лекции / ГЛАВА42

А - контроль; Б - контроль + даларгин + милдронат; В - клиническая смерть; Г-3 - соответственно 30 мин, 3 и 6 ч, 1 и 3 сут после оживления.

интенсивность первичной агрегации (А₁), интенсивность вторичной волны агрегации (А₂), интенсивность максимальной агрегации (А₃) и интенсивность дезагрегации (А₄), а также удлиняется время начала дезагрегации (Т₁) и время начала вторичной агрегации (Т₂), особенно выраженных (рис.16) во время клинической смерти (2) и на протяжении первых 3 ч постреанимационного периода (3). Из табл.14 видно также, что под влиянием этих препаратов появляется вторичная волна агрегации, которая отсутствовала у незащищенных животных в интервале от 6 ч до конца 1 сут постреанимационного периода. Подобные изменения формы агрегатометрии свидетельствуют об отсутствии коагулопатии потребления факторов свертывания крови, в данном случае тромбоцитов, у животных, получавших даларгин с милдронатом. Через 3 сут после оживления показатели агрегатометрии в пределах нормы.

При комплексном гемостатическом обследовании более четко фиксируются изменения показателей коагулограммы у реанимированных животных, предварительно получавших даларгин и милдронат (рис.17, табл.14). Видно, что общая коагулирующая активность крови во время клинической смерти характеризуется укорочением времени реакции Р (на 6,7% от контрольного значения), времени конца свертывания Т₂ (на 14,9%), а также умеренным снижением (на 3,6%) количества циркулирующих тромбоцитов в крови. При подсчете тромбоцитов визуально наблюдается ослабление их агрегации, что совпадает по времени с тенденцией к ослаблению интенсивности первичной агрегации А₁ (без препаратов отмечается усиление А₁). Начиная с 30 мин восстановительного периода и на протяжении 3 сут наблюдения в общей коагулирующей активности крови отмечается тенденция к постепенной нормализации параметров ТЭГ, ЭлКГ и показателей коагулограммы.

I фаза гемостаза на этапе клиничекой смерти у “защищенных” препаратами крыс характеризуется умеренным уменьшением времени рекальцификации плазмы и умеренным повышением толерантности плазмы к гепарину. В период от 30 мин и до 3 ч после оживления отмечается

Рис.16. Влияние профилактического введения комбинации препаратов (даларгин+милдронат) на изменение формы АГ крови крыс во время клинической смерти и в постреанимационном периоде.

1 - контроль; 2 - контроль + даларгин + милдронат; 3 - клиническая смерть; 4 – 30 мин; 5 - 3ч; 6 – 6ч; 7-1 сут, 8-3 сут.

Рис.17. Влияние профилактического введения комбинации препаратов (даларгин+милдронат) на показатели системы гемостаза во время клинической смерти и в постреанимационном периоде.

1 - контроль; 2 - клиническая смерть, 3 - 30 мин. 4 - 3ч; 5 - 6ч; 6 - 1 сут; 7-3 сут после оживления. Р - время реакции (мин); Т₂ - конец свертывания (с); Т - тромбоциты х10⁹/л; А₁ - интенсивность первичной агрегации (ом); ВРП - время рекальцификации плазмы (с); Ф -фибриноген общий (г/л); ФА - фибринолитическая активность (мин).

Таблица 14

Влияние профилактического введения комбинации препаратов (даларгин + милдронат)

на постреанимационную динамику показателей коагулограммы оживленных крыс (Мm)

