Фолиево дефицитная анемия (фда)

ФДА относится к группе мегалобластных анемий. Развитие мегалобластного типа кроветворения обусловлено тем, что при дефиците фолиевой кислоты нарушается влияние вита­мина В₁₂ на синтез ДНК.

Фолиевая кислота участвует в следующих биохимических реакциях:

• вместе с витамином В₁₂ участвует в синтезе тимидинмонофосфата из уридинфосфата. Тимидинмонофосфат участвует в синтезе пиримидиновых оснований и ДНК. Следовательно, фолиевая кислота необходима для синтеза ДНК;

• участвует в синтезе пуриновьгх оснований, которые входят в состав ДНК и РНК;

• принимает участие в образовании глутаминовой кислоты из гистидина. При дефиците фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК в кро­ветворных клетках, развивается мегалобластная анемия.

• Лабораторные данные

• Общий анализ крови - характерны те же признаки, что и при В₁₂-дефицитной анемии.

• Биохимический анализ крови — может наблюдаться увеличение количества неконъюгированного билирубина (вследствие гемолиза эритроцитов), снижение содержания фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.

• Миелограмма - характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, появление большого количества мегалобластов, гиперсегмен­тированных нейтрофилов.

• Проба с гистидином - больной принимает 15 г гистидина, после чего определяется экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты за 8 ч после приема гистидина. В норме основная часть гистидина превращается при участии фолиевой кислоты в глутаминовую кислоту, с мочой выводится от 1 до 18 мг формиминг­лутаминовой кислоты. При фолиеводефицитной анемии выделе­ние формиминглутаминовой кислоты значительно увеличивается.

• Диагностические критерии ФДА.

• 1. Общий анализ периферической крови: гиперхромная анемия, макроцитоз эритроцитов, гиперсегментация нейтрофилов, лейкопе­ния, тромбоцитопения.

• 2. Миелограмма - обнаружение мегалобластов, гиперсегментирован­ных нейтрофилов.

• 3. Отсутствие глоссита, атрофического гастрита.

• 4. Отсутствие фуникулярного миелоза.

• 5. Нормальное содержание в крови витамина В₁₂.

• 6. Сниженное содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах.

• 7. Нормальная суточная экскреция с мочой метилмалоновой кислоты.

40. Лейкемоидные реакции миелоидного типа, виды, причины развития.

Лейкемоидные реакции.

Лейкемоидные реакции – изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи.

Лейкемоидные реакции возникают как результат:

4. Инфекций, при которых наблюдается сходная картина с:

а) миелоцитарным или миелобластным лейкозом (пневмония, менингит, дифтерия, туберкулез),

б) лимфолейкозом (коклюш, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, туберкулез)

в) моноцитарным лейкозом (туберкулез).

5. Интоксикаций: эклампсия, тяжелые ожоги, отравления ртутью,

6. Злокачественных новообразований внутренних органов с метастазами в КМ и без них, множественной миеломы, миелофиброза, болезни Ходжкина,

7. Острых кровотечений, внезапного гемолиза,

8. Агранулоцитоза.

Все эти состояния могут приводить к повышению функциональной активности КМ.

Лейкемоидные реакции характеризуются абсолютным или относительным увеличением в крови как зрелых, так и молодых клеток крови, имеет временный характер, исчезает вместе с причиной, вызвавшей данную реакцию или задерживаются на несколько недель или даже месяцев.

Лейкемоидные реакции могут быть следующих типов:

11. Псевдобластные лейкемоидные реакции;

12. Миелоидного типа;

13. Лимфоцитарного типа;

14. Моноцитарно-макрофагального типа;

15. Эозинофильного типа.

7. Псевдобластные лейкемоидные реакции - встречаются в отдельных случаях перед выходом из иммунного агранулоцитоза (период от нескольких часов до суток). При этом в пунктате костного мозга отмечается большой процент клеток с гомогенным ядром, единичными нуклеолами и узкой голубой цитоплазмой без зернистости. Встречаются большие клетки очень похожие по структуре ядра и величине цитоплазмы на промиелоциты, но со скудной зернистостью. Структура ядра этих клеток, в отличие от бластов, не является нежной сетчаткой (поэтому их назвали псевдобласты).

