лекции / ГЛАВА42

Таблица 18

Влияние даларгина и милдроната, вводимых после оживления на постреанимационную динамику показателей коагулограммы оживленных крыс (Мm)

		Контроль+	Клиническая смерть	Даларгин + милдронат + реанимация
Показатель	Контроль	даларгин +		Время после оживления (III)
	(I)	милдронат(II)		3 ч	6 ч	1 сут	3 сут
Время реакции (Р), мин	3,00,2	5,50,1***	2,00,1***	2,50,2* (1,90,2) ***	3,40,4** (4,90,2) ***	3,70,3* (4,60,2) ***	3,30,2 (3,20,1)
Начало свертывания (Т1), с	64,81,4	190,32,5***	58,22,1**	70,72,9*** (56,11,6)***	87,02,1*** (72,21,4)**	71,61,3 (70,12,2)*	62,71,9* (69,12,5)
Конец свертывания (Т2), с	248,64,2	480,210,7***	174,33,5***	197,66,1* (179,75,4) ***	291,15,7*** (337,07,5) ***	286,56,6*** (321,24,8) ***	252,13,9*** (217,73,8) ***
Продолжительность свертывания (Т3), с	191,27,6	289,97,7***	120,35,2***	138,44,2** (118,34,8)***	193,66,1*** (270,4 10,6) ***	210,45,2*** (268,29,7) ***	208,59,2** (168,09,8)
Время образования сгустка (К), мин	2,20,09	10,00,6***	1,20,05***	1,10,12 (1,10,06)***	1,70,11*** (6,20,28)***	2,70,18*** (5,80,14)***	2,00,09* (1,60,11)***
Константа свертывания (t), мин	18,70,4	23,20,8***	13,00,3***	14,70,7* (12,20,3)***	13,30,5*** (26,40,7)***	21,11,2** (24,90,6)***	18,21,0 (16,30,8)**
Максимальная амплитуда (МА), мм	5,50,07	4,10,03***	6,00,05***	5,80,16** (6,50,02)***	5,80,14*** (4,70,07)***	4,80,15 (4,60,06)***	5,50,11*** (6,20,07)***
Интенсивность первичной агрегации (А1), ом	65,11,1	64,90,7	67,61,4	69,91,2 (69,41,8) *	66,31,4* (62,01,1)	64,51,2 (64,21,7)	64,91,5 (65,81,9)
Интенсивность вторичной волны агрегации (А2), ом	1,80,07	1,90,02	1,00,05***	1,80,08** (2,50,2)***	1,60,04 ( - )	2,00,02 ( - )	1,00,03*** (1,90,09)
Интенсивность максимальной агрегации (А3), ом	65,90,3	65,50,1	67,60,4***	67,70,2* (70,31,6)***	67,00,03 ( - )	65,40,3 ( - )	65,00,9 (66,51,8)
Интенсивность дезагрегации (А4), ом	1,00,09	1,00,08	0,90,08	1,00,04*** (1,60,1) ***	0,90,01 ( - )	1,10,08 ( - )	0,90,07 (1,20,15)
Время начала дезагрегации (Т1), с	62,01,2	61,90,8	55,32,0**	44,70,2 (42,91,4)***	60,21,3*** (115,73,7)***	62,42,2*** (102,11,7)***	80,308* (69,63,5) *
Время начала вторичной агрегации (Т2), с	123,02,5	125,01,0	112,92,8**	110,10,9*** (90,01,5)***	119,31,4 ( - )	140,22,7 ( - )	126,51,6 (119,15,2)
Толерантность плазмы к гепарину, мин	8,60,4	15,60,8***	6,40,3***	7,00,3 (6,20,4)***	7,60,5** (10,20,7)*	8,10,4* (10,10,6)*	8,90,4* (7,30,4)
Тромбиновое время, с	20,10,3	24,20,7***	18,00,2***	18,60,5** (21,50,7) ***	19,70,8*** (32,70,9)***	20,00,5*** (29,20,5)***	20,30,6* (18,30,5)
Протромбиновое время, с	24,10,7	36,50,7***	20,00,7***	22,30,6** (18,01,2) ***	24,10,9*** (34,71,0) ***	22,90,5*** (31,11,6) ***	25,11,1* (21,61,0) *
Фибриноген общий, г/л	1,80,04	1,70,63	1,70,06	2,00,09 (1,80,06)	1,90,05*** (1,30,07) ***	2,20,06*** (1,50,08) ***	2,00,03** (1,80,06)
Фибринолитическая активность, мин	110,03,1	142,29,2**	69,52,8***	187,03,8*** (230,07,3) ***	142,12,8** (158,54,2) ***	135,43,9*** (80,94,0) ***	105,34,0*** (70,53,8) ***
Фибриноген В, балл	+ 		+ 	+  (+++)	 (+++)	+  (++)	 (+)
Количество тромбоцитов,  109 л	354,15,8	340,66,8	229,45,9 ***	346,86,6* (319,67,2) **	301,37,2*** (163,24,5) ***	352,25,5*** (230,14,6) ***	349,37,2 (350,45,4)
Время рекальцификации плазмы, с	180,22,9	304,29,1***	160,44,2***	187,03,0*** (160,05,9) **	187,53,3*** (220,04,8) ***	175,67,6*** (217,25,3) ***	183,61,9 (189,54,7)
рН крови	7,520,016	7,530,019	7,080,018***	7,530,017 (7,560,015)	7,580,014*** (7,460,02)*	7,560,018*** (7,440,013)**	7,510,013 (7,490,011)

