В) Структура содержания темы

1. Лекционный материал

2. «Клиническая фармакология и фармакотерапия» под редакцией Ю.Б. Белоусова, В.С. Моисеева, В.К. Лепахина

3. «Клиническая фармакология» под редакцией Д.Р.Лоуренса, П.Н.Бенитта,

4. «Базисная и клиническая фармакология» под редакцией Б.Картунга,

5. «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» под редакцией Л.С. Страчунского

Основные понятия и положения темы.

1. Антибиотики, действующие преимущественно на Грам-положительную флору (клинико-фармакологическая характеристика):

а) Природные пенициллины: Бензилпенициллин - активен в отношении Гр+ и Гр- кокков, разрушается пенициллиназами, большой размах доз - от 3-4 млн/сут до 100 млн, низкая токсичность: аллергические реакции, эндотоксический шок, нейротоксичность - судорожный синдром (при использовании мегадоз) ,

Феноксиметилпенициллин - кислотостабилен, создает в крови низкие концентрации, используется для лечения инфекций верхних дыхательных путей легкой степени тяжести.

б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины Метициллин - в клинической практике не применяется из-за большого количества побочных эффектов,

Оксациллин - основное преимущество перед пенициллином - активен в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков. Сильнее связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо проникает в ткани и через гистогематические барьеры. Его антибактериальная активность снижается при переливании крови и кровезаменителей. СД- 2-12 г.

в) Макролиды - бактериостатики, обладают тем же антимикробным спектром, что и природные пенициллины. Преимущества: активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков, грам - микроорганизмов - хламидий, микоплазм, легионелл, уреаплазм, токсоплазм, гемофильной палочки, хеликобактера.

Старые - эритромицин - ввиду высокой активности в отношении основных возбудителей внебольничных пневмоний является препаратом выбора для лечения этой патологии. Мало токсичен, возможны: гастрокинетический синдром, при парентеральном введении - холестатический гепатит, очень редко - флебит, нарушения ритма, остановка сердца, гипотония, в высоких дозах - ототоксичность, дисбактериоз, аллергические реакции, ингибитор микросомальных ферментов печени. СД - до 4 г.

Олеандомицин - устаревший препарат, хуже переносится.

Новые макролиды - более широкий спектр действия (сильнее эритромицина действуют на Грам «-« микроорганизмы), более длительный период полувыведения, лучшая переносимость. Азитромицин (сумамед) -сильнее действует на гемофильную палочку, лучше проникает в придаточные пазухи носа и полость среднего уха. Область применения : инфекции верхних и нижних дыхательных путей, урогенитального тракта, кишечника, кожи и мягких тканей. Лечебный эффект сохраняется в течение 5 дней после отмены препарата. Используется коротким курсом - 3 или 5 дней, СД - 0,5 однократно. ПЭ- редко диспепсия.

Рокситромицин (рулид) - менее активен в отношении грам «-« микроорганизмов, хуже действует на гонококки. Наименее токсичный макролид. СД - 0,3 г.

Мидекамицин (макропен) - высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций, является препаратом выбора для лечения дифтерии. СД - 1,6 г.

Кларитромицин (клацид) - является препаратом выбора для лечения язвенной болезни, для профилактики и терапии оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитом. СД - 0,5 г.

Ровамицин (спирамицин) - препарат выбора при хламидийных инфекциях и беременных женщин и у детей. СД - 6-9 млн МЕ. Джозамицин (вильпрафен) - самый активный против полирезистентных штаммов пневмококка, не является ингибитором микросомальных ферментов печени. СД - до 2 г.

г) Линкосамиды - бактериостатики, активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, неспорообра-зующих анаэробов, хорошо накапливаются в костной ткани и суставах. Препараты резерва.

Линкомицин - СД - 1,2 г.

