Часть 2

Рис. 2-23. Дистрофическое обызвествление стенки артерии. В толще атеросклеротической бляшки видны отложения извести (указано стрелками)

палительную реакцию, иногда скопление макрофагов, гигантских клеток и образование гранулемы.

При дистрофическом обызвествлении, или петрификации, отложения солей кальция имеют местный характер, и обычно их обнаруживают в тканях, омертвевших или находящихся в состоянии глубокой дистрофии; гиперкальциемия отсутствует. Основная причина дистрофического обызвествления — физико-химические изменения тканей, обеспечивающие абсорбцию извести из крови и жидкости тканей. Наибольшее значение придают ощелачиванию среды и усилению активности фосфатаз, высвобождаемых из некротизированных тканей.

При дистрофическом обызвествлении в тканях образуются разных размеров известковые сростки каменистой плотности — петрификаты, в ряде случаев в петрификатах появляется костная ткань — оссификация. Петрификаты образуются в казеозных очагах при туберкулезе, гуммах, инфарктах, фокусах хронического воспаления. Дистрофическому обызвествлению подвергаются рубцовая ткань (клапаны сердца при его пороке, атеросклеротические бляшки) (рис. 2-24), хрящи (хондрокальциноз), погибшие паразиты (эхинококк, трихины), мертвый плод при внематочной беременности (литопедион).

Механизм метаболического обызвествления (известковая подагра, интерстициальный кальциноз) не выяснен. Общие (гиперкальциемия) и местные (дистрофия, некроз, склероз) предпосылки отсутствуют. В развитии метаболического обызвествления главное значение придают нестойкости буферных систем (рН и белковых коллоидов). В связи с этим кальций не удер-

живается в крови и тканевой жидкости даже при невысокой его концентрации и наследственно обусловленной повышенной чувствительности тканей к кальцию — возникает кальцергия, или кальцифилаксия.

Различают системный и ограниченный интерстициальный кальциноз. При интерстициальном системном (универсальном) кальцинозе известь выпадает в коже, подкожной клетчатке, по ходу сухожилий, фасций и апоневрозов, в мышцах, нервах и сосудах; иногда локализация отложений извести бывает такой же, как при известковых метастазах. Интерстициальный ограниченный (местный) кальциноз, или известковая подагра, характеризуется отложением извести в виде пластинок в коже пальцев рук, реже ног.

Исход неблагоприятен: выпавшая известь обычно не рассасывается или рассасывается с трудом.

Значение определяется распространенностью, локализацией и характером обызвествлений. Так, отложение извести в стенке сосуда ведет к функциональным нарушениям и может вызвать ряд осложнений (например, тромбоз). Отложение извести в казеозном туберкулезном очаге свидетельствует о его заживлении, т.е. имеет репаративный характер.

Нарушения обмена меди

Медь — обязательный компонент цитоплазмы, где она участвует в ферментативных реакциях. В тканях медь находится в очень небольших количествах, лишь в печени новорожденного ее относительно много. Для выявления меди наиболее точен метод Окамото, основанный на применении рубеановодородной кислоты (дитиооксамида).

Нарушения обмена меди наиболее ярко проявляются при гепатоцеребральной дистрофии (гепатолентикулярной дегенерации) — болезни Вильсона– Коновалова. При этом наследственном заболевании медь депонирует в печени, мозге, почках, роговице (патогномонично образование кольца Кайзера– Флейшера — зеленовато-бурого кольца по периферии роговицы), поджелудочной железе, яичках и других органах. Развиваются цирроз печени и симметричные дистрофические изменения ткани головного мозга в области чечевичных ядер, хвостатого тела, бледного шара, коры. Содержание меди

вплазме крови понижено, а в моче — повышено. Различают печеночную, лентикулярную и гепатолентикулярную формы болезни. Депонирование меди обусловлено пониженным образованием в печени церулоплазмина, который

относится к α2-глобулинам и способен связывать в крови медь. В результате она высвобождается из непрочных связей с белками плазмы и выпадает

вткани. При болезни Вильсона–Коновалова возможно повышенное сродство некоторых тканевых белков к меди.