	Серии опытов
		Контроль+	Даларгин + милдронат + реанимация
Показатель	Контроль	даларгин+	Клиническая	Время после оживления (III)
	(I)	милдронат (II)	смерть (III)	30 мин	3 ч	6 ч	1 сут	3 сут
Время реакции (Р), мин	3,00,2	5,50,1***	3,60,2*** (2,00,1) ***	3,80,1*** (2,20,1) **	2,80,1*** (1,90,2) ***	4,00,2** (4,90,2) ***	3,20,2*** (4,60,2) ***	3,10,1 (3,20,1)
Начало свертывания (Т1), с	64,81,4	190,32,5***	56,31,7 (58,22,1)**	60,51,4* (65,11,5)	62,61,2** (56,11,6)***	64,01,0*** (72,21,4)**	59,42,5** (70,12,2)*	61,01,4** (69,12,54)
Конец свертывания (Т2), с	248,6*4,2	480,210,7***	197,14,6*** (174,33,5) ***	209,65,0** (189,74,1) ***	211,54,9*** (179,75,4) ***	224,76,3*** (337,07,5) ***	236,05,6*** (321,24,8) ***	240,04,9** (217,73,8) ***
Продолжитель-ность свертывания (Т3), с	191,27,4	289,97,7***	154,45,4*** (120,35,2)***	190,86,8*** (142,26,2)***	177,95,9*** (118,34,8)***	226,14,0*** (270,410,6)***	211,46,8*** (268,29,7)***	189,34,6* (168,09,8)
Время образования сгустка (К), мин	2,20,09	10,00,6***	2,00,07*** (1,20,05)***	2,20,11 (1,40,05)***	2,60,12*** (1,10,06)***	2,50,1*** (6,20,28)***	2,90,11*** (5,80,14)***	2,40,09*** (1,60,11)***
Константа свертывания, (t), мин	18,70,4	23,20,8***	17,30,7*** (13,00,3)***	14,90,8 (14,10,3)***	17,10,6*** (12,20,3)***	17,00,9*** (26,40,7)***	17,61,1*** (24,90,6)***	16,10,7 (16,30,8)**
Максимальная амплитуда (МА), мм	5,50,07	4,10,03***	5,90,15 (6,00,05)***	5,50,07*** (6,20,1)***	5,90,06*** (6,50,02)***	5,10,06*** (4,70,07)***	5,80,08*** (4,60,06)***	5,80,1** (6,20,07)***
Интенсивность первичной агрегации (А1), ом	65,11,1	64,90,7	66,01,2 (67,61,4)	65,80,9* (68,10,6) *	65,41,9 (69,41,8) *	64,51,3 (62,01,1)	64,41,7 (64,21,7)	64,91,0 (65,81,9)
Интенсивность вторичной волны агрегации (А2), ом	1,80,07	1,90,02	1,30,1** (1,00,05)***	1,00,09*** (2,10,07)**	0,90,09*** (2,50,2)***	1,60,1 ( - )	1,70,04 ( - )	1,80,07 (1,90,09)
Интенсивность максимальной агрегации (А3), ом	65,90,3	65,50,1	66,20,1*** (67,60,4)* **	65,90,9* (68,80,6) ***	65,41,1* (70,31,6)***	64,90,9 ( - )	65,00,8 ( - )	65,70,8 (66,51,8)
Интенсивность дезагрегации (А4), ом	1,00,09	1,00,08	1,10,11 (0,90,08)	0,90,54 (1,40,08)**	0,90,25* (1,60,1) ***	1,20,3 ( - )	1,10,7 ( - )	1,00,6 (1,20,15)
Время начала дезагрегации (Т1), с	62,01,2	61,90,8	60,31,2 (55,32,0)**	64,01,3*** (48,61,6)***	66,12,0*** (42,91,4***)	75,11,1*** (115,73,7)***	68,10,9*** (102,11,7)***	63,41,0* (69,63,5) *
Время начала вторичной агрегации (Т2), с	123,02,5	125,01,0	135,21,1*** (112,92,8) **	132,41,7*** (109,01,9)***	136,71,5*** (90,01,5)***	140,42,1 ( - )	120,02,0 ( - )	124,12,2 (119,15,2)
Толерантность плазмы к гепарину, мин	8,60,4	15,60,8***	7,90,3*** (6,40,3)***	9,80,3*** (6,60,2)**	10,40,7*** (6,20,4)***	9,30,5 (10,20,7)*	9,50,4 (10,10,6) *	8,40,5 (7,30,4)
Тромбиновое время, с	20,10,3	24,20,7***	19,20,6 (18,00,2)***	22,10,6* (20,30,3)	22,80,7 (21,50,7)	21,00,7*** (32,70,9)***	20,20,4*** (29,20,5)***	20,30,3 (18,30,5)**
Протромбиновое время, с	24,10,7	36,50,7***	23,21,2* (20,00,7) ***	25,61,2** (21,11,0) *	26,31,0*** (18,01,2) ***	25,21,4*** (34,71,0) ***	27,61,7 (31,11,6) ***	24,61,2** (21,61,0) *
Фибриноген общий, г/л	1,80,04	1,70,63	2,00,03*** (1,70,06)	1,90,04 (1,80,05)	2,30,06*** (1,80,06)	2,10,05*** (1,30,07) ***	2,40,03*** (1,50,08) **	2,20,05*** (1,80,06)
Фибринолитическая активность, мин	110,03,1	142,29,2**	115,28,6*** (69,55,8) ***	135,65,5*** (162,04,1) ***	148,16,3*** (230,07,3) ***	140,25,1* (158,54,2) ***	115,77,1*** (8,94,0) ***	108,64,7*** (70,53,8) ***
Фибриноген В, балл	+ 		 (+ )	+  (++)	+  (+++)	 (+++)	+  (++)	 (+)
Количество тромбоцитов, 109/л	354,15,8	340,66,8	289,59,6*** (229,45,5) ***	306,27,3*** (270,16,0) ***	341,75,5* (319,67,2) **	310,16,4*** (163,24,5) ***	345,57,2*** (230,14,6) ***	353,48,4 (350,45,4)
Время рекальцификации плазмы, с	180,22,9	304,29,1***	205,07,8*** (160,44,2) ***	222,32,9*** (178,04,0)	215,16,8*** (160,05,9) **	198,85,1* (220,04,8) ***	201,66,0 (217,25,3) ***	211,46,1* (189,54,7)
рН крови	7,520,016	7,530,019	7,360,01*** (7,080,018)* **	7,380,018*** (7,140,019)***	7,510,013* (7,560,015)	7,560,012*** (7,460,02)*	7,580,014*** (7,440,013)**	7,540,019 (7,490,011)

