7. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при лечении основных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Болезни желудка, 12-перстной кишки и поджелудочной железы (хронические гастриты и дуодениты, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронические панкреатиты). В качестве патогенетической терапии при увеличении кислотно-пептического фактора используются средства, нейтрализующие соляную кислоту (антациды); средства, снижающие продукцию соляной кислоты (Н-гистаминоблокаторы), активаторы процессов регенерации слизистой оболочки и средства, защищающие ее от химического и механического повреждения; средства, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori; препараты, которые применяются в качестве заместительной терапии при ферментативной недостаточности желудка и поджелудочной железы.

Средства, используемые при повышенной секреции желез желудка.

При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты.

Антациды

Классификация

- всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и - невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты дают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза.

Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен. Например, в дозе 2 гр. он может задерживать жидкость в такой же степени, как и 1,5 гр. хлорида натрия. Поэтому у больных, особенно пожилого возраста, могут появляться отеки, повышаться артериальное давление, нарастать признаки сердечной недостаточности.

Многочисленные недостатки всасывающихся антацидов привели к практически полной утрате ими своего значения в лечении заболеваний желудка. В настоящее время при использовании термина «антациды» подразумеваются лишь невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал и др.

Невсасывающиеся антацидные препараты лишены многих недостатков всасывающихся. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и поэтому не сопровождается возникновением феномена «рикошета» , развитием алколоза и молочно-щелочноо синдрома.

Невсасывающиеся антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока, обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

Показания к применению: язва желудка и 12-й кишки, острые и хронические гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога беременных, метеоризм и др.

Антациды назначают обычно 4 раза в день, по 10-15 мл суспензии или геля, либо по 1-2 таблетки. Таблетки следует разжевывать или рассасывать, не проглатывая целиком.

Селективные холинолитики (М - холиноблокаторы).

Холинолитики снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и 12-й кишки.

Блокаторы Н - гистаминовых рецепторов

Н - блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70 - х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин.

Главным эффектом Н -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н - гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка, они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обуславливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта.

Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н? - блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. При приеме внутрь Н - блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметедина составляет 60-80%, ранитидина - 50-60%, фамотидина - 30-50%, низатидина - 70%, роксатидина - 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина - 3,5 часа, роксатидина - 6 часов.

Н - блокаторы последующих поколений - ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин - переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут лишь диспепсические расстройства(запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%).

При длительном применении Н - блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромаффинных клеток в слизистой желудка.

При резкой отмене Н? - блокаторов, особенно циметидина, возможно развитие «синдрома рикошета», сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антихеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического хеликобактера. Из препаратов этой группы в клинике в настоящее время используются омепразол, пантопразол и лансопразол.

Антисекреторный эффект в данном случае реализуется не посредством блокирования каких-либо рецепторов (Н - гистаминовых, М -холинергических), участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез соляной кислоты. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париентальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты. Воздействуя на этот этап, ИПН вызывают максимальное торможение кислотообразования.

Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, от 2-10 раз более высокой, чем у Н -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3 более 18 часов.

При труднорубцующихся язвах, которые чаще локализуются в желудке, усиление эффекта отмечается при двукратном увеличении дозы. Частота рубцевания через 4 недели повышается до 80%, а через 8 недель -до 96%.

ИПН применяются также для противорецидивной терапии язвенной болезни, для лечения язвенных поражений, вызванных приемом НПВС.

Как уже указывалось, ИПН входят в многие схемы антигеликобактерной терапии.

Цитопротекторы

К цитопротекторам относят лекарственные препараты, повышающие защитные свойства слизистой оболочки желудка и ее устойчивость к действию различных ульцерогенных факторов (в первую очередь, НПВС). В эту группу входят синтетические аналоги простагландинов (мизопростол), сукрольфат и препараты висмута. Однако противоязвенный эффект последних в настоящее время связывают, главным образом, с антигеликобактерной активностью, поэтому они рассматриваются в соответствующей главе.

Мизопростол - препарат стимулирует выработку гликопротеинов желудочной слизи, улучшает кровоток в слизистой желудка, увеличивает секрецию бикарбонатов, подавляя базальную и стимулированную выработку соляной кислоты. Установлено, однако, что мизопростол проявляет противоязвенное действие в дозах, недостаточных для подавления кислотной секреции. Мизопростол достаточно эффективен при лечении обострений язвенной болезни.

Однако показания к его применению в настоящее время ограничиваются лечением и профилактикой гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВС, поскольку один из важных механизмов их ульцерогенного действия заключается в подавлении синтеза эндогенных простагландинов в стенке желудка.

Антихеликобактерные препараты

Антибиотики

Из большого числа антибиотиков, применявшихся ранее для эрадикации Helicobacter pylori, в настоящее время оставлены кларитромицин и нитроимидазолы.