Нарушения обмена калия

Калий — важнейший элемент, принимающий участие в построении клеточной цитоплазмы. Баланс калия обеспечивает нормальный белковолипидный обмен, нейроэндокринную регуляцию. Калий может быть выявлен методом Мак-Каллума.

Увеличение содержания калия в крови (гиперкалиемию) и тканях отмечают при аддисоновой болезни, и оно связано с поражением коры надпочечников, гормоны которых контролируют баланс электролитов. Дефицитом калия и нарушением его обмена объясняют возникновение периодического паралича — наследственного заболевания, проявляющегося приступами слабости и развитием двигательного паралича.

Нарушения обмена железа

Железо в основном содержится в гемоглобине, и морфологические проявления нарушений его обмена связаны с гемоглобиногенными пигментами.

Образование камней

Камни, или конкременты (от лат. concrementum — сросток), — очень плотные образования, свободно лежащие в полостных органах или выводных протоках желез.

Вид камней (форма, величина, цвет, структура на распиле) различен в зависимости от их локализации, химического состава, механизма образования. Встречаются огромные камни и микролиты. Форма камня нередко повторяет полость, которую он заполняет: круглые или овальные камни находятся в мочевом и желчном пузырях, отростчатые — в лоханках и чашечках почек, цилиндрические — в протоках желез. Камни могут быть одиночными и множественными, которые нередко имеют граненые, притертые друг к другу поверхности, — это фасетированные камни. Поверхность камней бывает гладкой и шероховатой (оксалаты напоминают тутовую ягоду), что травмирует слизистую оболочку, вызывает ее воспаление. Цвет камней определяется их химическим составом: белые — фосфаты, желтые — ураты, темно-коричневые или темно-зеленые — пигментные. В одних случаях камни на распиле имеют радиарное строение (кристаллоидные), в других — слоистое (коллоидные), в третьих — слоисто-радиарное (коллоидно-кристаллоидные). Химический состав камней тоже различен. Желчные камни могут быть холестериновыми, пигментными, известковыми или холестериново-пигментно-известковыми (сложными, комбинированными). Мочевые камни состоят из мочевой кислоты и ее солей (уратов), фосфата кальция (фосфатов), оксалата кальция (оксалатов), цистина и ксантина. Бронхиальные камни состоят обычно из инкрустированной известью слизи.

Наиболее часто камни образуются в желчных и мочевыводящих путях — желчнокаменная и мочекаменная болезни. Они образуются и в других полостях и протоках: в выводных протоках поджелудочной железы и слюнных желез, в бронхах и бронхоэктазах (бронхиальные камни), в криптах миндалин. Особые виды камней — венные камни (флеболиты), представляющие собой отделившиеся от стенки петрифицированные тромбы, и кишечные камни (копролиты), возникающие при инкрустации уплотнившегося содержимого кишечника.

Патогенез камнеобразования сложен и определяется как общими, так

иместными факторами. Основные общие факторы — нарушения обмена веществ приобретенного или наследственного характера. Особое значение имеют нарушения обмена жиров (холестерин), нуклеопротеидов, ряда углеводов, минералов. Хорошо известна связь желчнокаменной болезни с общим ожирением и атеросклерозом, мочекаменной болезни — с подагрой, оксалурией. Местные факторы — нарушение секреции, застой секрета

ивоспаление в органе, где образуются камни. Нарушения секреции, как

изастой секрета, ведут к увеличению концентрации веществ, из которых состоят камни, и осаждению их из раствора, чему способствуют усиление реабсорбции и сгущение секрета. При воспалении в секрете появляются белковые вещества, что создает органическую (коллоидную) матрицу, в которой откладываются соли и строится камень. Впоследствии камень

ивоспаление нередко становятся дополняющими друг друга факторами, определяющими прогрессирование камнеобразования.

Непосредственный механизм образования камня складывается из двух процессов: образование органической матрицы и кристаллизации солей, причем каждый из них в определенных ситуациях может быть первичным.