Примечание. В скобках - одноименные показатели подопытных животных не получавших комбинацию препаратов (IY). Статистически значимая связь между I - IY, I - II, III - IY группами обозначено: * - Р<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001.

некоторое увеличение времени рекальцификации плазмы и повышение толерантности плазмы к гепарину с постепенным возвратом этих показателей до исходных значений к концу 3-х сут постреанимационного периода.

Во II фазе гемостаза наблюдается некоторое укорочение протромбинового и тромбинового времени во время клинической смерти, а в период с 30 мин до 3 ч после оживления эти показатели несколько удлиняются, с постепенной нормализацией до контрольных значений в интервале от 6 ч до 3 сут постреанимационного периода. В первые 30 мин существенно уменьшаются нарушения рН крови, позволяющие полагать, что инактивации гепарина в данный период нет [ ], и, следовательно, не происходит угнетение противосвертывающей системы крови и не выявляются гиперкоагуляционные сдвиги в крови подопытных животных.

III фаза гемостаза на протяжении всего периода наблюдения характеризуется повышенным содержанием фибриногена, особенно в интервале от 3 до 24 ч после оживления. Признаков коагулопатии потребления не выявляется. Наличие продуктов паракоагуляции на всех этапах исследования было близко к контрольным значениям, что свидетельствует об отсутствии признаков внутрисосудистого свертывания крови. Фибринолитическая активность несколько тормозится в период от 30 мин до 6 ч после оживления с возвратом к исходному уровню уже через 1 сут постреанимационного периода.

Предварительно вводимые даларгин с милдронатом существенно снижали содержание гидроперекисей липидов в органах системы гемостаза крыс, перенесших клиническую смерть (табл.15). Из таблицы видно, что на всех этапах исследования у животных, получавших комбинацию этих двух препаратов, достоверно меньшим оказывалось содержание гидроперекисей липидов во всех исследуемых нами органах и тканях, участвующих в поддержании гемостаза. Так, к 3 ч постреанимационного периода, когда у

Таблица 15

Влияние профилактического введения комбинации препаратов (даларгин + милдронат) на содкржание

гидроперекисей липидов (ммоль/кг) в органах и тканях системы гемостаза крыс в постреанимационном периоде (Мm)

	С е р и и о п ы т о в
Объект		Даларгин + милдронат+	Клиническая		Время после оживления(III) , (даларгин+милдронат+реанимация)
исследования	Контроль	контроль	смерть (III)	30 мин		3 ч	6 ч	1 сут	3 сут
	(I)	(II)
Эритроциты	0,720,02	0,520,01***	0,850,01*** (1,10,03)***	0,930,03*** (1,20,04)***		0,80,05*** (2,00,02)***	0,840,07*** (1,60,08)***	0,790,02*** (1,40,07)***	0,820,02*** (1,00,03)***
Сердце	5,40,27	4,00,21**	6,00,17** (7,00,29)**	6,10,25** (7,40,27)***		6,60,32*** (8,30,23)***	6,50,25*** (8,30,19)***	6,30,12** (9,00,7)***	6,00,26*** (8,50,34)***
Мозг	5,20,17	3,80,13***	5,60,19** (6,80,3)***	5,90,14*** (11,10,5)***		6,30,27*** (17,90,3)***	7,00,28*** (12,10,7)***	6,20,21*** (14,41,5)***	6,10,16*** (9,60,29)***
Печень	7,10,19	5,20,24***	7,60,24*** (11,00,5)***	7,70,33*** (14,11,5)***		7,40,17*** (17,20,5)***	7,20,46** (9,90,43)***	7,40,19*** (11,00,6)***	7,30,33** (8,90,33)***
Легкие	4,30,21	3,00,19**	5,10,26*** (7,10,31)***	5,70,16*** (7,60,28)***		5,20,11*** (12,90,4)***	5,30,25*** (11,60,9)***	4,90,32*** (11,30,8)***	5,00,2*** (9,30,42)***

Примечание. В скобках - одноименные показатели подопытных животных не получавших комбинацию препаратов (IY). Статистически значимая связь между I - IY, I - II, III - IY группами обозначено: ** - P<0,01, *** - P<0,001.

