати­

те ВНИ:\fШIИС на лвойную роль ацил-СоА, который не толь­ ко УСИ!lИваС1 деЙСТl!ие термогенина. но и постаВ.1ЯСТ ВОС­

СПiНОnИIсльные )кnипалснты для дыхателыюй цепи.

(f» - по.'южитеЛLные и (е) отрицательные рег}лятор- ные JффСКТЫ.

ЛИТЕРАТУРА

Brown М. S., Goldstein J. L. L.ipoprotein metabolism in the та­ crophage: Implications for cholesterol deposition in atherosclerosis, Аппи. Rev. Biochem.; 1983, 52, 223.

Cryer А. Tissue lipoprotein lipase activity and its action in lipoprotein metabolism, Int. J. Biochem., 1981, 13, 525.

Eisenberg S. Lipoproteins and Iipoprotein metabolism, Klin. Wochenschr., 1983, 61, 119.

Fain J. N. Hormonal regulation of lipid mobilization from adipose tissue. Page 119 in: Biochemical Actions of Hormones. Vol. 7. Litwack G. (ed.), Academic Press, 1980.

Fielding С. J.. Fielding Р. Е. Metabolism of cholesterol and lipo-

proteins. Page 404 in: Biochemistry of Lipids and Membranes; Vance О. Е., Уапсе J. Е. (ed.), Benjamin/Cummings,

1985.

Hiттs-Hagen J. Brown adipose tissue metabolism and thermogenesis, Аппи. Rev. Nutr., 1985, 5, 69.

Krauss R. М. Regulation of high density lipoprotein level, Med. Clin. North Ат., 1982, 66, 403...

Lieber С. S. АlсоЬоl and the liver: Metabolism of ethanol, те­

Sparks J. D., Sparks С. Е. Apolipoprotein В and lipoprotein metabolism, Adv. Lipid Res., 1985, 21, 1.

ВВЕДЕНИЕ

Холестерол содержится в составе липопротеинов

либо в свободной форме, либо в виде эфиров с длин­

ноцепочечными жирными кислотами. Он синтези­

руется во многих тканях из ацетил-СоЛ и выводится из организма с желчью в виде свободного холестеро­

ла или солей желчных кислот. Холестерол является

предшественником других стероидов, а именно кор­

тикостероидов, половых гормонов, желчных кислот

и витамина о. Он является соединением. типичным

для метаболизма животных, и содержится в значи­

тельных количествах в продуктах животного про­

исхождения: яичном желтке, мясе, печени и мозге.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Холестерол представляет собой амфипатический

липид и является незаменимым структурным компо­

нентом мембран и наружного слоя липопротеинов

плазмы крови. Липопротеины транспортируют хо­

лестерол в кровотоке. где легко устанавливается

равновесие с холестеролом, входящим в соспlВ дру­

гих липопротеинов и мембран. Холестерол находи­

тся во многих тканях в эстерифицированной фор­

ме. Он транспортируется в организме в составе

липопротеинов, посредниками при поглощении хо­

лестерола и его эфиров различными тканями являю­ тся ЛПНП. Свободный холестерол удаляется из тка­ ней при участии ЛПВП и транспортируется в печень.

(около 500 мг CYT- 1), а другая половина посту­

пает с пищей. Холестерол синтезируется главным

образом в печени (- 50% от общего количества

образующегося холестерола), кишечнике (-- 15%) и коже (большая часть остальной доли).

ПУТЬ БИОСИНТЕЗА

Все клетки, не утратившие ядро, способны синте­ зировать холестерол. Биосинтез холестерола проис­ ходит в микросомах (эндоплазматическом ретикулу­ ме) и цитозоле.

Источником всех атомов углерода, входящих

в молекулу холестерола, является ацетил-СоА. Путь биосинтеза сложной молекулы холестерола исследо­ ван во многих работах, и в настоящее время·получе­

ны результаты, на основании которых установлено

происхождение всех фрагментов молекулы холесте­ рола (рис. 27.1, 27.2 и 27.3). Синтез этого вещества

происходит в несколько стадий. 1. Мевалонат, в со­

став молекулы которого входит 6 атомов углерода,

синтезируется из ацетил-СоЛ (рис. 27.1). 2. При от­

щеплении от мевалоната СО:! ~бразуется изопре­

ноидная единица (рис. 27.2). 3. Шесть изопреноидных единиц конденсирую гся с образованием промежу­

точного соединения сквалена. 4. Сквален циклизуе­

тся, образуя исходный стероид ланостерол. 5. Путем дальнейших превращениЙ. включающих удаление

где превращается в желчные кислоты. Он является основным компонентом желчных камней. однако

его главная роль в патологии состоит в том. что он

служит фактором, вызывающим атеросклероз жи­ зненно важных артерий головного мозга. сердечной мышцы и других органов. При коронарном атерос­ клерозе наблюдается высокая величина соотноше­

ния холестерол ЛПНП/холестерол ЛПВП в плазме.