8. Лейкемоидные реакции миелоидного типа:

а) промиелоцитарные – встречаются при выходе из иммунного агранулоцитоза. В пунктате обнаруживается огромное количество промиелоцитов с обильной зернистостью – т.е. наблюдается картина, похожая на острый промиелоцитарный лейкоз. В отличие от лейкоза нет угнетения тромбоцитарного ростка, выраженного геморрагического синдрома и атипичности промиелоцитов.

б) нейтрофильные лейкемоидные реакции – встречаются при: 1) септических состояниях - характерен высокий лейкоцитоз от 15 до 50 и более х 10⁹/л, выраженный нейтрофилез, со сдвигом формулы влево, выраженной токсигенной зернистостью нейтрофилов, вакуолизацией клеток, но без эозинофильно-базофильной ассоциации, характерной для хронического миелолейкоза. В костном мозге отмечается резкое увеличение промиелоцитов и миелоцитов, соотношение лейко/эритро может достигать 20:1. Обязательно присутствуют явные признаки инфекции – повышенная температура, ускоренное СОЭ, симптомы интоксикации и т.п.; 2) при сочетании острой кровопотери и токсикоинфекции - отмечается нейтрофильный лейкоцитоз до 20х 10⁹/л с резким палочкоядерным сдвигом – 30-40 %, но без миелоцитов и обычно даже без юных форм. При этом типе реакции нередка спленомегалия, что затрудняет дифференциальный диагноз с ХМЛ. При лейкемоидной реакции миелоидного нейтрофильного типа КМ реактивный. Индекс созревания нейтрофилов увеличен без выраженного увеличения количества бластных клеток (менее 5 %). Для постановки предварительного диагноза лейкемоидной реакции необходим полный анализ периферической крови с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов. При лейкозе патологический клон гранулоцитов вытесняет клетки мегакариоцитарного и эритроцитарного роста, что приводит к развитию тромбоцитопении и анемии.

в) лейкемоидные реакции при раке могут быть при:

9. раке желудка без метастазов в КМ,

10. при прогрессирующей карциноме молочной железы,

11. при раке легких,

12. при карциноме надпочечников,

13. при забрюшинной фибросаркоме,

14. при болезни Ходжкина (очень высокий лейкоцитоз - более 50х10⁹/л),

15. при злокачественных опухолях любой локализации с метастазами в КМ.

Они бывают 2-х типов: 1) в виде нейтрофильного лейкоцитоза в сочетании с тромбоцитозом (реже с эритроцитозом – например, при раке почек) с умеренным омоложением состава лейкоцитов; 2) в виде миелемии – выход в кровь большого количества эритрокариоцитов различной степени зрелости как следствие множественных метастазов рака в костный мозг.

При метастазах в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения число лейкоцитов может колебаться от умеренной (реже выраженной) лейкопении до небольшого лейкоцитоза. В крови обнаруживаются наряду со зрелыми нейтрофилами и миелоциты, и промиелоциты, и небольшое количество бластных клеток, и эритрокариоциты. Содержание в периферической крови незрелых гранулоцитов возрастает с увеличением анемии и зависит от степени вовлечения КМ. Число тромбоцитов чаще уменьшено, обычно имеется и анемия. Окончательно подтверждает диагноз анализ трепаната костного мозга, реже раковые клетки удается обнаружить в пунктате костного мозга.

г) лейкемоидные реакции при остром иммунном гемолизе напоминают картину острого эритромиелоза. В отличие от этого лейкоза при остром гемолизе в крови наблюдаются высокий ретикулоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, иногда с появлением миелоцитов, промиелоцитов, единичных эритрокариоцитов. Сходство с острым эритромиелозом может усиливаться значительным лейкоцитозом, который вызывается не только лизисом эритроцитов, но и назначаемыми в этих случаях глюкокортикоидами.

Лейкемоидная картина, напоминающая острый миелобластный лейкоз, помимо выхода из агранулоцитоза (о котором уже говорилось) может быть при диссеминированном туберкулезе легких или при туберкулезе селезенки и лимфатических узлов. Бластные клетки при этом, как правило, имеют гомогенное ядро с 1-2 ядрышками и не содержат зернистости.