Значение и последствия образования камней очень серьезны. В результате давления камней на ткань возникает ее омертвение (почечные лоханки, мочеточники, желчный пузырь и желчные протоки, червеобразный отросток), что приводит к образованию пролежней, перфорации, спаек, свищей. Камни часто бывают причиной воспаления полостных органов (пиелоцистита, холецистита) и протоков (холангита, холангиолита). Нарушая отделение секрета, они ведут к тяжелым осложнениям общего (например, к желтухе при закупорке общего желчного протока) или местного (например, к гидронефрозу при обтурации мочеточника) характера.

Контрольные вопросы и задания

1.Что такое дистрофии? Назовите их виды.

2.Перечислите механизмы развития дистрофий.

3.Укажите факторы, имеющие значение в развитии гиалиново-капельной дистрофии.

4.Укажите факторы, имеющие значение в патогенезе гидропической дистрофии.

5.Укажите факторы, имеющие значение в патогенезе жировой дистрофии печени.

6.Назовите гемоглобиногенные пигменты и механизмы их образования.

7.Какие углеводные дистрофии вы знаете?

8.Назовите исходы мукоидного набухания.

9.Что такое фибриноид, и где развиваются эти изменения?

10.Что такое амилоидоз? Назовите классификацию амилоидоза.

11.Перечислите смешанные дистрофии.

Глава 3

АПОПТОЗ И НЕКРОЗ

Апоптоз (от греч. аро — разделение и ptosis — падение, опущение) — смерть клеток в живом организме путем включения генетической программы, предопределяющей ее гибель. Апоптозу не предшествует повреждение, апоптоз — «самоубийство» клетки. Он возникает вследствие последовательной активации «генов смерти» и «суицидального биохимического пути», что приводит к «падению с дерева увядших листьев», по определению автора термина Дж. Керра (1972). Апоптоз — физиологический процесс, который закономерен в ходе эмбрионального развития, в динамике поддержания тканевого гомеостаза, иммунных реакций, при старении организма. Основная биологическая роль апоптоза заключается в установлении равновесия между пролиферацией и гибелью клеток, которые выработали свой физиологический ресурс. Поэтому апоптоз клеток происходит постоянно как проявление нормальной жизнедеятельности организма.

Программа апоптоза может быть запущена либо в результате поступления сигнала гибели клетки, либо при прекращении поступления факторов ее выживания. Например, его может вызвать связывание фактора некроза опухоли (ФНО) или трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) с соответствующим рецептором на поверхности клетки. Программу апоптоза может запустить и прекращение поступления в клетку соответствующих гормонов или факторов роста, необходимых для ее выживания.

Патогенез апоптоза происходит за счет генетических и биохимических механизмов его регуляции. Гены, регулирующие апоптоз, условно делят на группы, соответствующие фазам процесса:

–гены, передающие сигнал от клеточной мембраны в клетку;

–передающие сигнал внутри клетки;

–осуществляющие апоптоз;

–регулирующие фагоцитоз образуемых при распаде клетки апоптозных телец.

Наибольшее значение в передаче апоптогенного сигнала имеют члены семейства bcl- и bax-генов, p53, Rb, c-vec, c-fos, c-jun. Препятствуют развитию апоптоза Bcl-2-связывающий протеин (Apaf-1) и члены этого семейства. Биохимические механизмы регуляции апоптоза делят на 2 группы: расщепление белков различными протеазами и сшивание белков. Расщепление осуществляют в первую очередь семейство цистеиновых протеиназ (каспазы), расщепляющих матрикс клетки, но главным образом ядерные белки. При этом изменяется биохимическая организация цитолеммы, что имеет решающее значение в распознавании и немедленном фагоцитозе образуемых апоптозных телец соседними клетками. Это исключает попадание возникающих при апоптозе различных биологиче-

ски активных веществ в окружающую среду, и тем самым предотвращает воспалительную реакцию. Апоптоз происходит очень быстро, в среднем за 30 мин.

Морфогенез апоптоза заключается в потере клеткой воды под действием особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды. В результате все органеллы подвергаются конденсации, после чего происходит инвагинация цитолеммы

внескольких участках, сопровождаемая разделением цитоплазмы и ядра на части. Процесс заканчивается образованием апоптозных телец — фрагментов цитоплазмы и ядра клетки, окруженных цитомембраной. Апоптозные тельца фагоцитируются соседними клетками, что обеспечивается особыми адгезивными свойствами телец за счет экспрессии на мембранах определенных молекул, связывающихся с рецепторами и лектинами мембран окружающих клеток. Апоптозные тельца могут удаляться и с секретом желез, лимфо- и кровотоком.