Клиндамицин (далацин) - активнее в отношении анаэробов, токсо-плазм, лучше всасывается в ЖКТ, чаще побочные эффекты. СД - 2.4 г. ПЭ: диспепсия, аллергические реакции, повышение уровня билирубина, псевдомембранозный колит. (Помощь: отмена препарата, внутрь ванкомицин или метронидазол, биопрепараты).

д) Гликопептиды - высокая бактериоцидная активность в отношении MRSA и энтерококков. Антибиотики резерва.

Ванкомицин - назначается в/в капельно, токсичен. ПЭ: флебиты, нефротоксичность ототоксичность, при быстром введении гипотония, нейтропения, синдром «красного человека». СД - 2 г. Тейкопланин - более активен и токсичен. СД - 0,8 г.

е) антибиотики разных химических групп

Рифампицин - бактериостатик, активен в отношении стрептококков, MRSA, гоно- и менингококков, микобактерий туберкулеза. Препарат резерва. СД - до 0,6 г. ПЭ: гепатотоксичность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромбозы, окрашивает биологические жидкости в розовый цвет, индуктор микросомальных ферментов печени, противопоказан беременным.

Фузидин - обладает высокой антистафилококковой активностью, хорош для долечивания, эффективен при приеме через рот, очень быстро возникает устойчивость.СД- 1,5 г. Малотоксичен. ПЭ: диспепсия, желтуха, аллергическая реакции.

2.Антибиотики действующие преимущественно на Грам-отрицательную флору (клинико-фармакологическая характеристика)

а) Аминогликозиды - бактериоцидные антибиотики, эффект более мощный и развивается быстрее, чем у В-лактамных антибиотиков.

1 поколение- стрептомицин, канамицин, неомицин, мономицин - не активны в отношении синегнойной палочки, применение ограничено из-за высокой токсичности и большого числа устойчивых штаммов. Препараты 2 и 3 поколения обладают более широким спектром действия, активны в отношении синегнойной палочки. 2 поколение - гентамицин - наиболее нефротоксичный аминогликозид. СД - 3-5 мг/кг.

3 поколение - Тобрамицин (бруламицин) - более активен в отношении синегнойной палочки, меньшая токсичность. СД - 3-5 мг/кг.

Сизомицин - активнее предыдущего в отношении синегнойной палочки, протея, клебсиеллы, энтеробактера. СД - 3-5 мг/кг.

Амикацин - наиболее мощный, нет перекрестной устойчивости с другими аминогликозидами. Самый ототоксичный. СД - 10-15 мг/кг. Нетилмицин (нетромицин) - меньшая токсичность. СД - 2,2 мг/кг.

ПЭ аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции. Все аминогликозиды назначают не более 7 дней, кратность введения - не более 3 раз в сутки (лучше 1 раз), не комбинируют с нефро- и ототоксичными лекарственными препаратами.

б) Фторхинолоны - оказывают выраженный бактериоцидный эффект на Грам «-« микроорганизмы, включая синегнойную палочку, множественнорезистентные штаммы энтеробактерий, микобактерии туберкулеза. Низкий риск развития устойчивых штаммов. Ципрофлоксацин (ципобай, ципролет, сифлокс) - «эталонный» препарат, хорошо проникает во все органы и ткани. СД - до 1.5 г. Создана детская лекарственная форма.

Офлоксацин (таривид) - хуже действует на пневмококки, энтерококки, но лучше на золотистый стафилококк, хламидии. Применяют чаще при урогенитальных инфекциях. СД - 0.8 г.

Норфлоксацин (нолицин, негафлокс) - создает высокие концен-трации в ЖКТ и МВП, чаще вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и ЦНС. СД - 0.8 г.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) - высокоактивен в отношении энтеробактерий и грам отрицательных кокков, лучше проникает через ГЭБ. СД - 0.8 г.

Ломефлоксацин (максаквин) - активнее предыдущих препаратов в отношении основных возбудителей внутрибольничных инфекций. СД - 0.4 г.