Картина, напоминающая алейкемический миелобластный лейкоз описана у алкоголиков на фоне инфекционных заболеваний. При этом отмечается нейтропения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Обычно на 4-ый день наблюдается восстановление гранулоцитопоэза в костном мозге. У таких больных количество лейкоцитов в крови не повышается после введения эндотоксина, что указывает на уменьшение костномозгового резерва гранулоцитов. Подобная же картина описана при мегалобластной анемии послеродового периода и у пациентов с пернициозной анемией. Такие ОМЛ-подобные реакции свидетельствуют об обеднении гранулоцитарного резерва в костном мозге, причиной чему, помимо алкоголизма, может являться также супрессия костного мозга различными лекарственными препаратами, дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂, тяжелые инфекции, истощающие костномозговой запас. Во время восстановления миелопоэза картина костного мозга напоминает миелобластный или промиелоцитарный лейкоз.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа наблюдаются у младенцев с синдромом Дауна. В литературе такие состояния крови известны под названиями "преходящая острая лейкемия" или псевдолейкемия. Приблизительно у половины таких пациентов лейкемоидные состояния спонтанно исчезают.

Картина крови, сходная с таковой при хроническом миелолейкозе, наблюдается при диссеминированном туберкулезе, при других инфекциях, включая стафилококковую пневмонию, менингококковый менингит, сепсис, вызванный сальмонеллой или паракишечной палочкой, пневмококковый эндокардит, дифтерию, инфицированный аборт, и, кроме того, при эклампсии и интоксикации тяжелыми металлами (особенно ртутью). При этом наблюдается лейкоцитоз чаще до 22,2х10⁹/л, а иногда и более.

Самым достоверным исследование в большинстве случаев является пункция костного мозга с анализом миелограммы.

40. Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа, виды, причины развития.

9. Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа:

Лимфоцитарные лейкемоидные реакции характеризуются значительным увеличением абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, часто сочетаются с увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки.

Абсолютный лимфоцитоз наблюдается при:

• бактериальных инфекциях (коклюш, болезнь кошачьей царапины, лептоспироз, иерсиниоз),

• вирусных инфекциях (инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, краснуха, аденовирусная инфекция, паротит, полиомиелит, ветряная оспа, инфекционный гепатит),

• протозойной инвазии (токсоплазмоз),

• других заболеваниях (иммунобластная лимфаденопатия, аллергические дерматиты, гипертиреоидизм, гиперплазия надпочечников).

а) Инфекционный лимфоцитоз может быть при вирусных инфекциях и после них. Картина крови похожа на хронический лимфолейкоз, но изменения непродолжительны и чаще встречаются у детей. Предполагают, что лимфоцитоз вызывается энтеровирусами. Незначительно в течение 1-3-х дней повышается температура тела. Появляются признаки инфекции верхних дыхательных путей, абдоминальный синдром (острый живот, кишечная колика, симптомы энтероколита). Может быть кожная сыпь коре- или скарлатиноподобного характера, незначительная лимфаденопатия.

В анализе крови отмечается лейкоцитоз от 30-40х10⁹/л до 100-150х10⁹/л с лимфоцитозом 70-90 % и более. Лимфоциты имеют нормальные размеры и морфологию, могут встречаться тени Гумпрехта. В период снижения числа лимфоцитов появляется эозинофилия. Показатели миелограммы нормальные, либо несколько увеличено содержание лимфоцитов. Лимфоузлы имеют нормальную морфологию. Длительность лимфоцитоза от 3 недель до 3 месяцев.

б) иммунобластные лимфадениты – отражают иммунный процесс в лимфатических узлах, возникающий при действии АГ с бласттрансформацией В-клеток лимфоузла в центре фолликулов и увеличением фолликулов и всего лимфоузла.

Наблюдаются при: инфекционном мононуклеозе, аденовирусных инфекциях, болезни "кошачьей царапины", опоясывающем лишае, системной красной волчанке, лекарственных дерматитах, ветряной оспе.