При световой микроскопии наблюдать апоптоз очень трудно, в условиях патологии его легко спутать с распадом тканей при некрозе. Поэтому апоптоз выявляют специальными иммуногистохимическими методами, основанными на определении некоторых каспаз, мембранных рецепторов, индуцирующих апоптоз, и исследованием ДНК.

Значение апоптоза в патологии существенно, так как он наблюдается при большинстве патологических процессов и болезней. Нарушение его регуляции приводит к изменению тканевого гомеостаза из-за возникновения дисбаланса между гибелью и пролиферацией клеток. Выделяют чрезмерный (при вирусных инфекциях), недостаточный (при гиперпластических процессах, аутоиммунных заболеваниях) и незавершенный (при некоторых злокачественных опухолях) апоптоз. Особое значение апоптоз имеет в развитии атрофии, например при атрофии паренхимы почки в результате обтурации камнем мочеточника, при гибели кардиомиоцитов в динамике хронической ишемии миокарда, при нейродегенеративных заболеваниях и др. Гибель В- и Т-лимфоцитов, распад клеток-мишеней в ходе реакций клеточного иммунитета и отторжения трансплантата происходят путем апоптоза. Его стимулируют химиотерапевтическим и лучевым воздействием при злокачественном опухолевом росте.

Таким образом, физиологический процесс запрограммированной гибели клеток, выработавших свой ресурс, тем самым обеспечивающий образование новых клеток, есть апоптоз, являющийся аналогом некроза — одной из стереотипных патологических реакций организма.

Некроз (от греч. nekros — мертвый) — омертвение, гибель клеток и тканей

вживом организме, при котором жизнедеятельность их полностью прекращается. Некротический процесс проходит ряд стадий, что позволяет говорить о морфогенезе некроза:

–паранекроз подобен некротическим изменениям, но обратим;

–некробиоз — необратимые дистрофические изменения, характеризуемые преобладанием катаболических реакций над анаболическими;

–смерть клетки, время наступления которой установить трудно;

–аутолиз — разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов погибших клеток и макрофагов.

Некроз возникает чаще и раньше в функционально активных паренхиматозных структурах (функционально отягощенных отделах миокарда, проксимальных и дистальных отделах почек, нейронах головного мозга и др.). Некрозу могут подвергаться часть клетки, клетка, группа клеток, участок ткани, органа, целый орган или часть тела. В одних случаях его определяют лишь при микроскопическом исследовании, в других — он хорошо различим невооруженным глазом.

Микроскопические признаки некроза — характерные изменения клетки и межклеточного вещества. Изменения клетки касаются как ядра, так и цитоплазмы. Ядро сморщивается, происходит конденсация (уплотнение) хроматина — кариопикноз (рис. 3-1, а), распадается на глыбки (кариорексис) (рис. 3-1, б) и растворяется (кариолизис). Пикноз, рексис и лизис ядра — последовательные стадии процесса, которые отражают динамику активации гидролаз — рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы. Это ведет к отщеплению от нуклеотидов фосфатных групп и высвобождению нуклеиновых кислот, которые подвергаются деполимеризации. В цитоплазме происходят денатурация и коагуляция белков, сменяемая обычно колликвацией, ее ультраструктуры погибают. Изменения могут охватывать часть клетки (фокальный коагуляционный некроз), которая отторгается, или всю клетку (коагуляция цитоплазмы). Коагуляция завершается плазморекси-

Рис. 3-1. Изменения ядра при некрозе: а — кариопикноз; ядро (Я) уменьшено в размерах, кариоплазма высокой электронной плотности, ядрышко не дифференцируется, в цитоплазме много вакуолей (В), митохондрии (М) гомогенизированы, комплекс Гольджи (КГ) уменьшен в размерах. ЭС — эндоплазматическая сеть. Электронограмма, ×17 500 (по В.Г. Шарову); б — кариорексис; некроз фолликула селезенки при возвратном тифе

