Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

реналин, стимулируют гликогенолиз по механиз­

му, функциони{,ующему при участии ul-адрено­

рецепторов и не требующему участия сАМР. В этом

случае стимуляция осуществляется путем прямой ак­

тивации киназы фосфорилазы Ь ионами Са2+ и каль­

модулином. Вазопрессин, окситоцин и ангиотензин 11 также вызывают cAMP-независимый гликогено­

лиз при участии ионов кальция или продукта гидро­

лиза фосфатидилинозитолбисфосфата. Введение ин­

сулина вызывает 'быструю инактивацию фосфорила­

зы и последующую активацию гликогенсинтазы; для

действия инсулина необходимо присутствие глюко­

зы.

Действие ветвящих и деветвящих ферментов не

регулируется.

Значение «ХОЛОСТЫХ» субстратных ЦИКЛОВ

На многих регуляторных стадиях гликолиза

и метаболизма гликогена могут осуществляться ци­

рилирования в результате функционирования соот­ ветствующих ферментов, например: глюкоки­

назыjглюкозо-6-фосфатазы; фосфофруктокиназы­ l/фруктозо-l,6-бисфосфатазы; пируваткиназы/пиРУ­ ваткарбоксилазыjфосфоенолпируваткарбоксикина­

зы; гликогенсинтазы/фосфорилазы. Если бы эти ци­

клы функционировали неконтролируемо, они попол­ нили бы число холостых циклов, единственным резу­ льтатом которых является гидролиз АТР. То. что этого не происходит, объясняется наличием различ­

ных регуляторных механизмов. обеспечивающих та­

кую работу цикла, при которой один из ферментов цикла ингибируется. а другой активируется в соот­

ветствии с нуждами отдельных тханей или организ­

ма в целом. Однако периодическое функционирова­

ние некоторых циклов может иметь определенное

физиологическое значение. Например, цикл, катали­

зируемый глюкокиназой и глюкозо-6-фосфатазоЙ.

находится на таком участке метаболизма глюкозы, который может регулировать поток метаболитов

РЕГУЛЯЦИЯ ЦИКЛА ЛИМОННОЙ

КИСЛОТЫ (СМ. РИС. 18.3)

Едва ли можно сомневаться в том, что в боль­

шинстве тканей, в которых основная функция цикла

лимонной кислоты - обеспечение энергией, дыхате­

ЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ, осуществляемый при функциониро­ вании дыхательной цепи и окислительного фосфори­

лирования, является определяющим фактором при регуляции активности рассматриваемого цикла. Ак­

тивность этого цикла непосредственно связана с по­

ступлением окисленных кофакторов дегидрогеназ (например, NAD), которое в свою очередь зависит от доступности ADP и, в конечном счете, от скоро­

сти потребления АТР. Свойства ряда ферментов это­

го цикла указывают на то, что кроме общей регуля­

ции существует также регуляция на уровне самого

цикла. В клетках головного мозга, в которых аце­

тил-СоА образуется в основном из углеводов, регу­

ляция цикла лимонной кислоты может происходить на стадии, катализируемой пируватдегидрогеназоЙ. В самом цикле регуляция может осуществляться пу­

тем аллостерического ингибирования цитратсинта­ зы при действии АТР или ацил-СоА-производных длинноцепочечных жирных кислот. Митохондриаль­

ная NАD-зависимая изоцитратдегидрогеназа алло­

стерически активируется ADP и ингибируется АТР и NADH. а-Кетоглутаратдегидрогеназный комплекс

регулируется, по-видимому, аналогично пируватде­

гидрогеназе. Сукцинатдегидрогеназа ингибируется оксалоапетатом. а образование оксалоацетата в ма­

латдегидрогеназной реакции зависит от соотноше­

ния [NADH]{[NAD+]. Поскольку величина К.. цитра­

тсинтазы для оксалоацетата такого же порядка, что

и величина внутримитохондриальной концентрации

оксалоацетата, концентрация последнего. по-

видимому, играет определенную роль в регуляции

скорости образования цитрата. Какие из вышепере­

численных механизмов регуляции в самом цикле

функционируют in vivo, пока еще не ясно.

РЕГУЛЯЦИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ

В КРОВИ

Источники r люкозы крови

А. Углеводы, содержащнеся в пищевом рационе. Большинство углеводов, поступающих в организм

с пищей. гидролизуется с образованием глюкозы, га­ лактозы или фруктозы, которые через воротную вену

поступают в печень. Галактоза и фруктоза быстро превращаются в печени в глюкозу (см. рис. 21.2

и 21.3).