В ответ на АГ-стимуляцию В-лимфоциты претерпевают характерные изменения: происходит резкое увеличение ядра, иногда в несколько раз; ядрышки становятся хорошо видимыми; структура ядерного хроматина приобретает нежно-нитчатое строение; расширяется цитоплазма. Т.е. происходит бластная трансформация с образованием иммунобласта. Иммунобласты активно делятся, поэтому в препарате можно встретить и двуядерные иммунобласты. Наряду с иммунобластами в препарате обнаруживаются плазматические клетки и моноциты.

Обнаружение в анализах признаков лейкемоидной реакции в случае сомнения в точности ее дифференцировки от лейкоза требует обязательного повторного обследования до назначения лечения. Затем происходит постепенная, в течение нескольких недель нормализация формулы лейкоцитов, и также в течение нескольких недель уменьшаются лимфатические узлы.

Наиболее характерна эта реакция для инфекционного мононуклеоза. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова-Пфейфера) – вирусное заболевание с выраженной бласттрансформацией лимфоцитов, появлением этих своеобразных клеток в крови, реактивным лимфаденитом и увеличением лимфатических узлов и селезенки.

Заболевание встречается чаще в первые 10 лет жизни, реже – старше 30 лет, когда протекает значительно тяжелее. Возбудителем является вирус Эпштейн-Барр. Болезнь начинается внезапно с повышения температуры, болей в горле, увеличения заднешейных и затылочных лимфатических узлов. В крови отмечается увеличение количества лейкоцитов, иногда до 20х10⁹/л и более, но может быть и умеренная лейкопения. Число нейтрофилов абсолютно или относительно снижается. В мазке преобладают мононуклеары, имеющие широкую цитоплазму с несколько фиолетовым оттенком и перинуклеарным просветлением. Форма клеток различна – от круглой до неправильной, свойственной моноцитам. Ядра в клетках также от круглых до полиморфных. Структура ядра лишена грубой глыбчатости, свойственной зрелым лимфоцитам и моноцитам, приближается к гомогенной. У детей ядра клеток часто содержат ядрышки. Иногда в мазке отмечается мономорфизм этих своеобразных клеток. Их называют лимфомоноцита, так как они имеют одновременно черты тех и других. Но это лимфоциты. Число истинных моноцитов повышено, в них отмечается базофилия цитоплазмы. Характерна склонность к эозинофилии, что отличает данное заболевание от тяжелых инфекционных процессов, для которых характерна анэозинофилия. Нередко в крови обнаруживаются единичные плазматические клетки. СОЭ повышена. Иногда заболевание осложняется иммунным гемолизом – в крови на фоне ретикулоцитоза появляются эритрокариоциты. В костном мозге находятся те же клетки, что и в крови. При неясной картине крови показана пункции лимфоузла. В нем наряду с иммунобластами обязательно присутствуют зрелые лимфоциты и пролимфоциты.

Картина крови, напоминающая острый лимфобластный лейкоз, помимо больных с инфекционным мононуклеозом, может отмечаться у пациентов с инфекционным гепатитом и с посттрансфузионными осложнениями (преимущественно связанные с цитомегаловирусной инфекцией), при эпидемическом паратите, врожденном сифилисе. Морфологически незрелые, ДНК-синтезирующие клетки могут поступать в кровь в ответ как на воспаление, так и на антигенную стимуляцию.

Гистология л/узла при поствакционном лимфадените иногда напоминает саркому. Обнаруживаются иммунобласты, появляется значительное число митозов.

При ревматоидном полиартрите изменения в л/узлах характеризуются значительным разрастанием фолликулов. Так же имитируется лимфосаркома. Но увеличение л/узлов симметричное, одинаковое по размеру.

При СКВ увеличение л/узлов может имитировать лимфогранулематоз или лимфосаркому. Могут увеличиваться л/узлы на шее, в средостении.

Болезнь кошачьей царапины можно точно верифицировать только при гистологическом исследовании л/узла. Реактивную природу можно заподозрить по одновременному появлению лимфоцитоза в крови, по анамнезу и цитологической картине л/узла. Но могут увеличиваться несколько групп л/узлов, что затрудняет диагностику.