Примечание. В скобках одноименные показатели подопытных животных, не получавших даларгин + милдронат (IV). Статистически значимая связь между I и IV, I и II, III и IV обозначена: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р< 0,001.

щая коагулирующая активность крови через 3 ч после оживления характеризуется укорочением времени реакции Р (на 16,7% от контрольного значения), времени конца свертывания Т₂ (на 10,6%), нормализацией количества циркулирующих тромбоцитов. К 6 ч восстановительного периода эти тесты несколько превышают значения контрольного уровня, что может свидетельствовать о скрытой гемокоагуляции. На протяжении вторых-третьих суток происходит постепенная нормализация основных параметров ТЭГ, ЭлКГ и АГ.

I фаза гемостаза характеризуется некоторым увеличением времени рекальцификации плазмы и снижением толерантности плазмы к гепарину в период 3-6 ч после оживления. В последующие сроки показатели времени рекальцификации плазмы и толерантности плазмы к гепарину близки к контрольному уровню.

Во II фазе гемостаза отмечается некоторое укорочение протромбинового и тромбинового времени в период 3-6 ч после оживления с постепенным возвратом их величин к исходным значениям к концу периода наблюдения; рН крови на всех этапах не претерпевает существенных отклонений от исходных величин.

III фаза гемостаза характеризуется некоторым повышением количества фибриногена к 3 ч и к 24 ч после оживления. Фибринолитическая активность оказывается сниженной между 3 и 6 часами постренаимационного периода, но к концу 1-х суток появляется тенденция к ее нормализации и через 3 сут она достоверно не отличается от контроля. Фибриноген В не выявляется на всем протяжении наблюдения.

Биохимическими исследованиями установлено, что введенные с лечебной целью даларгин и милдронат уменьшают интенсивность процессов ПОЛ и накопление гидроперекисей липидов в органах и тканях системы

Таблица 19

Влияние даларгина и милдроната, вводимых после реанимации, на содержание гидроперекисей

липидов (ммоль/кг) в органах и тканях системы гемостаза крыс (Мm)

Объект	Контроль (I)	Даларгин +	Реанимация + даларгин + милдронат (III)
исследования		милдронат +	Время после оживления
		контроль (II)	3 ч	6 ч	1 сут	3 сут
Эритроциты	0,720,02	0,520,01**	1,20,02**	0,960,02**	0,840,01**	0,790,01**
			(2,00,02)**	(1,60,08)**	(1,40,07)**	(1,00,03)**
Сердце	5,40,27	4,00,21*	6,30,26**	6,50,16**	6,00,19**	5,80,16**
			(8,30,23)**	(8,30,19)**	(9,00,7)**	(8,50,34)**
Мозг	5,20,17	3,80,13**	7,60,16**	8,20,28**	7,80,3**	6,90,23**
			(17,90,28)**	(12,10,73)**	(14,41,5)**	(9,60,29)**
Печень	7,10,19	5,20,24**	7,90,19**	8,60,1*	8,10,16**	7,70,22*
			(17,20,46)**	(9,90,43)**	(11,00,59)**	(8,90,33)**
Легкое	4,30,21	3,00,19*	6,40,2**	7,10,12**	6,70,22**	5,80,13**
			(12,90,41)**	(11,60,88)**	(11,30,8)**	(9,30,42)**

Примечание. В скобках одноименные показатели подопытных животных, не получавших даларгин + милдронат (IV группа). Статистически значимая связь между I и IV, I и II, III и IV группами обозначена:

* - Р<0,01, ** - Р<0,001.