сом — распадом цитоплазмы на глыбки. Заключительный этап — разрушение мембранных структур клетки, что ведет к ее гидратации, развивается гидролитическое расплавление цитоплазмы — плазмолиз. Расплавление в одних случаях охватывает всю клетку (цитолиз), в других — лишь ее часть (фокальный колликвационный некроз. При фокальном некрозе может произойти полное восстановление наружной мембраны клетки после отторжения погибшей ее части. Изменения цитоплазмы (коагуляция, плазморексис, плазмолиз), так же как и изменения ядра клетки, — морфологическое выражение ферментативного процесса, в основе которого лежит активация гидролитических ферментов лизосом.

Изменения межклеточного вещества при некрозе охватывают как межуточное вещество, так и волокнистые структуры. Межуточное вещество вследствие деполимеризации его гликозаминогликанов и пропитывания белками плазмы крови набухает и расплавляется. Коллагеновые волокна тоже набухают, пропитываются белками плазмы (фибрином), превращаются в плотные гомогенные массы, распадаются или лизируются. Изменения эластических волокон заключаются в набухании, базофилии, распаде, расплавлении (эластолиз). Ретикулярные волокна нередко сохраняются в очагах некроза длительное время, но затем подвергаются фрагментации и глыбчатому распаду; аналогичны изменения и нервных волокон. Распад волокнистых структур связан с активацией специфических ферментов — коллагеназ и эластаз. Таким образом, в межклеточном веществе при некрозе чаще всего развиваются изменения, характерные для фибриноидного некроза. Те же изменения возникают в стенках сосудов, в структуру которых входят эластические и коллагеновые волокна. Реже они проявляются резко выраженным отеком и ослизнением ткани, что свойственно колликвационному некрозу. При некрозе жировой ткани преобладают липолитические процессы. Происходит расщепление нейтральных жиров с образованием жирных кислот и мыл, что ведет к реактивному воспалению, образованию липогранулем.

Итак, в динамике некротических изменений, особенно клетки, существует смена процессов коагуляции и колликвации, однако нередко отмечают преобладание одного из них. Это зависит как от причины, вызвавшей некроз, и механизма его развития, так и от структурных особенностей органа или ткани, в которых некроз возникает.

При распаде клеток и межклеточного вещества в очаге некроза образуется тканевый детрит. Вокруг очага некроза развивается демаркационное воспаление.

При некрозе тканей изменяются их консистенция, цвет, запах. В одних случаях мертвая ткань становится плотной и сухой (мумификация), в других — дряблой и расплавляется (миомаляция, энцефаломаляция). Мертвая ткань нередко бывает бледной, бело-желтого цвета. Например, очаги некроза в почках, селезенке, миокарде при прекращении притока крови, очаги некроза при действии микобактерий туберкулеза. Иногда, напротив, ткань пропитана кровью, имеет темно-красный цвет. Примером служат возника-

ющие на фоне венозного застоя очаги циркуляторного некроза в легких. Фокусы некроза кожи, кишечника, матки часто приобретают грязно-бурый, серо-зеленый или черный цвет, так как пропитывающие их кровяные пигменты претерпевают ряд изменений. В некоторых случаях фокусы некроза прокрашиваются желчью. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Классификация учитывает причину некроза, механизм развития, клини- ко-морфологические особенности.

В зависимости от причины различают травматический, токсический, трофоневротический, аллергический и сосудистый некроз.

Травматический некроз — результат прямого действия на ткань физического или химического фактора. Такой некроз возникает при действии радиации, низкой (отморожении) и высокой (ожоге) температуры, в краях раневого канала, при электротравме.

Токсический некроз развивается в результате действия на ткани токсинов бактериального и небактериального происхождения, химических соединений различной природы — кислот, щелочей, лекарственных препаратов, этилового спирта. Например, некроз эпителия проксимального отдела нефрона при отравлении сулемой, некроз кардиомиоцитов при действии дифтерийного экзотоксина.

Трофоневротический некроз возникает при нарушениях нервной трофики тканей. В результате этих нарушений развиваются циркуляторные расстройства, дистрофические и некробиотические изменения, завершающиеся некрозом. Таков некроз при заболеваниях и травмах центральной и периферической нервной системы — незаживающих язвах при повреждении периферических нервов. Примером трофоневротического некроза служат пролежни.