Картина крови, напоминающая хронический лимфолейкоз, чаще всего обнаруживается у новорожденных и маленьких детей, больных коклюшем. Количество лейкоцитов при этом достигает 270х10⁹/л. Обнаруживается большое количество лимфоцитов, подавляющую часть которых составляют зрелые клетки. Прогноз в подобных случаях считается довольно серьезным. Дифференциальная диагностика от ХЛЛ проводится довольно легко – на основании молодого возраста пациентов и отсутствия аденопатии и спленомегалии. ХЛЛ-подобная картина крови появляется также и при других заболеваниях, таких как эксфолиативный дерматит, ветряная оспа, рак желудка, метастазирующая мела нома, рак молочной железы и милиарный туберкулез

40. Лейкемоидные реакции моноцитарного, эозинофильного типов, причины развития.

Моноцитарно-макрофагальная лейкемоидная реакция встречается при туберкулезе лимфатических узлов, печени, легких и кишечника, тератоме средостения, саркомах, саркоидозе, ревматизме, макроглобулинемии Вальденстрема, хроническом пиелонефрите, наследственных нейтропениях, иерсерниозе. Количество лейкоцитов при этом достигает 80х10⁹/л, 42 % которых составляли моноцитами. Повышен % моноцитов и промоноцитов в КМ. Возникают моноцитарно-макрофагальные инфильтраты (гранулемы) в пораженных тканях. При всех этих заболеваниях клиника, как правило, настолько ярко выражена, что это позволяет легко отдифференцировать реактивный моноцитоз от хронического моноцитарного лейкоза.

5. Эозинофильные лейкемоидные реакции с высоким содержанием эозинофилов в крови (более 10 %), сочетающаяся с лейкоцитозом и гиперлейкоцитозом встречаются при амебиазе, раке легкого, меланоме. Картина крови в этих случаях напоминает эозинофильную лейкемию.

40. Общие принципы гематологической диагностики острых лейкозов.

Диагноз  острого   лейкоза  может быть установлен только морфологически— по обнаружению несомненно бластных опухолевых клеток в крови и костном мозге. Каких-либо специфических внешних признаков, свойственных начальному периоду  острого  лейкоза , выявить не удается.

 Гематологическая  картина  острого   лейкоза  может быть двоякой. При выходе бластных клеток в кровь в лейкограмме определяется характерная для  острого   лейкоза  картина: наличие одновременно молодых — бластных — клеток и зрелых гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Если в мазке крови даже и встречаются промиелоциты и миелоциты, их процент при  остром  лейкозе  невелик и картина провала в лейкограмме между молодыми и зрелыми клетками сохраняется. Если же бластные клетки не обрели еще способности к выходу из костного мозга в кровь, но уже привели к каким-то нарушениям в организме, значит, их содержание в костном мозге достаточно высокое. При этом в крови отмечаются лейкопения, анемия, тромбоцито- либо панцитопения.

Во всех случаях повторно обнаруживаемой непонятной цитопении следует считать обязательным исследование пунктата костного мозга. При  остром   лейкозе  практически всегда при наличии в крови цитопении костный мозг содержит десятки процентов бластных клеток.

Характерным диагностическим признаком  острого   лейкоза  является классическая структура ядра бластных клеток — нежно-хроматиновая, тонкосетчатая, с равномерной окраской и калибром нитей хроматина.

Вместе с тем лейкозные бласты весьма разнородны даже у одного и того же больного в одном мазке.

Описанные типичные формы бластов наблюдаются сравнительно редко, основную массу опухолевых клеток составляют элементы либо со смазанной структурой хроматина, но с цитоплазмой, аналогичной типичным бластам этого препарата, либо с грубой, неправильной хроматиновой сетью, но с нуклеолами и т. п. Все подобные клетки при подсчете миелограммы или гемограммы могут быть отнесены к категории бластов лишь тогда, когда настоящие бласты составляют десятки процентов. Во всех остальных случаях нетипичные бласты к таковым относить нельзя — их следует подробно описывать, не давая им названия.