гемостаза крыс (табл.19). Вместе с тем, следует отметить, что антиоксидантный эффект даларгина и милдроната более выражен при трехкратном профилактическом введении, чем при введении препаратов сразу после оживления. Так, к концу 3-го ч постреанимационного периода достоверно уменьшается содержание гидроперекисей липидов в эритроцитах - на 51,2%, в сердце - на 22,4%, в головном мозге - на 54%, в печени - на 53,6%, в легких - на 46,9%. Начиная с 6 ч после оживления и до 3 сут постреанимационного периода, содержание первичных продуктов ПОЛ в исследуемых органах и тканях системы гемостаза уменьшается до значений, близких к контрольным, что особенно отчетливо проявляется при повторных введениях комбинации препаратов на 2-е и 3-и сут после оживления.

В легких животных, получавших даларгин и милдронат с профилактической целью, чаще наблюдались благоприятные в прогностическом отношении морфологические изменения. Эти изменения характеризовались наличием мелкоочаговых (без препаратов - распространенные), хотя и множественных дис- и ателектазов, полнокровием сосудов (без препаратов наблюдался сладж и стаз эритроцитов в капиллярах, а в более крупных сосудах - эритроцитарные агрегаты), единичными мелкоочаговыми интерстициальными и внуриальвеолярными кровоизлияниями, захватывающими 1-2 ацинуса (без комбинации препаратов - 5 и более ацинусов). Лишь у части животных выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния на фоне распространенных дис- и ателектазов (без препаратов - тотальный ателектаз, сливные крупноочаговые внутриальвеолярные геморрагии, наличие крови в просвете бронхов). В двух случаях выявлены морфологические изменения в легких, которые можно сравнить с повреждением у животных, не получавших даларгин и милдронат.

Если у крыс, не получавших до клинической смерти даларгин и милдронат, площадь кровоизлияний в легком составляла до 78,4% альвеолярной ткани, то у животных, которым препараты вводили сразу после появления сердечных сокращений, площадь кровоизлияний уменьшилась на 48%, на 2-е сут после оживления - на 36% и на 3-и сут площадь кровоизлияний составляла 21%.

В ходе наших исследований установлено, что предварительное введение комбинации препаратов даларгин+милдронат способствоало предотвращению активации процессов ПОЛ в органах и тканях системы гемостаза, ослаблению явлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что в конечном итоге повышало утсойчивость организма к повреждениям, увеличивало продолжительность жизни и уменьшало летальность животных, перенесших клиническую смерть, вызываемую острой остановкой кровообращения. Положительные результаты были получены и при введении комбинации препаратов во время проведения реанимационных мероприятий и в восстановительном периоде.

Вероятно, в условиях антирадикальной и антиоксидантной защиты гемостатический потенциал крови переходит на новый более адекватный уровнь функционирования, при котором сохраняется более жидкое состояние крови [ ]. Уменьшая пероксидационные процессы, даларгин оказывает мембраностабилизирующее действие и уменьшает процессы тромбо-пластинообразования, ведущие к активации свертывания крови [ ]. Одновременно даларгин выступает как модулятор функциональной деятельности симпатико-адреналовой системы, подавляя тем самым гиперкатехоламинемию в условиях стресса [ ]. Можно предположить, что при воздействии экстремальных факторов на организм даларгин, снижая активность процессов ПОЛ, гиперкатехоламинемию воздействует на триггерные механизмы активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза [ ].

Милдронат, очевидно, обладая синергизмом к даларгину, уменьшает энергозатраты, энергетический дисбаланс организма в критических состояниях [ ] и тем самым может способствовать выживаемости животных и уменьшению постреанимационной летальности.

Было установлено, что у животных, получавших комбинацию препаратов с профилактической целью до клинической смерти, раньше появлялись сердечные сокращения, самостоятельное дыхание, восстанавливались роговичные рефлексы, самостоятельные движения. Летальность животных в первые сутки восстановительного периода снижалась почти в 3 раза. Введение препаратов в конце клинической смерти также способствовало уменьшению летальности животных в постреанимационном периоде.

Результаты морфологических исследований показали, что комбинация препаратов даларгин+милдронат предупреждает нарушения в микроциркуляторном русле, что подтверждается слабо выраженными морфологическими признаками внутрисосудистого свертывания крови в ткани легких.