Б. Различные глюкозообразующие соединения,

вступающие на путь глюконеогенеза (рис. 22.2). Эти соединения можно разделить на две группы: (1) со­

единения, превращающиеся в глюкозу и не являю­

щиеся продуктами ее метаболизма, например амино­ кислоты и пропионат; (2) соединения. которые являю­

тся продуктами частичного метаболизма глюкозы

в ряде тканей; они переносятся в печень и почки, где

из них ресинтезируется глюкоза. Так, лактат, обра­

зующийся в скелетных мышцах и эритроцитах из

глюкозы, транспортируется в печень и почки, где из

HeI"O вновь образуется глюкоза. которая затем по­ ступает в кровь и ткани. Этот процесс называется ци­ клом Корн или циклом молочной кислоты (рис. 22.6). Источником глицерола. необходимого для син­

Te'Jaтриацилглицеролов в жировой ткани, является

глюкоза крови. поскольку использование свободно­

го глицерола в этой ткани затруднено. Ацилглицеро-

лы жировой ткани подвергаются постоянному гид-

В. Гликоген печени.

Концентрация глюкозы В крови

у человека в период между приемами пищи кон­

центрация глюкозы в крови варьирует от 80 до 100

мг/l00 мл. После приема пищи, богат<?й углеводами,

щей в печень по воротной вене. Отметим, что этот

фермент отсутствует у жвачных, у которых лишь не­

большое количество глюкозы поступает из кишечни­

ка в систему воротной вены.

При нормальном содержании глюкозы в крови

(80--100 мг/l00 мл) печень, по-видимому, постав­

ляет глюкозу в кровь. При увеличении же уровня

мг/lOО мл. Во время голодания концентрация глю­ козы падает приблизительно до 60--70 Mf/lOO мл. При нормальном состоянии организма уровень глю­ козы в крови колеблется в указанных пределах. у жвачных концентрация глюкозы значительно ни­

же-около 40 Mf/lOO мл У овец и 60 Mf/lOO мл

У крупного рогатого скота. Это, по-видимому, связа­

но с тем, что у данных животных практически все

углеводы, поступающие с пищей, расщепляются до

низших (летучих) жирных кислот, которые заменяют

глюкозу в качестве источника энергии в тканях при

нормальном питании.

Регуляция концентрации глюкозы В крови

Поддержание содержания глюкоз_ы в крови на

определенном уровне является примером одного из

самых совершенных механизмов гомеостаза, в функ­

ционировании которого участвуют печень, внепече­

ночные ткани и некоторые гормоны. Глюкоза легко

проникает в клетки печени и относительно медленно

вклетки внепеченочных тканей. Следовательно,

прохождение через клеточную мембрану являет­

ся лимитирующей скорость стадией при потребле­

нии глюкозы внепеченочными тканями. Поступив­ шая в клетки глюкоза быстро фосфорилируется при

действии гексокиназы. С другой стороны, вполне

возможно, что более значительное влияние на потре­

бление ГЛlQКОЗЫ печенью или на-выход глюкозы из

этого органа оказывают активность некоторых дру­

гих ферментов и концентрации ключевых промежу-

а при достаточно высоких концентрациях начинае­

тся поступление глюкозы в печень. Как показали

опыты, проведенные на крысах, при концентрации

глюкозы в воротной вене печени 150 мг/100 мл ско­

рость поступления глюкозы в печень и скорость ее

выхода из печени равны.

Роль инсулина. В состоянии гипергликемии уве­

личивается поступление глюкозы как в печень, так

и в периферические ткани. Центральную роль в регу­

ляции концентрации глюкозы в крови играет гормон

100 r ---------------------------

ГеКСОКИНIЗI

ГЛЮКОКИНIЗI

Концентрация ГЛЮКО3..1 В крови, мг/100 мл

Рис. 22.7. Зависимость глюкозофосфорилирующей актив­

ности гексокиназы и глюкокиназы от концетрации глюко­

зы в КРОВИ. Значение КМ дЛЯ глюкозы у гексокиназы-

0,05 ммоль·л- J (0,9 Mr/lOO мл), а у глюкокиназы-lО ММОЛЬ'л- I (180 Mr/lOO мл).