Особое значение имеет правильная оценка характера клеток при  диагностике  ремиссии  острого   лейкоза , которая характеризуется наличием 5 % бластов или менее. При этом очень важно ориентироваться на содержание в мазке миелокариоцитов: при небольшом количестве клеток (например, при агранулоцитозе) могут преобладать молодые лимфоидные клетки с узкой цитоплазмой, иногда с нуклеолой (особенно — у детей), но с гомогенной структурой хроматина. Это — клетки-предшественники. Их следует причислять к категории лимфоидных клеток. Глыбчатая структура нормальных лимфоцитов для них не характерна. Обнаружение в костном мозге более 20—30 % круглоядерных клеток, напоминающих бласты, обычно расценивается как появление атипичных, требующих точного морфологического описания клеточных элементов.

Применение цитостатических препаратов и преднизолона до установления диагноза недопустимо, так как может привести к ошибочной  диагностике   острого   лейкоза  в случаях перенесенного инфекционного мононуклеоза или иммунного гемолитического криза.

Иногда  острый  миелобластный  лейкоз  начинается с повышения содержания в крови всех молодых клеток: и бластных, и промиелоцитов, и миелоцитов, и метамиелоцитов и т. д.

Стволовая клетка по современной теории кроветворения является родоначальным полипотентным элементом кроветворения. Это 1-й недифференцированный класс клеток. Выход стволовой клетки в пролиферацию и дифференцировку, дифференциация по линии лимфо- или миелопоэза осуществляется случайно. Следующий, 2-й класс - это частично дифференцированные клетки, предшественники лимфо- и меелопоэза, 3-й класс унипотентные клетки-предшественники. Эти три класса являются морфологически нераспознаваемыми. Далее следует три класса морфологически распознаваемых клеток: 4-й класс бластные клетки (миелобласты, лимфобласты, эритробласты, тромбоцитобласты) из которых образуется 5-й класс: созревающие клетки: проииелоциты, ретикулоциты и из них 6-й класс зрелых клеток крови. Лейкозогенный агент (вирус, мутация) может поразить одну из клеток-предшественников гемопоэза, что является пусковым моментом для образования клона лейкозных клеток. Чаще всего мутация происходит на уровне стволовой клетки.

Поэтому критерием диагноза  острого   лейкоза  является бластная трансформация кроветворения. При наличии в костном мозге 30-40% бластных клеток диагноз  острого   лейкоза  считается подтвержденным, если же это 10-25%, то это  острый  малопроцентный  лейкоз . В соответствии с современными представлениями о разделении кроветворения на миелоидное и лимфоидное на уровне класса полипотентных клеток-предшественников все формы  острых   лейкозов  делятся на две группы: острые  нелимфобластные  лейкозы  (ОНЛЛ), чаще встречающиеся у  взрослых, и  острые лимфобластные  лейкозы  (ОЛЛ) - у детей.

В группе ОНЛЛ выделяют:

 острый  миелобластный  лейкоз  (ОМЛ);

 острый  миеломонобластный  лейкоз  (ОММЛ);

 острый  монобластный  лейкоз  (ОМнЛ);

 острый  промиелоцитарный  лейкоз  (ОПЛ);

острый эритромиелоз (ОЭЛ);

 острый  мегакариобластный  лейкоз  (ОМкЛ).

В группе ОЛЛ  выделяют:

 острый  Т-бластный  лейкоз ;

 острый  О-бластный  лейкоз ;

 острый  В-бластный  лейкоз ;

 острый  недифференцированный  лейкоз  (ОНЛ);

Клиническое проявление  острого   лейкоза  является следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (более 1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности организма. Клиника складывается из  четырех основных синдромов: гиперпластического, геморрагического, анемического и интоксикационного.

Проявлениями гиперпластического синдрома при  остром   лейкозе  являются: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, гиперплазия миндалин, что часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании, при увеличении лимфоузлов средостения развивается одышка.

Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. У 20 % больных отмечается тяжелая анемия (уровень Hb ниже 60 г/л, Ег меньше 1-1,2х1012, тромбоцитопения ниже 50х10/л), что говорит о быстром прогрессировании процесса или запоздалой диагностике. Интенсивность геморрагических проявлений у больных зависит от степени и выраженности тромбоцитопении.