Кларитромицин (клацид) - по активности против H.pylori превосходит другие макролиды и производные нитроимидазола. Антихеликобактерное действие кларитромицина in vitro усиливает амоксициллин. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени с образованием 14-гидроксикларитромицина, также обладающего антибактериальным действием. Экскретируется через почки и кишечник. Период полувыведения 3-7 часов. В комбинации с антисекреторными препаратами (омепразолом, ранитидином), производными нитроимидазола, амоксициллином, препаратами висмута кларитромицин проявляет выраженное антихеликобактерное действие. Однако, следует иметь в виду, что у 5-10% больных может отмечаться резистентность H.pylori к кларитромицину. Назначается по 0,25 или 0,5 г 2 раза в день, в некоторых схемах - по 0,5 г 3 раза в день. Выпускается в таблетках по 0,25 г.

К нитроимидазолам относятся метронидазол и тинидазол. Эмпирически их стали применять при язвенной болезни еще до того, как был обнаружен H.pylori, поскольку полагали, что эти препараты стимулируют процессы регенерации в слизистой желудка.

Нитромидазолы хорошо всасываются при приеме внутрь. Метаболизируются в печени, экскретируются через почки и через кишечник.

Применяются в составе многих схем эрадикации, хотя серьезной проблемы, как выяснилось в последнее время, является резистентность микроорганизмов к нитроимидазолам. Развитие резистентности обусловлено широким и часто бесконтрольным применением нитроимидазолов для лечения кишечных и урогенитальных инфекций. Тем не менее, нитроимидазолы сохраняют свое место в схемах антихеликобактерной терапии. Отчасти это связано с тем, что обладая высокой активностью против анаэробной флоры, они при назначении в сочетании с другим антибиотиком, снижают риск развития псевдомембранозного колита.

Препараты висмута

После выявления роли H.pylori было показано, что препараты висмута обладают выраженным антихеликобактерным действием, которое по характеру является бактерицидным. Осаждаясь на поверхности клеток бактерий, частицы висмута проникают затем в их цитоплазму, приводя к структурным повреждениям и гибели микроорганизмов.

В настоящее время препараты висмута применяются при лечении язвенной болезни в виде короткого курса в составе различных схем эрадикации хеликобактера.

Висмута субцитрат (де-нол, вентрисол, трибимол)-коллоидный трикалия дицитрат висмута, который в кислой среде желудка образует на поверхности язв защитную пленку, препятствующую действию соляной кислоты и пепсина. Усиливает образование слизи, стимулирует секрецию бикарбонатов и синтез простагландинов в стенке желудка.

Ранитидин - висмут цитрат (пилорид) сочетает в себе антисекреторные свойства Н - блокаторов и бактерицидное действие висмута. Подавляет базальную и стимулированную выработку соляной кислоты и обладает антигеликобактерным действием. Одной из целей создания препарата явилось уменьшение общего числа таблеток, которые больные язвенной болезнью вынуждены принимать ежедневно при проведении курса эрадикационной терапии. Ранитидин-висмут цитрат назначается в комбинации с антибиотиком (амоксициллином или кларитромицином) по 400 мг 2 раза в день в течение 2 недель, после чего лечение продолжается только ранитидин-висмут цитратом в течение еще 2 недель до полного заживления язвенного дефекта. Выпускается в таблетках по 400 мг.

8. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на сосудистый тонус (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Выбор, режим дозирования, учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей при наличии основного и сопутствующих заболеваний.

ИАПФ широко применяжют при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. К ним относятся:

1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

2. Содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);

3. Содеожащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензинпревращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина, сильного вазодилататора, стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина.

Препараты данной группы вызывают уменьшение сосудистого тонуса, главным образом артериол, вследствие чего снижается АД, ОПСС.

Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через час после приема. Препарат можно применять для купирования гипертонических кризов. Выводится главным образом почками. Через ГЭБ не проникает.

Эналаприл в печени превращается в активное вещество энаприлат. Максимальная концентрация достигается через 2-4 часа после приема. Выводится почками в основном в виде активных метаболитов.

Периндоприл быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи замедляет метаболизм периндоприла. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного периндоприлата.

Лизиноприл отличается очень низкой липофильностью и отсутствием метаболизма в печени. Пик концентрации в крови отмечается через 6 часов после приема препарата.

При лечении АГ ИАПФ служат препаратами первого выбора при диабетической нефропатии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяется для купирования гипертонического криза. Терапию АГ начинают с малых доз 6,25 мг, постепенно повышая их до средних 12,5-50 мг 2-3 р/с.

Рамиприл применяется также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесенным инфарктом миокарда.

ИАПФ также одни из основных препаратов при лечении ХСН. Начальная доза препарата ниже, чем при лечении АГ, затем ее постепенно повышают до максимальной.

Эффективность применения ингибиторов АПФ у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом не вызывает сомнения. Эти препараты повышают чувствительность клеток к инсулину и улучшают усвоение глюкозы, что может даже вызывать гипогликемию (чаще - у пожилых людей) и требует снижения дозы глюкозоснижающих таблеток. Кроме того, установлено положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен при сахарном диабете 2 типа, сочетающемся с артериальной гипертензией.