лельно концентрации глюкозы; введение его быстро вызывает гипогликемию. К веществам, вызываю­

щим секрецию инсулина, относятся аминокислоты,

свободные жирные кислоты, кетоновые тела, глюка­

гон, секретин и лекарственный препарат толбута­ мид; адреналин и норадреналин, наоборот, блоки­ руют его секрецию. Инсулин быстро вызывает уве­ личение поглощения глюкозы жировой тканью

и мышцами за счет ускорения транспорта глюкозы

через клеточные мембраны путем перемещения пере­

носчиков глюкозы из цитоплазмы в плазматическую

мембрану. Однако инсулин не оказывает прямого

действия на проникновение глюкозы в клетки пече­

ни; это согласуется с данными о том, что скорость

метаболизма глюкозы клетками печени не лимити­

руется скоростью ее прохождения через клеточные

мембраны. Инсулин, однако, действует опосредо­

ванно, влияя на активность ферментов, участвую­ щих в гликолизе и гликогенолизе (см. выше).

ПередlUIJI ДОЛИ гипофиза секретирует гормоны,

действие которых противоположно действию инсу­

лина, т. е. они повышают уровень глюкозы в крови.

К ним относятся гормон роста, АКТГ (кортикотро­ пин) и, вероятно, другие «диабетогенные» факторы.

Гипогликемия стимулирует секрецию гормона ро­

ста. Он вызывает уменьшение поступления глюкозы

в некоторые ткани, например в мышцы. Действие гормона роста является до некоторой степеяи опос­

редованным, поскольку он стимулирует .м.обилиза­ цию из жировой ТlCани свободных жирных кислот, которые являются ингибиторами потребления глю­ козы. Длительное введение гормона роста приводит к диабету. Вызывая гипергликемию, он стимулирует

постоянную секрецию инсулина, что в конечном сче­

те приводит к истощению В-клеток. Глюкокортикоиды (II-гидроксистероиды) секре­

тируются корой надпочечников и играют важную

роль в углеводном обмене. Введение этих стероидов

усиливает глюконеогенез за счет интенсификации ка­

таболизма белков в тканях, увеличения потребления

аминокислот печенью, а также повышения активно­

сти трансаминаз и других ферментов, участвующих

в процессе глюконеогенеза в печени. Кроме того,

глюкокортикоиды инrибируют утилизацию глюкозы во внепечеиочиых тканях. В рассмотренных случаях глюкокортикоиды действуют подобно аитагоиистам

ивсулвва.

Адреиалии секретируется мозговым слоем надпо­

чечников в ответ на стрессорные стимулы (страх, си­

льное волнение, кровотечение, кислородная недоста­

точность, гипогликемия и т. д.). Стимулируя фосфо­

рилазу, он вызывает гликогенолиз в печени и мыш­

Глюкагон является гормоном, секретируемым А­

клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе (его секреция стимулируется гипогликемией).

Когда по воротной вене глюкагон поступает в пе­

чень, он, подобно адреналину, активирует фосфори­

лазу и вызывает гликогенолиз. Большая часть эндо­

генного глюкагона задерживается в печени. Вотли·· чие от адреналина глюкагон не влияет на фосфори­ лазу мышц. Этот гормон усиливает также глюконео­

генез из аминокислот и лактата. Гипергликемический

эффект глюкагона обусловлен как гликогенолизом,

так и глюконеогенезом в печени.

Следует отметить, что гормон щитовидной железы также влияет на содержание глюкозы в крови. Экспе­

риментальные данные свидетельствуют о том, что

тироксин обладает диабетогенным действием, а уда­

ление щитовидной железы препятствует развитию

диабета. Было отмечено, что гликоген полностью

отсутствует в печени животных с тиреотоксикозом.

У людей с усиленной функцией щитовидной железы

содержание сахара в крови при голодании повыше­

но, а у людей с пониженной функцией щитовидной железы оно снижено. При гипертиреозе глюкоза, по­

видимому, расходуется с нормальной или повышен­

ной скоростью, а при гипотиреозе способность ути­ лизировать глюкозу понижена. Следует отметить, что пациенты с гипофункцией щитовидной железы

менее чувствительны к действию инсулина, чем здо­

ровые люди и пациенты с гипертиреозом.