Гемморагии могут быть мелкоточечными или мелкопятнистыми одиночными высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений.

Интоксикационный синдром проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью, заторможенностью или, наоборот, повышенной возбудимостью, нарушением сна, тяжестью в голове, снижением аппетита, тахикардией, повышением температуры тела.

Картина крови при  острых    лейкозах  характеризуется изменением числа Еr (анемия), Тr (тромбоцитопения), а также изменением числа Le от 0,1х109/л до 100х109/л с преобладанием форм с лейкопеническим или сублейкемическим числом Le. Клеточный состав миелограммы и клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных или сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми клетками почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении: так называемое лейкемическое зияние, характерное для ОЛ.

 Острый   лейкоз  характеризуется стадийностью течения.

Первая атака заболевания (1-я стадия) - это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания до получения эффекта от начатого лечения (индукционной терапии).

Ремиссия (2-я стадия) - это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии. Различают полные и неполные ремиссии. Ремиссия - это полная нормализация клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца) анализ пунктата костного мозга и анализов крови с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная ремиссия - это нормализация клинико-гематологических показателей, но в костномозговом пунктате еще есть бластные клетки (не более 20%).

Рецидив заболевания (3-я стадия) обусловлена возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой поддерживающей и противорецедивной терапии. Рецидив часто характеризуется клинической симптоматикой, аналогичной начальному периоду  острого   лейкоза , однако интенсивность и скорость развития ее более выражены и труднее поддаются терапевтическому воздействию. В костном мозге идет нарастание бластных клеток, в крови идет снижение Нb, Tr, Le,  увеличение числа лимфоцитов и незрелых клеточных форм.

Стадия выздоровления (4-я стадия) - когда стойкая ремиссия продолжается более 5-и лет и можно прекратить противолейкозное лечение, но больные должны находиться всю жизнь под наблюдением  гематолога.

Терминальная стадия - это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии и бесперспективности терапевтического лечения. Такие больные погибают.

Перечень диагностических процедур, позволяющих поставить диагноз  острого   лейкоза :

1. Динамическое (еженедельное) исследование крови (преобладание бластных клеток, наличие лейкемического зияния).

2. Стернальная пункция (более 30 % бластных клеток в костном мозге, нарушение нормальных клеточных соотношений в миелограмме, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов) каждые 2-4 недели.

3. Исследование костного мозга, полученное с помощью трепанобиопсии (диффузная или крупноочаговая бластная инфильтрация при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, угнетении нормального гемопоэза, рассасывание кости) - 1 раз в 2-3 месяца следует ее повторять.

Цитохимические маркерные реакции:

1. для ОЛЛ - ШИК-реакция на гликоген;

2. для ОМЛ - реакция на миелопероксидазу и липиды с суданом черным В;

1. для ОМнЛ - реакция на неспецефическую эсперазу с а-нафтилацетатом.

С помощью авторадиографических методов с меткой тритий-тимидином можно определить отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки вследствие нарушения или, чаще, блокады дифференцировки;

большая продолжительность жизни;

удлинение генерационного времени (времени митотического цикла) вдвое - до 48-84 часов вместо суток без значительного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы (14-20 часов, норма 12-14 часов);

наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций: пролиферирующей и непролиферирующей. Рост патологической ткани - это результат взаимодействия этих двух компонентов.

40. Острые лимфобластные лейкозы: лабораторная диагностика

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Чаще встречается у детей, пик заболеваемости приходится на 2-4 года. У взрослых - 10-15 % больных лейкозами.

Субстратом опухоли являются бластные клетки лимфоидного ряда.

К моменту диагностирования ОЛЛ опухоль уже достаточно велика и ее масса составляет 3-4 % массы тела (1х10¹² клеток на 1 м² поверхности тела). Это количество клеток может образоваться за 1-3 мес. болезни при удвоении числа лейкозных клеток в КМ за 4-10 дней.

Основным клиническим признаком является увеличение лимфатических узлов и селезенки. При локализации увеличенных л/узлов в средостении появляется сухой кашель, одышка. Увеличенные мезентериальные л/узлы могут вызвать боли в животе. Часто появляются боли в голенях.