Левофлоксацин (таваник) – относится к группе «дыхательных» фторхинолонов, т.к. активен не только в отношении грам-отрицательных микроорганизмов, но и в отношении грам-положительных кокков (основных возбудителей ИДП)

Моксифлоксацин (авелокс) – отличительной особенностью этого препарата является высокая активность в отношении анаэробов.

Все фторхинолоны обладают высокой противотуберкулезной активностью. В настоящее время используются в сочетании с основными противотуберкулезными препаратами при деструк-тивных формах туберкулеза и устойчивости к проводимой терапии.

ПЭ: диспепсия, головная боль, головокружение, возбуждение или дипрессия, фотодерматозы, ахилиты, лейкопения, анемия. Абсолютно противопоказан беременным, детям - по жизненным показаниям (хондродистрофия).

г) Монобактамы (азтреонам) - мощное бактерицидное действие в отношении множественнорезистентных штаммов грамотри-цательных микроорганизмов, включая синегнойную палочку. ПЭ: тромбофлебиты, гепатотоксичность, диспепсия.

д) Производные имидазола (метронидазол, тинидазол) - активны в отношении простейших, хеликобактера, неспорообразующих анаэробов.

е) Полимиксины (полимиксин В, М и Е) - препараты выбора при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и клебсиеллой.

3. Анитибиотики широкого спектра действия

а) Пенициллиназолабильные полусинтетические пенициллины Ампициллин - не активен в отношении псевдомонад, протея, пенициллиназопродуцирующих стафилококков. СД - до 12 г.

Амоксициллин - активнее в отношении чувствительных микроорганизмов. СД - до 3 г.

Карбенициллин - активен в отношении синегнойной палочки, большинства штаммов протея, энтеробактерий. СД - до 40 г. Чаще побочные эффекты: нейротоксичность, гипернатриемия и гипокалиемия.

Карфециллин - для перорального применения. СД - 4 г.

Тикарциллин - в отношении синегнойной палочки активнее карбени

циллина примерно в 2 раза.

б) Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) -

современные антисинегнойные пенициллины, препараты резерва.

в) Комплексные препараты с ингибиторами В-лактамаз - активны в отношении пенициллино- и метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка, эффективнее ампициллина в отношении гемофильной палочки, протея, клебсиелл. (Уназин - ампициллин и сульбактам; Амоксиклав- амоксициллин и клавулановая кислота; Тазоктам - пиперациллин и тазобактам). Препараты резерва.

г) Карбапенемы - антибиотики сверхширокого действия. По своей бактериоцидной активности в отношении грам «+» микроорганизмов превосходят ЦС 1 поколения, в отношении грам «-« - ЦС 3 поколения, в отношении бактероидов - клиндамицин. Препараты резерва. Имипенем-циластатин (тиенам) - хорошо проникает во все органы и ткани, нежелателен при инфекциях ЦНС, т.к. вызывает судорожный синдром. СД - до 4 г.

Меропенем (меронем) - меньше риск судорожного синдрома. СД до 6 г. ПЭ: аллергические реакции, флебиты, псевдомембранозный колит, заторможенность, тремор.

д) цефалоспорины 1 поколения - активны в отношении грам + кокков, менее активны в отношении грам - палочек (кишечной флоры), неактивны в отношении энтерококков. Цефазолин (цефамезин, кефзол) - «золотой» стандарт и наиболее из-вестный антибиотик этой группы. У препарата, по сравнению с дру-гими ЦС 1 поколения, минимальная нефротоксичность. СД - до 6 г.

Цефалотин (кефлин) - хуже переносится, используется реже, СД- до 8 г.

Цефалексин - (кефлекс, орацеф) - для перорального применения, плохо проникает в полость среднего уха и придаточные пазухи носа. СД - 2 г.

Цефадроксил (цефрадур, дурацеф) - для перорального применения, пролонгированное действие, назначается в отличие от остальных ЦС -1 поколения 1 - 2 раза в сутки.