Почечный порог ДЛЯ глюкозы,

глюкозурия

Когда содержание глюкозы в крови достигает от­

носительно высокого уровня, в процесс регуляции

включаются и почки. Глюкоза фильтруется почечны­

ми клубочками и обычно полностью возвращается

в кровь в результате реабсорбции (обратного всасы­ вания) в почечных канальцах. Процесс реабсорбции глюкозы связан с расходованием АТР в клетках по­ чечных канальцев. Максимальная скорость реаб­

сорбции глюкозы в почечных канальцах около 350 мгмин- 1 • При повышенном содержании глюкозы

в крови клубочковый фильтрат содержит больше глюкозы, чем может быть реабсорбировано в кана­ льцах. Избыток глюкозы выводится С мочой, т. е. во­

зникает гликозурия. У здоровых людей гликозурия

наблюдается в том случае. если содержание глюкозы в венозной крови превышает 170-180 Mf/lOO мл;

этот уровень называют почечным порогом для глю­

козы.

у подопытных животных можно вызвать глико­

224

~

~

-8

L.

.!

s

•

&

~

•

:i

'"о

~

2

к::::

L.

It

~

!...

i

~

z

о

~

Рис. 11.8.

абсорбцию глюкозы в почечных канальцах. Такую гликозурию, обусловленную нарушением реабсорб­ ции глюкозы, называют почечной гликозуриеЙ. При­ чиной почечной гликозурии может быть наслед­

ственный дефект почек, или же она может развиться

в результате p~a заболеваний. Гликозурия часто

является указанием на заболевание сахарным диабе­

том.

Толерантность к r люкозе

О способности организма использовать глюкозу можно судить по его толерантности к ней. После

введения определенного количества глюкозы строят

кривые динамики содержания глюкозы в крови (рис. 22.8), которые характеризуют толерантность к глю­ козе. При сахарном диабете она понижена из-за уме­

ньшения количества секретируемого инсулина; при

этом заболевании содержание глюкозы в крови по­ вышается (гипергликемия), возникает гликозурия,

лину. В результате «относительное содержание» ин­

сулина в организме увеличивается.

ЛИТЕРАТУРА

Cohen Р. Control of Enzyme Activity, 2nd ed. СЬартап and Наll, 1983.

Hers Н. G. ТЬе control of glycogen metabolism in the liver, Ап­ nu. Rev. Biochem., 1976, 45, 167.

Hers Н. G., Нuе L. Gluconeogenesis and related aspects of glycolysis. Annu. Rev. Biochem., 1983, 51, 617.

Hers Н. G., Уan Schaftingen Е. Fructose 2-6-bisphosphate two years after its discovery, Biochem. J., 1982, 106, 1.

Нuе L., Уаn de Werve G. (eds). Short-Term Regulation ofLiver Metabolism, Elsevier/North Holland, 1981.

Newsholme Е. А., Crabtree В. Flux-generating and regulatory steps in metabolic control, Trends Biochem. Sci., 1981,6, 53.

Newsholme Е. А., Start С. Regulation in Metabolism. Wiley, 1973.

Storey К. В. А re-evalution of (Ье Pasteur efТect, Mol. Physiol., 1985, 8, 439.

ВВЕДЕНИЕ

Жирные кислоты окисляются до ацетил-СоЛ и в то же время образуются из этого соединения. Хотя

исходное вещество одного процесса идентично ко­

нечному продукту другого и химические стадии этих

двух процессов сопоставимы, биосинтез жирных ки­

слот отнюдь не является обращением процесса их

окисления. Оки·сление жирных кислот происходит

в митохондриях. Каждая стадия катализируется

определецным ферментом и протекает с участием

производного - ацил-СоЛ, в процессе участвуют ко­

ферменты NAD и FAD; в результате окисления жир­

поглицином. Первостепенное значение биосинтеза

жирных кислот заключается в трансформации из­

бытка углеводов, поступивших в организм, и акку­

мулировании их энергии либо на непроДолжитель­ ное время (для использования в период между при­ емами пищи), либо на более длительньiй срок. Жир­

ные кислоты сохраняются в жировой ткани в составе

триацилглицеролов.