Картина крови как при любых ОЛ может быть двоякого рода:

11. При выходе БК в периферическую кровь одновременно определяются и БК и зрелые клетки, но существует "провал" (отсутствуют промежуточные формы.

12. Если БК еще не приобрели способность к выходу из КМ, но уже привели к нарушению КМ-кроветворения будет анемия, лейкопения, тромбоцитопения или панцитопения.

В крови могут быть неспецифические изменения, связанные с нарушением структуры КМ: единичные ЭКЦ, миелоциты, промиелоциты (признаки миелемии).

Обязательным условием точной диагностики является пункция КМ с обнаружением десятков процентов бластов.

Морфология бластных клеток имеет особенности: ядро обычно круглое, с нежной сетью хроматина, 1-2-мя крупными ядрышками, цитоплазма не содержит зернистость. Обязательно проводить гистохимическое исследование, подтверждающее, что это именно лимфобласт.

В процессе болезни форма ядра меняется: становится неправильной, увеличивается в размерах, одновременно увеличивается ободок цитоплазмы, клетка напоминает моноцит.

Специфические гистохимические особенности: отсутствует пероксидаза, фосфолипиды, эстеразы; гликоген распределяется по цитоплазме крупными глыбками вокруг ядра (в виде ожерелья).

Существует морфологическая классификация ОЛЛ:

Изучение Т- и В-маркеров на бластных клетках ОЛЛ показало, что ОЛЛ - неоднородная группа заболеваний. Имеется как минимум три формы:

10. В-ОЛЛ (2-4 % случаев),

11. Т-ОЛЛ (25 %),

12. Ни Т- ни В- ОЛЛ (основная масса).

Соотношение их у детей и взрослых одинаково.

В-форма - чаще представляет собой бластные кризы ХЛЛ, случаев собственно В-формы ОЛЛ очень мало. Лейкозные клетки имеют очень высокую плотность IgM на поверхности.

Т-форма чаще встречается у детей старшей возрастной группы (средний возраст 10 лет), причем преобладают мальчики. Характеризуется высокой пролиферативной активностью клеток. Продолжительность жизни короче. Бластные клетки по АГ характеристике напоминают скорее тимоциты и претимоциты, чем периферические Т-клетки. В то же время бластные клетки несут те же рецепторы, что и хелперы и супрессоры, сохраняют некоторые функциональные свойства супрессоров. Цитохимическая особенность Т-бластов - высокая активность кислой фосфатазы, локализованная в виде пятна в цитоплазме и отрицательная реакция на гликоген.

Ни Т- ни В- - 70 % случаев ОЛЛ. Общая характеристика ОЛЛ относится именно к этой форме. Бласты лишены маркеров Т- или В-лимфоцитов, но имеют черты предшественников тимоцитов.

В настоящее время кроме трех основных форм выявлено еще несколько. В основном они отделились от формы ни Т- ни В-:

13. пре В-ОЛЛ - бласты относятся к ранним клеткам предшественницам В-лимфоцитов, так как не имеют Ig на поверхности и содержат цитоплазматический Ig (тяжелая цепь IgM). Течение значительно более благоприятное, чем у В-ОЛЛ.

14. Пре Т-ОЛЛ - отличается неблагоприятным течением, как и другие Т-ОЛЛ.

Без терапии течение не имеет особенностей: нарастает угнетение нормальных ростков кроветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогрессирует анемия.

До открытия цитостатической терапии ОЛЛ продолжительность жизни составляла 2,5-3,5 месяцев (у взрослых - 2 мес.).

В настоящее время ремиссия может удерживаться месяцы и годы. Но возникает рецидив, развитие которого предугадать обычно не удается.

Прогноз: частота ремиссии - 94 %, у лиц старше 15 лет - 80 %. Частота выздоровления - более 50 %.

Прогностические неблагоприятные факторы:

15. распространенность процесса к моменту постановки диагноза (косвенно об этом можно судить по лейкоцитозу в крови и количеству бластов в КМ),

16. лейкоцитоз более 25х10⁹/л,

17. увеличение селезенки и вовлечение л/узлов средостения.

40. Гематологические признаки острого миелобластного лейкоза.