Polnyj_kurs_lekcij

2.Фермент пептидилтрансфераза осуществляет перенос метионина с метионил-тРНК (в П-центре) на вторую аминоацил-тРНК (в А-центре) с образованием пептидной связи между метионином и второй аминокислотой. При этом уже активированная

СООН-группа метионина связывается со свободной NH2-группой второй аминокислоты. Здесь источником энергии служит макроэргическая связь между аминокислотой и тРНК.

3.Фермент транслоказа перемещает мРНК относительно рибосомы таким образом, что первый кодон АУГ оказывается вне рибосомы, второй кодон становится напротив П-центра, напротив А-центра оказывается третий кодон. Для этих процессов необходима затрата энергии ГТФ. Так как вместе с мРНК перемещаются закрепленные на ней тРНК, то инициирующая первая тРНК выходит из рибосомы, вторая тРНК с дипептидом помещается в П-центр.

•

4.Второе повторение цикла – начинается с присоединения третьей аминоацил-тРНК к третьему кодону мРНК, аминокислота-3 становится в А-центр. Далее трансферазная реакции повторяется и образуется трипептид, занимающий А-центр, после чего он смещается в П-центр в транслоказной реакции..

5.В пустой А-центр входит четвертая аминоацил-тРНК и все повторяется.

Цикл элонгации (реакции 1,2,3) повторяется столько раз, сколько аминокислот необходимо включить в полипептидную цепь.

ТЕРМИНАЦИЯ

Синтез белка продолжается до тех пор, пока рибосома не достигнет на мРНК особых терминирующих кодонов – стоп-кодонов УАА, УАГ, УГА. Данные триплеты не кодируют ни одной из аминокислот, их также называют нонсенс-кодоны. При вхождении этих кодонов внутрь рибосомы происходит активация белковых факторов терминации, которые последовательно катализируют:

1.Гидролитическое отщепление полипептида от конечной тРНК.

2.Отделение от П-центра последней, уже пустой, тРНК.

3. Диссоциацию рибосомы.

Источником энергии для завершения трансляции является ГТФ.

•

ПОЛИРИБОСОМЫ

По причине того, что продолжительность жизни матричной РНК невелика, перед клеткой стоит задача использовать ее максимально эффективно, т.е. получить максимальное количество "белковых копий". Для достижения этой цели на каждой мРНК может располагаться не одна, а несколько рибосом, встающих последовательно друг за другом и синтезирующих пептидные цепи. Такие образования называются полирибосомы.

ПОСТТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДИФИКАЦИЯ БЕЛКОВ

Чаще всего в результате трансляции полипептидные цепи образуются в неактивной форме, поэтому необходимы дополнительные изменения – процессинг.

Креакциям процессинга относятся:

1.Удаление с N-конца метионина или даже нескольких аминокислот специфичными аминопептидазами.

2.Образование дисульфидных мостиков между остатками цистеина.

3.Частичный протеолиз – удаление части пептидной цепи, как в случае с инсулином или протеолитическими ферментами ЖКТ.

4.Присоединение химической группы к аминокислотным остаткам белковой цепи:

oфосфорной кислоты – например, фосфорилирование по Сер, Тре, Тир используется при регуляции активности ферментов или для связывания ионов кальция,

o карбоксильной группы – например, при участии витамина К происходит γ-карбоксилирование глутамата в составе протромбина, проконвертина, фактора Стюарта, Кристмаса, что позволяет связывать ионы кальция при инициации свертывания крови,

oметильной группы – например, метилирование аргинина и лизина в составе гистонов используется для регуляции активности генома,

oгидроксильной группы – например, образование гидроксипролина и гидроксилизина необходимо для созревания молекул коллагена при участии витамина С,

oйода – например, в тиреоглобулине присоединение йода необходимо для образования предшественников тиреоидных гормонов йодтиронинов,

5.Включение простетической группы:

oуглеводных остатков – например, гликирование требуется при синтезе гликопротеинов.

o гема – например, при синтезе гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы,

oвитаминных коферментов – биотина, ФАД, пиридоксальфосфата и т.п.

6.Объединение протомеров в единый олигомерный белок, например, гемоглобин, лактатдегидрогеназа, креатинкиназа.

ФОЛДИНГ БЕЛКОВ

Фолдинг – это процесс укладки вытянутой полипептидной цепи в правильную трехмерную пространственную структуру. Для обеспечения фолдинга используется группа вспомогательных белков под названием шапероны (chaperon, франц. – спутник, нянька). Они предотвращают взаимодействие новосинтезированных белков друг с другом, изолируют гидрофобные участки белков от цитоплазмы и "убирают" их внутрь молекулы, правильно располагают белковые домены. В целом шапероны способствуют переходу структуры белков от первичного уровня до третичного и четвертичного.

При нарушении функции шаперонов и отсутствии фолдинга в клетке формируются белковые отложения – развивается амилоидоз. Насчитывают около 15 вариантов амилоидоза.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСЛЯЦИИ

1.Инактивация факторов инициации

oинтерферон активирует внутриклеточные протеинкиназы, которые, в свою очередь, фосфорилируют белковый фактор инициации ИФ-2 и подавляют его активность.

2.Нарушение кодон-антикодонового взаимодействия

oстрептомицин присоединяется к малой субъединице и вызывает ошибку считывания первого основания кодона.

3.Блокада стадии элонгации

oтетрациклины блокируют А-центр рибосомы и лишают ее способности связываться с аминоацил-тРНК,

oлевомицетин связывается с 50S-частицей рибосомы и ингибирует пептидилтрансферазу,

o эритромицин связывается с 50S-частицей рибосомы и ингибирует транслоказу,

oпуромицин по структуре схож с тирозил-тРНК, входит в А-центр рибосомы и участвует в пептидилтрансферазной реакции, образуя связь с имеющимся пептидом. После этого комплекс пуромицин-пептид отделяется от рибосомы, что останавливает синтез белка.

ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ

В результате того, что каждый ген у человека имеется в двух копиях (аллелях) и может подвергаться мутациям (замена, делеция, вставка) и рекомбинациям, серьезно не затрагивающим функцию кодируемого белка, то возникает полиморфизм генов, и, соответственно, полиморфизм белков. Возникают целые семейства родственных белков, обладающих схожими, но неодинаковыми свойствами и функцией.

Например, существует около 300 разных типов гемоглобина, часть из них является необходимой на разных этапах онтогенеза: например, HbE – эмбриональный, образуется в пер-

вые месяцы развития, HbF – фетальный, необходим на более поздних сроках развития плода, HbA и HbA2 – гемоглобин взрослых. Разнообразие обеспечивается полиморфизмом глобиновых цепей: в гемоглобине E присутствуют 2α и 2ε цепи, в HbF – 2α- и 2γ- цепи, в HbА – 2α-

и 2β-цепи, в HbА2 – 2α- и 2δ-цепи.

Группы крови АВ0 зависят от строения особого углевода на мембране эритроцитов. Лица с группой крови А0 на эритроците имеют олигосахарид с присоединенным к нему N-ацетилгалактозамином, с группой крови В0 – олигосахарид с галактозой, 00 – имеют только "чистый" олигосахарид, с группой крови АВ – олигосахарид и с N-ацетилгалактозамином, и с галактозой. Такие различия обусловлены разной специфичностью и активностью фермента гликозил-трансферазы, способного модифицировать исходный олигосахарид.

Белки главного комплекса гистосовместимости обеспечивают трансплантационную несовместимость тканей. Они обладают чрезвычайно высоким полиморфизмом, в целом насчитывают несколько миллионов аллелей этих белков. Благодаря такому разнообразию каждый человек обладает практически уникальным набором аллелей.

СТРОЕНИЕ И ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Углеводы являются наиболее распространенным классом органических соединений природы.

ФУНКЦИИ УГЛЕВОДОВ

oЭнергетическая – преимущество углеводов состоит в их способности окисляться как в аэробных, так и в анаэробных условиях (глюкоза),

oЗащитно-механическая – основное вещество трущихся поверхностей суставов, находятся в сосудах и слизистых оболочках (гиалуроновая кислота и другие гликозаминогликаны),

oОпорно-структурная – целлюлоза в растениях, гликозаминогликаны в составе протеогликанов, например, хондроитинсульфат в соединительной ткани,

oГидроосмотическая и ионрегулирующая – гетерополисахариды обладают высокой

гидрофильностью, отрицательным зарядом и, таким образом, удерживают Н2О, ионы Са2+, Mg2+, Na+ в межклеточном веществе, обеспечивают тургор кожи, упругость тканей,

oКофакторная – гепарин является кофактором липопротеинлипазы плазмы крови и ферментов свертывания крови (инактивирует тромбокиназу).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно современной классификации углеводы подразделяются на три основные группы: моносахариды, олигосахариды и полисахариды.

Моносахариды подразделяются на альдозы и кетозы в зависимости от наличия альдегидной или кетогруппы. Альдозы и кетозы, в свою очередь, разделяются в соответствии с числом атомов углерода в молекуле: триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д.

Олигосахариды делятся по числу моносахаридов в молекуле: дисахариды, трисахариды

и т.д.

•

Полисахариды подразделяют на гомополисахариды, т.е. состоящие из одинаковых моносахаров, и гетерополисахариды, состоящие из различных моносахаров.

МОНОСАХАРИДЫ

Моносахариды – это углеводы, которые не могут быть гидролизованы до более простых форм углеводов. В свою очередь они подразделяются:

o на стереоизомеры по конформации асимметричных атомов углерода – например, L- и D-формы,

o в зависимости от расположения НО-группы первого атома углерода – α- и β-формы, o в зависимости от числа содержащихся в их молекуле атомов углерода – триозы, тет-

розы, пентозы, гексозы, гептозы, октозы,

o в зависимости от присутствия альдегидной или кетоновой группы – кетозы и альдозы.

Триозы

Тетрозы

Пентозы

Гексозы

ПРОИЗВОДНЫЕ МОНОСАХАРИДОВ

Вприроде существуют многочисленные производные как перечисленных выше моносахаров, так и других. К ним, например, относятся:

Уроновые кислоты – дериваты гексоз, имеющие в 6 положении карбоксильные группы, например, глюкуроновая, галактуроновая, идуроновая, аскорбиновая кислоты.

•

Аминосахара – производные моносахаров, содержащие аминогруппы, например, глюкозамин или галактозамин. Эти производные обязательно входят в состав дисахаридных компонентов гетерополисахаридов. Ряд антибиотиков (эритромицин, карбомицин) со-

держат в своем составе аминосахара.

Сиаловые кислоты являются N- или O-ацил-

производными нейраминовой кислоты, которую можно рассматривать как производное глюкозы. Они, наряду с аминосахарами, входят в состав гликопротеинов и гликолипидов (ганглиозидов).

Гликозиды – соединения, образующиеся путем конденсации моносахарида (свободного или в составе полисахарида) с гидроксильной группой другого соединения, которым может быть любой моносахарид или вещество неуглеводной природы (агликон), например, метанол, глицерол, стерол, фенол. Широкое применение в кардиологии нашли входящие в состав напер-

стянки сердечные гликозиды, в качестве агликона они содер- • жат стероиды. Известный антибиотик стрептомицин также является гликозидом.