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Свободные жирные кислоты

ных кислот образуетсS:l АТР. Биосинтез же жирных кислот (липогенез) протекает в цитозоле, в нем уча-

.ствуют ацил-производные, постоянно связанные

с полиферментным комплексом, в качестве кофер­

мента функционирует NЛDР; дЛЯ процесса необхо­

димы АТР и ионы бикарбоната.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Протекание процессов окисления и биосинтеза

жирных кислот в различных компартментах позво­

ляет избирательно контролировать каждый процесс в соответствии с потребностями ткани. При голода­ нии и сахарном диабете окисление жирных кислот протекает более интенсивно, в результате чего в пе­ чени происходит образование кетоновых тел (кетоз). Кетоновые тела имеют кислотную природу, поэтому при их избыточном образовании в течение длитель­

ного времени, как, например, при сахарном диабете, развивается кетоацидоз, который в конечном итоге может привести к летальному исходу. Поскольк~

глюконеогенез зависит от окисления жирных кислот,

нарушения последнего, вызванные различными при­ чинами, приводят к гипогликемии; она возникает,

в частности, при недостатке карнитина или сниже­

нии активности ферментов, участвующих в процессе

окисления жирных кислот, например карнитин­

пальмитоилтрансферазы, а также при ингибирова­

нии окисления жирных кислот ядами, например ги-

«Свободными жирными кислотами» (СЖК) на­

зывают жирные кислоты, находящиеся в неэстери­

фицированной форме; иногда их называют неэстери­ фицированными жирными кислотами (НЖК).

В плазме крови длинноцепочечные СЖК образуют

комплекс с альбумином, а в клетке- с белком, связы­ вающим жирные кислоты, который называют z-

белком; фактически они никогда не бывают свобод­

ными. Короткоцепочечные жирные кислоты лучше

растворяются в воде и находятся либо в виде неио­ низированной кислоты, либо в виде аниона жирной

кислоты.

Активация жирных кислот

Так же как и в слуЧае метаболизма глюкозы,

жирная кислота прежде всего должна превратиться

в активное производное в результате реакции, проте­

кающей с участием АТР, и только после этого она

способна взаимодействовать с ферментами, катали­ зирующими дальнейшее превращение. В процессе

окисления жирных кислот эта стадия является един­

ственной, требующей энергии в виде АТР. В присут­ ствии ЛТР и кофермента А фермент ацил­ СоА-синтетаза (тнокниаза) катализирует превраще­ ние свободной жирной кислоты в «активную жир­ ную кислоту» или ацил-СоА, которое осуществляе­ тся за счет расщепления одной богатой энергией фо­ сфатной связи.

I1рисутствие неорганической пирофосфатазы, кото­

рая расщепляет богатую энергией фосфатную связь в пирофосфате, обеспечивает полноту протекания

процесса активации. Таким образом, для активации

одной молекулы жирной кислоты в итоге расходую­

тся две богатые энергией фосфатные связи.

РРё + НаО ---._~ 2Pi

НfDрrАИII'I!СK~A

IIMp.qtDt8pkTASa

Ацил-СоА-синтетазы находятся в эндоплазмати­

ческом ретикулуме, а также внутри митохондрий

и на их наружной мембране. В литературе описан ряд ацил-СоА-синтетаз; они специфичны к жирным

кислотам с определенной длиной цепи.

Роль карннтнна в окислении жирных

кислот

Карнитин (у-триметиламино-Р-гидроксибу-

тират)- (СНз)зN+-СН2-СН(ОН}-СН2-С00-­

является широко распространенным соединением,

КА,М"Т.М lAI'IIIITDlllyPAНC f ASA

АЦ."КАР.МТ"И + СоА

особенно много его в мышцах. Он образуется из лизина и метионина в печени и почках. Активация

низших жирных кислот и -их окисление могут про­

исходить в митохондриях независимо от карнити,;.

на, однако длинноцепочечные ацил-СоА-производ­ ные (или СЖК) не могут проиикать в митохоидрни

иокисляться, если предварительно не образуют

ацилКарнитин-производных. На наружной стороне

внутренней мембраны митохондрий имеется

фермент кариитвн-пальмитовлтрансфераза 1, ко­

торый переносит длинноцепочечные ацильные

группы на карнитин с образованием ацилкарнити­

на; последний способен проникать в митохондрии,

где находятся ферменты, катализирующие процесс

Р-окисления.

Возможный механизм, объясняющий участие карни­

тина в окислении жирных кислот в митохондриях,

приведен на рис. 23.1. Кроме того, в митохондриях находится другой фермент- карвитин-ацетилтранс­ фераза, который катализирует перенос короткоце­ почечных ацильных групп между СоА и карнитином. Функция этого фермента пока не ясна. Возможно,

внутренняя Карнитин­

МИТQХОНДРИАЛЬНдЯ ацилкар­

нитин­

МЕМБРАНА тренcnоказа

М-сторона

(внутренняя)

Ацил-СоА Сод

~

~-ОкислеНИ8

Рис. 23.1. Роль карнитина в lIсреносе lлинноuеnOLlеLIНЫХ

жирных кислот Llерез внутреннюю мембрану митохонл.рий.