БИОСИНТЕЗХОЛЕСТЕРОЛА

Приблизительно половина холестерола, имею­

щегося в организме, образуется путем биосинтеза

трех метильных групп, ланостерол превращается

вхолестерол. (рис. 27.3).

1.Образование мевалоната через ГМГ-СоЛ (3- гидрокси-3-метилглутарил-СоЛ) протекает в цито­

золе в результате такой же последо~ательности реак­

ций, как и для биосинтеза кетоновых тел в мито· хондриях (гл. 28).

На первом этапе синтеза холестерола две молеку лы ацетил-СоЛ конденсируются под действием ци

тозольного фермента тиолазы с образованием аце

тоацетил-СоЛ. В альтернативном случае ацетоаце тат, образовавшийся в митохондриях печени по пуп кетогенеза (см. гл. 28), диффундирует в цитозоль, где

превращается в активное· производное -

О

•011

СН] -С - S -СоА

2-Ацетил-СоА

IТИОЛАЗАI ~

CoA·SH

•

СНз О

ОС_ ён2-O~ _ S-Сод

11

О ::Оt·llетил-:~_о~ s -соА

Последний конденсируется с другой молекулой изо­

пентенилпирофосфата с образованием десятиуr ле-

.родного интермеддата rеранилпирофосфата (рис. 27.2),

который затем конденсируется с еше одной молеку­ лой изопентенилпирофосфата: в результате образуе­ тся фарнезилпирофосфат. Две молекулы фарнезил­

пирофосфата конденсируются концами. несущими

пирофосфатные группы: сначала отщепляется одна пирофосфатная группа и образуется промежуточное

соединение прескваленпирофосфат, которое затем

восстанавливается NADPH с элиминированием оставшейся пирофосфатной группы и превращается

О. 01 . 011

- ООССН2 - С-'СН2- С - S -Сод

I

ОН

3-Гидрокси-3-метилглутарил-СоА (ГМ Г-СоА)

'ГМГ-CoA-PEДYКТA*~OPH+2Н·

Холестерол

НОМ и МСВИНО.1ИНОМ, которые КОНКУРИРУЮ1 с ГМ Г-СоЛ.

ацетоацетил-СоД (реакция катализируется ацетоаце­ тил-СоА-синтазой при участии СоА и АТР). Другой фермент, ГМГ-СоА-синтаза, катализирует конденса­

цию ацетоацетил-СоА с ацетил-СоА с образованием ГМГ-СоА.

Затем ГМГ-СоА превращается в мевалонат пу­

тем двухступенчатого восстановления за счет

NADPH, катализируемого микросомальным фер­

ментом ГМГ-СоА~редуктазОЙ. Ц:редполагается, что эта реакция является скорость-лимитирующей ста­ дией на пути синтеза холестерола (рис. 27.1).

2. Мевалонат фосфорилируется АТР с образова­

нием ряда активных фосфорилированных интерме­

диатов (рис. 27.2). Образовавшийся з­ фосфо-5-пирофосфомеваЛОllат декарбоксилируется.

в скваJlен. Следует отметить, что может функциони­

ровать побочный путь, который называют «mРllIIС­

метилглутаконатный щунт». По 'Этому пути значи­

тельная доля (20%) диметилаллилпирофосфата

преврашается в ГМГ-СоА (через mPllhc-З-ме­

тилглутаконат-СоА). По-видимому. данный

путь может участвовать в регуляции скорости синте­

за холестерола.

4. Сквален имеет структуру, подобную стероидно­ му ядру (рис. 27.3). Перед стадией циклизации сква­

лен превращается в эндоплазматическом ретикулу­

ме в 2,3-0КСИД сквалена под действием скваJlенэпок­

сидазы, которая относится к ОКСИД(iзам со смешан­

ной функцией. При циклизации, катализируемой ок­

сндосквалеlt--ланостеРОJl-циклазой, метильная группа

у С 14 переносится на С 13' а метильная группа у

CI\--Ha С'4'

5. На последнем этапе (рис. 27.3) ланостеРОJl пре­ врашается в мембранах эндоплазматического рети­

