II. Механизм токсического действия.
При изучении токсического действия метанола обращает на себя внимание два эффекта, тесно связанные между собой «порочность круга»:
нарушение тканевого дыхания;
метаболический ацидоз.
Тканевая гипоксия развивается уже в первые часы интоксикации в результате действия целой молекулы метанола. Метанол ингибирует гликолиз, замедляет транспорт электронов и протонов по цепи дыхательных ферментов на уровне никотинамиддинуклиотида (НАД). В результате этого в тканях снижается содержание макроэргов, повышается количество недоокисленных продуктов – молочной кислоты и т.д.
В результате метаболизма метанола (при участие фермента алкогольдегидрогеназы) образуется муравьиная кислота, которая накапливается в крови и тканях, что еще более усиливает ацидоз и угнетает процесс тканевого дыхания. Это связано со специфическим действием муравьиной кислоты на процессы энергообразования в тканях. Муравьиная кислота угнетает активность липохондральных ферментов (сукцинат-цитохром-С-редуктазы, глутамат щавелевой трансаминазы, малатдегидрогеназы), вследствие чего нарушаются основные звенья клеточного обмена (вплоть до гибели клеток).
Последствия этих эффектов потенцируются состоянием ацидоза, прогрессирующем по мере усиления тканевой гипоксии, накопления муравьиной кислоты. В итоге развиваются тяжелые морфологические изменения в тканях мозга, сетчатки и др.
Таким образом, тканевая гипоксия и снижение pH среды, развивающиеся в результате действия целой молекулы метанола и его метаболита – муравьиной кислоты, приводят к формированию тяжелейших нарушений в ЦНС и органе зрения. Не исключено, что важное значение для развития интоксикации имеет цитотоксическое действие формальдегида – промежуточного продукта биотрансформации метилового спирта в муравьиную кислоту.
В основе токсического действия дихлорэтана лежат два эффекта: неэлектролитный и цитотоксический.
За счет неэлектролитного действия развивается угнетение ЦНС (оглушенность, кома). Механизм цитотоксического действия объясняется образованием на начальных этапах метаболизма вещества свободного дегалогенированного радикала (ClCH2-CH2-), который инициирует процессы пероксидации ненасыщенных жирных кислот. Это приводит к усилению перекисного окисления липидных комплексов внутриклеточных мембран повышению их проницаемости, нарушению активности микросомальных ферментов и внутриклеточного обмена веществ, включая деструкцию нуклеотидов. Предполагают, что основным носителем токсических свойств дихлорэтана является его метаболит- монохлоруксусная кислота, образующаяся под влиянием ферментов эндоплазматического ретикулума.
Местное воздействие дихлорэтана на кожу приводит к развитию эпидерматозно-буллезного дерматита.
Механизм токсического действия этиленгликоля связан с образованием в результате его метаболизма альдегидов и органических кислот. Эти вещества вызывают метаболический ацидоз, угнетение тканевого дыхания и образование нерастворимых оксалатов, которые в свою очередь являются причиной поражения мозга, печени, почек и др.
Вначале основные проявления интоксикации обусловлены действием этиленгликоля в виде целой молекулы. Он легко проникает в ЦНС и оказывает наркотическое действие, что характерно для спиртов вообще. Затем из этиленгликоля, при участии алкогольдегидрогеназы образуется гликолевый альдегид, гликолевая и щавелевая кислоты. Процесс образования этих веществ в организме протекает с большой скоростью.
Щавелевая кислота, образовавшаяся в процессе метаболизма, является основным носителем его токсических свойств. Щавелевая кислота в плазме крови осаждает ионы кальция в виде в виде нерастворимой в воде соли щавелевокислого кальция (оксалаты).
Нарушение мочевыводящей функции почек объясняется скапливанием в них большой массы оксалатов, которые откладываются в лоханках, заполняют канальцы и даже внедряются в паренхиму почек.
В основе нарушений, развивающихся при отравлении свинцом и его соединениями, лежит их цитотоксический эффект. Тетраэтилсвинец обладает высокой липоидотропностью и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В течение первых 3 – 4 суток он может быть обнаружен в крови в неизменном виде. Затем окисляется до триэтилсвинца, а затем разлагается с образованием неорганического свинца.
Основная масса свинца скапливается в ЦНС. Предполагается, что в результате накопления свинца в таламо-гипоталамической области возникают тканевые деформации в веществе головного мозга, что приводит к нарушению функции ЦНС.
Под влиянием ТЭС угнетается активность холинэстеразы. в известной степени с этим могут быть связаны такие проявления интоксикации, которые возникают при возбуждении холинэргических структур.