Д:ш"ноцеIЮLlеLIНЫЙ шщл-СоА не способен ПРОХОДИТЬ·Llерез

811УГреннюю МСl\lбрану МJПОХОНДРИЙ. В то время как такой способностью об.lадает аI\И:Iкаrшитин. обра·JУЮЩИЙСЯ при JtСЙСТВИIf карнитин-паль\штои.прансферазw 1. КаРНИТI1Н­

аUИ:lкарнитин-·, ранелоказа являе гся транспортной систе­

мой. осуществляющей перенос молекулы аuилК'арнитина

'rерез внутреннюю мембгану митохондрии. сопряженный с выходом молекулы свободного карнитина. Затем при }l,еЙСТВИI:t карнипш-пальмитои..прансферазы 11. локализо­

ванной на внутренней поверхности внутренней мембраны

митохондрии. ацилкарнитин взаимодействует с СоЛ. ~ ре­ зу..lЬ [аre в митохондриа;JЬНОМ матриксе DHOBb образуется аuи.,-С'оА. а карнитин высвобождается.

АЦЕТ"А - С·оА + КАРИМТ"И .. ..

РИII'IИ

АЦЕТIПТРkнt9lРА3А

АЦЕТМАКАР.ИТ•• + СоА

он облегчает транспорт ацетильных групп через мембрану митохондрий.

Р-Окисление жирных кислот

Общее представление дает рис. 23.2. При 13- окислении жирных кислот 2 атома углерода одно­ временно отщепляются от карбоксильного конца мо­ лекулы ацил-СоА. Углеродная цепь разрывается ме-

Ряд ферментов, известных под общим названием

«оксидазы жирных кислот», находятся в митохонд­

риальном матриксе в непосредственной близости от

дыхательной цепи, локализованной во внутренней мембране митохондрий. Эта система катализирует

окисление ацил-СоЛ до ацетил-СоЛ, которое сопря­

жено с фосфорилированием ЛОР дО ЛТР (рис. 23.3). После проникновения ацильного фрагмента че­

рез мембрану митохондрий при участии карнитино­

вой транспортной системы и переноса ацильной группы от карнитина на СоЛ происходит отщепле­

ние двух атомов водорода от углеродных атомов

в положениях 2(а) и 3(13), катализируемое ацил­

CoA-дегидрогеназоЙ. Продуктом этой реакции являе­

тся Д2-mран.с-еноил-СоЛ. Фермент представляет со­ бой флавопротеин. его простетической группой слу­ жит FЛО, Окисление последнего в дыхательной цепи

(С2-фрагментов); последние в цикле лимонной кис­

лоты, который протекает в митохондриях. окис­ ляются до COz и Н2О.

Окисление жир~ых кислот снечетным

числом атомов углерода

~-Окисление жирных кислот с нечетным числом

агомов углерода заканчивается на стадии образова­ ния трехуглеродного фрагмента- пропионил-СоЛ, который затем превращается в сукцинил"-СоЛ,

являющийся интермедиатом цикла лимонной кисло­

ты (см. также рис. 20.2).

Энергетика процесса окислении

жирных кислот

жирной кислоты, то в общей сложности получим

9791 кДж/моль, то на долю энергии, запасаемой в виде фосфатных связей при окислении жирной ки­ слоты, приходится около 40%.

Окисление жирных кислот в пероксисомах

В пероксисомах р-окисление жирных кислот про­ исходит в модифицированном виде. Продуктами

окисления в данном случае являются ацетил-СоА

и Н2О2, последняя образуется на стадии, катализи­

руемой связанной с флавопротеином дегидрогена­

зой. Этот путь окисления непосредственно не сопря­

жен с фосфорилированием и образованием АТР, но

он обеспечивает расщепление жирных кислот с очень длинной цепью (например, С20, С22); он включается при диете, богатой жирами, или приеме гиполипиде­

мических лекарственных препаратов, таких, как кло­

фибрат. Ферменты пероксисом не атакуют жирные

кислоты с короткими цепями, и процесс р-окисления

останавливается при образовании октаНОИЛ-СQА. Октаноильные и ацетильные группы удаляются за­

тем из пероксисом в виде октаноилкарнитина и аце­

тилкаrнитина и окисляются в митохондриях.