кулума в холестерол, при этом происходят измене­

ния в стероидном ядре и боковой цепи. Метильная

группа при C I4 окисляется дО СО2, и образуется 14- десметилланстерол. Подобным же образом удаляю­ тся еще две метильные группы при С4, И образуется

зим:остерол. Далее путем перемешения двойной

связи между Cg и С'} в положение между Cs и С7

образуется L\7.24-холестадиенол. В результате даль­

нейшего перемешения двойной связи в кольце В в по­ ложение между Cs и С6, характерное для молекулы

хоЛестерола. образуется десмостерол, и наконец,

в результате восстановления двойной связи в .боко­

вой цепи образуется холестерол. Восстановление двойной связи в боковой цепи может. однако, проис­ ходить и на предшествуюших стадиях биосинтеза холестерола. Следует отметить, что до настояшего

времени еще нет точных данных о последовательно­

сти некоторых описанных выше превращениЙ.

Предполагают, что промежуточные продукты на

Меввлонат

ДОР

•

н-соон

,!

NADPH

02 НО

но

14-Десметилланостерол

2~ 22

н2о Изопреноидная единица

02, NADPH I NAD+ НО

3имостерол !~ЗОМЕРДЗДI

же участвует в образовании мембран и липопротеи­ нов, будучи связанным с холестеролпереносящим

белком_

Синтез друrих изопреноидных

соединений

Фарнезилпирофосфат является предшественни­

ком других полиизопреноидов- долихола и убихи­

нона. Полиизопренильный спирт долихол образуе­

тся путем присоединения еще 16 остатков изопенте­

нилпирофосфата, а боковая цепь убихинона форми­

руется путем присоединения 3-7 изопреноидных

единиц.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА

пируя синтез ферментов, катализирующих инактива­

пию редуктазы. Синтез холестерола ингибируется

также холестеролсодержащими. ЛПНП при их

связывании с соответствующими репепторами (ре­

цепторы апо-В-IОО). Интенсивность синтеза холесте­ рола и активность ГМГ-СоА-редуктазы меняются

в зависимости от времени суток. Результаты ряда исследований свидетельствуют () весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только ВЛИЯllием на ско­

рость синтеза фермента.. nри введении инсулина или

тиреоидного гормона (1КТИВНОСТЬ ГМГ-

. CoA-редуктазы увеличивается, а при введении глю­

кагона или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ­

CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного со­

стояния в другое происходит в результате реакций

чении содержания холестерола в пище полного пре­

кращения синтеза холестерола в организме не проис­

ходит. По-видимому, ингибируется лишь образова­

ние холестерола в печени. Опыты с перфузируемой

печенью показали, что богац>.е холестеролом остат­ ки хиломикронов (см. с. 264) ингибируют синтез

холестерола.

Степень ингибирования биосинтеза холестерола

под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество хо­

лестерола в пище, можно снизить уровень холес ге­

рола в крови.

ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА

БАЛАНС ХОЛЕСТЕРОЛА В ТКАНЯХ

Факторы, влияющие на баланс холестерола на

уровне тканей, приведены на рис. 27.5.

Увеличение содержания холестерола в тканях происходит .при 1) захвате холестеролсодержащих

липопротеинов специальными рецепторами, напри­

мер рецепторами ЛПНП; 2) захвате холестерол-

содержащих липопротеинов без участия рецепторов:

3) захвате свободного холестерола. содержащегося

в богатых холестеролом липопротеинах. клеточны­ ми мембранами: 4) синтезе холестерола; 5) гидроли­

зе эфиров холестерола, катализируемом ГИДРОЛ8ЗОЙ

эфиров холестеРО.18.

Уменьшение содержания холестерола наблюдае­ тся при 1) переходе холестерола из мембран в липо­

протеины с низким содержанием холестерола,

в частности в ЛПВПз или новообразуемые ЛПВП (этот переход промотируется лецитин:холестерол ацилтрансферазоЙ. ЛХАТ~ 2) эстерификации холе­

стерола, катализируемой АХАТ (ацил-СоА:холесте­

ролацилтрансферазоЙ). и 3) использовании холесте­

рола для синтеза других с~тероидов, в частности гор­

монов или желчных кислот в печени.

Рецептор ЛПИП (рецептор апо-8-100, Е)

В нормальных клетках рецепторы ЛПНП взаи­

модействуют с лигандом апо-В-IОО на ЛПНП. после

чего интактный ЛПНП захватывается клеткой пу­ тем 'Jндопитоза. В лизосомах ЛПНП распадается;

эфиры холестерола при этом гидролизуются, а сво­ бодный холестерол выходит в цитоплазму, где инги­

бирует ГМГ-СоА-редуктазу и de novo синтез холе-