Побочные эффекты: аллергические реакции, нефротоксичность (исключение - цефазолин), флебиты, диспептические расстройства, тромбоцито- и коагулопатия, повышение активности трансаминаз, судороги.

Цефалоспорины преиущественно 2 поколения - более устойчивы к В-лактамазам, спектр действия шире, чем у ЦС 1 и 3 поколения, неактивны в отношении псевдомонад.

Цефамандол (мандол) - неактивен в отношении сальмонелл и шигелл, хорошо проникает во все органы и ткани. СД - до 12 г.

Цефуроксим (зинацеф, кетацеф) – «золотой стандарт» ЦС 2-го поколения; не действует на протей, создает высокие концентрации в спиномозговой и синовиальной жидкости. СД - 4.5 г. Препарат для перорального применения цефуроксима ацетат (зиннат).

Цефаклор (цеклор) - пероральный препарат. СД - до 1 г.

Цефалоспорины преимущественно 3 поколения - активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные множественнорезистентные штаммы, менее активны в отношении грамположительных кокков.

Цефотаксим (клафоран, цефабол) - хорошо проникает во все органы и ткани, в том числе и костную. СД - до 12 г.

Цефтриаксон (лонгацеф, роцефин, цефтриабол) - по спектру действия похож на цефотаксим, но длительного действия, дольше задерживается в мозговой ткани, способствует сгущению желчи.

Цефексим (супракс) – препарат для перорального применения, обладает пролонгированным эффектом, назначается 1-2 раза в день. СД – 0,4 г.

Цефтазидим (фртум, кефадим) - активен в отношении синегнойной палочки. СД - до 6 г.

Цефоперазон (цефобид) - хуже проникает через ГЭБ, слабее цефтазидима действует на синегнойную палочку. СД - до 12 г.

Цефтизоксим (эпоциллин) - активен в отношении неспорооб-разующих анаэробов - бактероидов. СД - до 12 г.

Цефтибутен (цедекс) - для перорального применения. СД - 0.4 г.

Цефалоспорины 4 поколения - Цефпиром, цефепим – обладают сходной с антипсевдомонадными ЦС-3 поколения активностью в отношении синегнойной палочки, энтеробактерий, грамположи-тельных кокков.

е) Тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, морфоциклин) - бактериостатики, применение ограничено - только при неэффективности других антибиотиков. Препараты выбора при урогенитальных инфекциях (хламидиазе), холере. Токсичны: диспепсия, фотодерматозы, дисбактериозы, полиурия, гепатотоксичность, вплоть до острого некроза, противопоказаны беременным и детям до 14 лет. Препарат выбора - доксициклин (вибрамицин) - длительного действия, хорошо всасывается в ЖКТ (прием пищи не влияет на всасывание), не обладает антианаболическим действием, малотоксичен. СД - 0.2 г.

ж) Хлорамфеникол (левомицетин) - бактериостатик, препарат выбора при менингококковой инфекции и псевдомембранозном колите. При других инфекциях - препарат резерва. Токсичен: угнетение костномозгового кроветворения, диспепсия, атрофия зрительного нерва, периферические невриты, дисбактериозы, синдром «серого ребенка» (у недоношенных). СД - 3 г.

з) Сульфаниламиды - бактериостатики - применение их ограничено из-за большого числа устойчивых штаммов и огромного количества побочных эффектов.

Делятся на 2 подгруппы: 1.Частично всасывающиеся - сульгин, фталазол, сульфасалазин - используются при кишечных инфекциях, неспецифическом язвенном колите, болезни Кона.

2. Хорошо всасывающиеся - стрептоцид, уросульфан, сульфадимезин, норсульфазол и другие - препараты короткого действия - используются редко.