а- и т-Окисление жирных кислот

Р-Окисление является основным путем катабо­ лизма жирных кислот. Однако недавно было обна­

ружено, что в тканях мозга происходит а-окисление

жирных кислот, т. е. последовательное отщепление

одноуглеродных фрагментов от карбоксильного конца молекулы. В этом процессе участвуют интер­ медиаты, содержащие СоА; он не сопровождается образованием богатых энергией фосфатных связей.

(О-Окисление жирных кислот в норме весьма не­ значительно. Этот тип окисления, катализируемый

гидроксилазами при участии цитохрома Р-450 (см.

с. 123), протекает в зндоплазматическом ретикулу­

ме. ~Нэ-("руппа превращается в -СН2ОН-группу, которая затем окисляется дО -СООН; в результате

образуется дикарбоновая кислота. Последняя рас­

щепляется путем Р'-окисления обычно до адипино­ вой (С6) и субериновой (Си) кислот, которые затем

удаляются с мочой.

Клинические аспекты

Кетоз развивается при высокой скорости окисле­

ния жирных кислот в печени, особенно в тех случаях, когда оно происходит на фоне недостатка углеводов (см. с. 292). Подобное состояние возникает при при­

еме ПИЩИ, богатой жирами, голодании, сахарном диа­

бете, кетозе у лактнрующнх коров и токсикозе бере-

меиности (кетозе) у овец. Ниже приводятся причины,

вызывающие нарушение процесса окисления жир­

ных кислот.

Недостаток кариитина встречается у новорожден­

ных, чаще всего недоношенных детей; он обусловлен либо нарушением биосинтеза карнитина; либо его «утечкой» в почках. Потери карнитина могут проис­

ходить при гемодиализе; больные, страдающие ор­

ганической ацидурией, теряют большое количество

карнитина, который экскретируется из организма

в форме КQнъюгатов с органическими кислотами,

Для восполнения потерь этого соединения некото­ рые пациенты нуждаются в особой диете, включаю­ щей продукты', содержащие карнитин. Признаками

и симптомами недостатка карнитина являются при­

ступы гипогликемии, возникающие из-за снижения·

глюконеогенеза в результате нарушения процесса'

окисления жирных кислот, уменьшение образования

кетоновых тел, сопровождающееся повышением со­

держания СЖК в плазме крови, мышечная слабость (миастения), а также накопление липидов. При лече­ нии внутрь принимают препарат карнитина. Симп­

томы недостатка карнитина очень сходны с симпто­

мами синдрома Рейе (Reye), при котором, однако, содержание карнитина является нормальным. При­

чина синдрома Рейе пока неизвестна.

Снижение активности карннтин-пальмитонлтранс­ феразы печени приводит к гипогликемии и пони­

жению содержания кетоновых тел в плазме крови,

асннжение активности карнитии-пальмнтонлтранс­

феразы мышц- к нарушению процесса окисления

жирных кислот, в результате чего периодически

возникает мышечная слабость и развивается мио­

глобинурия.

Ямайская рвотная болезнь возникает у людей по­ сле употребления в пищу незрелых плодов аки (Blighia sapida), которые содержат токсин гнпоглицнн, инактивирующий ацил-СоА-дегидрогеназу, в резу­ льтате чего ингибируется процесс Р-окисления.

При днкарбоновой ацидурин происходит экскре­ ция С6-CIO- дикарбоновых кислот и развивается

гипогликемия, не связанная с повышением содержа­

ния кетоновых тел. Причиной данного заболевания

является отсутствие в митохондриях ацил­

CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных ки­ слот. При этом нарушается Р-окисление и усиливае­

тся (О-окисление длинноцепочечных жирных кислот,

которые укорачиваются до среднецепочечных дикар­

боновых кислот, выводимых из организма. Болезнь Рефсума является редким неврологиче­

ским заболеванием, которое вызывается накопле­

нием в тканях фитановой кислоты, образующейся из фитола; последний входит в состав хлорофилла, по­

ступающего в организм с продуктами растительного

происхождения. Фитановая кислота содержит мети­

льную группу у третьего атома углерода, это блоки­

рует ее Р-окисление. В норме эта метильная группа