“незащищенных” животных отмечается пик активации процессов ПОЛ, в группах животных получавших даларгин и милдронат, накопление гидроперекисей было достоверно меньшим, существенно не отличаясь от контроля.

Учитывая, что в эксперименте основные признаки ДВС-синдрома (гиперкоагуляция, гипокоагуляция, гипофибриногенемия и тромбоцитопения) регистрируются в первые 24 ч после оживления с переходом в стадию остаточных явлений тромбозов и блокад на 2-3-и сут постреанимационного периода, нами была исследована возможность лечебного использования комбинации препаратов "даларгин+милдронат" в коррекции нарушений системы гемостаза в эти сроки. Так, даларгин+милдронат в однократной дозе соответственно 100 мкг/кг и 100 мг/кг вводили сразу после появления сердечных сокращений, а в последующем еще дважды - через одни и двое суток после реанимации (за 1 ч до исследования).

Введение комбинации препаратов сразу после оживления уменьшало выраженность проявлений, характерных для постреанимационной гемостазиопатии форм ТЭГ и ЭлКГ (рис.4,5). К 3 ч восстановительного периода отмечается (рис.18,19) незначительная гиперкоагуляция (В), с переходом в период 6-24 ч в слабовыраженные гипокоагуляционные формы ТЭГ и ЭлКГ (Г-Д). На 2-е и 3-и сут регистрируются формы ТЭГ и ЭлКГ, близкие к исходным.

Параметры агрегатометрии (рис.20, табл.18) свидетельствуют о том, что лечебное использование даларгина и милдроната также, но в несколько меньшей степени, чем профилактическое введение комбинации этих препаратов (рис.16, табл.15), снизило интенсивность первичной агрегации А₁, интенсивность вторичной волны агрегации А₂, интенсиность максимальной агрегации А₃ и интенсивность дезагрегации А₄, удлинило время начала дезагрегации Т₁, время начала вторичной агрегации Т₂, и восстановило вторичную волну агрегации, отсутствующую в период 6-24 ч постреанимационного периода без препаратов. На 2-е и 3-и сут параметры агрегатометрии приближаются к уровню контрольных значений.

При оценке лечебного эффекта комбинации препаратов даларгин + милдронат в комплексном гемостатическом обследовании выявляется его положительное действие практически на все показатели коагулограммы оживленных крыс (рис.21, табл.18). Из таблицы следует, что об

Рис.18. Влияние лечебного введения даларгина и милдроната на изменение формы ТЭГ крови крыс в восстановительном периоде после оживления.

А - контроль, Б - даларгин+милдронат+контроль, В-Ж- соттветственно 3 и 6 ч, 1, 2 и 3-и сут после оживления.

Рис.19. Влияние лечебного введения даларгина и милдроната на изменение формы ЭлКГ крови крыс в восстановительном периоде после оживления.

А- контроль, Б - даларгин+милдронат+контроль, В-Ж - соотвественно 3 и 6 ч, 1, 2 и 3 сут после оживления.

Рис.20. Влияние лечебного введения даларгина и милдроната на праметры агрегатометрии крови крыс в восстановительном периоде после оживления.

1 - контроль, 2 - даларгин + милдронат + контроль, 3 - 3 ч, 4 - 6 ч, 5 - 1 сут, 6 - 3 сут после оживления.

Рис.21. Влияние лечебного введения даларгина и милдроната на основные показатели системы гемостаза в восстановительном периоде после оживления.

1 – контроль; 2- клиническая смерть 3 - 3 ч, 4 - 6 ч, 5 - 1 сут, 6 - 3 сут после оживления, Р - время реакции (мин), Т₂ - конец свертывания (с), Т - тромбоциты (х10⁹/л), А₁ - интенсивность первичной агрегации (ом), ВРП - время рекальцификации плазмы (с), Ф - фибриноген общий (г/л), ФА - фибринолитическая активность (мин).