Сульфаметаксазол, - средней длительности действия. Комбинированный препарат с триметопримомом - котримаксазол (бисептол, бактрим) - обладает широким бактерицидным эффектом, однако, отмечен высокий уровень резистентности основных микроорганизмов к этому препарату; активен в отношении пневмоцист (используется для лечения пневмоцистных пневмоний у иммунодефицитных больных)

сульфадиметоксин, сульфален - длительного действия – утратили свое значение. ПЭ: аллергия, диспепсия, кристаллурия, периферические невриты, головная боль, фотосенсибилизация, гемолитическая анемия, ядерная желтуха новорожденных.

и) Нитрофураны - бактериостатики, применение более широкое, чем у СА, т.к. активны в гнойных очагах, реже возникает устойчивость, обладают постантибиотическим эффектом, не влияют на нормальную микрофлору кишечника, обладают легкой противогрибковой активностью. Фурагин - превосходит другие НФ по эффективности, т.к. дольше задерживается в тканях. Солафур - растворимое производное фурагина для в/в введения при сепсисе, воспалительных, нагноительных заболеваниях почек, легких. Фуразолидон - эффективен при лямблиозе, трихомониазе, кампилобактериозе. Фурадонин - слабее предыдущего, токсичнее. Фурациллин - препарат для местного применения. Энцефурин - невсасывающийся препарат для подавления кишечной флоры.

4 Противовирусные препараты

Мидантан (амантадин) - для профилактики вирусного гриппа. СД - 0.2 г. ПЭ - бессоница, тремор, депрессия, галлюцинации, тошнота, сыпь. Ремантадин - аналог, активнее. Интерферон - для терапии хронического гепатита В и С, остроконечных кондилом. СД - 5 млн МЕ. ПЭ - лихорадка, утомляемость, миалгия, головная боль, диарея, лейкопения, анемия, при длительном применении: психические расстройства, аллопеция, аутоимунный тиреоидит. Ацикловир (зовиракс) - активен в отношении вируса герпеса (ускоряет излечение, не предотвращает рецидивы), цитомегаловируса, возбудителя ветряной оспы (уменьшает высыпания, ускоряет заживление), опоясывающего лишая (уменьшает новые высыпания, длительность выделения вируса. ПЭ: диарея, артралгии, нарушение менструального цикла, угри, судороги, лимфоаденопатия. Ретровир (зидовудин) - блокирует некоторые этапы репликации вируса СПИДа. Эффективное средство для лечения и профилактика ВИЧ- инфекций. ПЭ: анемия, нейтропения, тошнота, головные боли, сонливость, миалгии.

Принципы рациональной антибиотикотерапии:

1. Этиотропность воздействия,

2. Своевременность лечения,

3. Выбор наиболее активного и наименее токсичного антибиотика,

4. Определение оптимальной дозы антибиотика, метода его введения, продолжительности курса лечения,

5. Учет и коррекция побочных эффектов,

6. Рациональная комбинация антибактериальных средств.

Неотложная помощь при септическом шоке:

1. Дозу антибиотиков уменьшить (антибактериальная терапия подбирается в зависимости от этиологического фактора. При сепсисе неустановленной этиологии препаратами выбора являются:ЦС-3 поколения (или антисинегнойные пенициллины, или тазоцин, или ампициллин + клиндамици) + антисинегнойные аминогликозиды; или имипенем-циластатин).

2. Преднизолон в/в струйно 150-200 мг (суточная доза может составлять 5-10 г).

3. Адреналин 0,1% - 1.0 на физ. растворе в/в капельно, если АД низкое - через 10-15 мин введение раствора повторить.

4. «Трисоль» в/в капельно 2-2,5 л.

5. Антиферменты: контрикал или гордокс по 10-20 тыс ЕД 3-4 раза в сутки,

6. Налоксон 1,0 (0,4 мг) в/в.

7. Лидокаин 2%-2,0 в/в струйно, затем 10% - 2,0 - 4,0 в/м

5. Практическая работа