Аллергический некроз ткани наступает в сенсибилизированном организме, и как правило, является выражением реакций гиперчувствительности немедленного типа. Обычно это фибриноидный некроз, часто встречающийся при инфекционно-аллергических и аутоиммунных заболеваниях. Классический пример аллергического некроза — феномен Артюса.

Сосудистый некроз, или инфаркт, возникает при снижении или прекращении кровотока в артериях вследствие тромбоза, эмболии, длительного спазма (антиогенный некроз). Недостаточный приток крови вызывает ишемию, гипоксию и гибель ткани вследствие прекращения окислительновосстановительных процессов (ишемический некроз). В развитии сосудистого некроза большую роль играет функциональное напряжение органа в условиях недостаточности коллатерального кровообращения при сужении просвета основных артерий, питающих орган. Например, ишемический некроз миокарда в условиях функциональной нагрузки при стенозирующем атеросклерозе венечных (коронарных) артерий сердца.

Механизмы возникновения некроза сложны и определяются характером патогенных факторов, структурно-функциональными особенностями ткани, реактивностью организма, наследственно-конституциональными

факторами. В зависимости от механизма действия патогенного фактора различают прямой некроз, обусловленный непосредственным его действием (травматический и токсический некрозы), и непрямой, возникающий опосредованно, через сосудистую и нервно-эндокринную системы (трофоневротический, аллергический, сосудистый некрозы).

Во внутриутробном периоде и в детском возрасте преобладает прямой некроз, связанный с непосредственным действием инфекционного агента или токсического вещества на ткани (множественные ареактивные некрозы внутренних органов и слизистых оболочек у плодов, новорожденных и недоношенных при генерализованной ветряной оспе, сепсисе, токсоплазмозе) или вследствие побочного токсического действия некоторых лекарственных препаратов (цитостатических средств, аминазина♠ и др.). Непрямой некроз, который часто встречается у взрослых, у детей возникает в виде исключения при пороках развития сосудистого русла того или иного органа или нарушениях обмена электролитов.

Клинико-морфологические формы некроза выделяют, учитывая структур- но-функциональные особенности органов и тканей, причины его возникновения и условия развития. Среди них различают коагуляционный некроз, колликвационный некроз, гангрену, секвестр, инфаркт.

Коагуляционный (сухой) некроз характеризуется тем, что возникшие мертвые участки ткани сухие, плотные, серо-желтого цвета. Основа сухого некроза — денатурация и коагуляция белков с образованием труднорастворимых соединений, которые длительное время не подвергаются гидролитическому расщеплению, ткани при этом обезвожены. Условия для развития сухого некроза образуются, прежде всего, в тканях, богатых белками и бедных жидкостями. Примерами могут служить восковидный, или ценкеровский (описан Ценкером) некроз мышц при инфекциях (брюшном и сыпном тифе), травме; творожистый некроз при туберкулезе, сифилисе, лепре, лимфогранулематозе; фибриноидный некроз при аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Колликвационный (влажный) некроз — расплавление мертвой ткани, формирование кист. Он развивается в тканях, относительно бедных белками и богатых жидкостью, где существуют благоприятные условия для гидролитических процессов. Типичный влажный некроз — очаг серого размягчения (ишемический инфаркт) головного мозга. Расплавление масс сухого некроза называют вторичной колликвацией.

Гангрена (от греч. gangraina — пожар) — некроз тканей, соприкасаемых с внешней средой. Ткани становятся серо-бурыми или черными, что связано с превращением кровяных пигментов в сульфид железа. Различают сухую и влажную гангрену.

При сухой гангрене мертвая ткань под действием воздуха высыхает, уплотняется, сморщивается, становится похожей на ткань мумий, поэтому сухую гангрену называют мумификацией (рис. 3-2, а). Сухая гангрена возникает в тканях, бедных влагой. Сухая гангрена конечности образуется при атеросклерозе и тромбозе артерий (атеросклеротическая гангрена), при отморожении или ожоге, сухая гангрена пальцев — при болезни Рейно или вибра-