Препарат эналоприл (энап, эднит, ренитек) принимают 1-2 раза в день.

Среди препаратов для снижения кровяного давления ингибиторы АПФ защищают почки лучше всех. Поэтому, рекомендуется назначать ингибиторы АПФ больным с гипертонией и хроническими заболеваниями почек для замедления прогрессирования почечной недостаточности и снижения кровяного давления. Ряд исследований продемонстрировал высокую эффективность ингибиторов АПФ в снижении частоты развития осложнений у больных гипертонией в сочетании с диабетическим нефросклерозом.

Ингибиторы АПФ лучше всего защищают почки у больных со значительным выделением белка в моче (протеинурией более 3 г/сут).

9. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов

Аритмии сердца объединяют большое число разнообразных нарушений возникновения и распространения электрического возбуждения в сердце. Классификация аритмий достаточно обширна и сложна, но с клинической точки зрения особенно важны те нарушения ритма, которые могут привести либо к критическому замедлению ритма вплоть до остановки сердечной деятельности (брадиаритмии), либо к угрожающему жизни ускорению ритма сердца (тахиаритмии).

Классификация антиаритмических средств (Vaughan-Williams Ε., 1969, с изменениями и дополнениями)

I класс - средства, блокирующие натриевые каналы - замедляющие деполяризацию:

ΙΑ - умеренное замедление деполяризации и реполяризации:

• Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин.

IB - минимальное замедление деполяризации, укорочение реполяризации:

• Лидокаин, тримекаин, мексилетин, токаинид, дифенилгидантоин, карбамазепин.

IС - выраженное замедление деполяризации, минимальное - реполяризации:

• Флекаинид, энкаинид, лоркаинид, пропафенон, этмозин, этацизин, аллапинин.

Пкласс - блокаторы β-адренергических рецепторов:

• Пропранолол, метопролол, атенолол, эсмолол, надолол, L-co- талол* и др.

III класс - средства, блокирующие калиевые каналы - замедляющие реполяризацию:

• Амиодарон, D-соталол*, ибутилид, дофетилид, бретилий, тедисамил, азимилид, дронедарон, нибентан.

IV класс - блокаторы кальциевых каналов - замедление автоматизма иАВ-проведения:

• Верапамил, дилтиазем, бепридил, галлопамил, тиапамил.

Антиаритмические средства I класса

Объединяющее свойство этого класса - блокада быстрых натриевых каналов, что проявляется уменьшением скорости деполяризации и, следовательно, уменьшением скорости проведения в предсердиях и желудочках, угнетением анормального автоматизма кардиомиоцитов, снижением порога возбудимости миокарда. Причина разделения AAC I класса на три подкласса - характер влияния на реполяризацию - длительность ПД. Препараты ΙΑ класса умеренно удлиняют ПД, средства IB класса - укорачивают ПД, средства IС класса - не влияют не него.

Антиаритмические средства IA класса

Общие свойства

• Блокада натриевых и калиевых каналов (умеренная).

• Замедление деполяризации и реполяризации.

• Удлинение (расширение) комплекса QRS и интервала QT.

• Замедление проведения (умеренное) и увеличение рефрактерности миокарда (умеренное).

• Угнетение анормального автоматизма (слабое).

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях, умеренная.

Хинидин замедляет проведение по предсердиям, желудочкам, системе Гиса-Пуркинье и в ДПП, понижает их возбудимость, подавляет очаги ненормального автоматизма. Препарат оказывает ваголитическое действие по отношению к САУ и АВУ, что может проявляться учащением синусового ритма (средние дозы хинидина), ускоренным проведением через АВУ с увеличением частоты желудочковых сокращений при мерцательной аритмии или ТП.

Прокаинамид (Новокаинамид, Пронестил) оказывает ваголитическое действие по отношению к САУ и АВУ, которое выражено слабее, чем у хинидина. α-Адренолитический эффект (вазодилатация с гипотензией) и кардиодепрессия наблюдаются только при внутривенном введении. Прокаинамид реже, чем хинидин вызывает внезапную смерть. Повышает порог фибрилляции желудочков (ФЖ). В качестве средства второго ряда прокаинамид используют при купировании ЖТ, резистентных к другим ААС, при постоянных ЖТ.

Дизопирамид (Ритмилен, Ритмодан, Норпейс) обладает выраженным системным ваголитическим эффектом, в том числе по отношению к САУ и АВУ (превосходит хинидин), и значительно угнетает сократимость миокарда. У больных с инфарктом миокарда препарат не увеличивает смертность, но повышает частоту развития ХСН. Применяют дизопирамид для лечения и профилактики желудочковых аритмий у пациентов без тяжелых органических поражений миокарда.

Антиаритмические средства IB класса

Общие свойства

• Блокада натриевых каналов (инактивированных) слабая, но выражена в поврежденной или ишемизированной аритмогенной ткани, при учащении ритма.

• Замедление деполяризации, преимущественно в очаге аритмии.

• Укорочение реполяризации - укорочение ПД

• Замедление проведения в аритмогенной зоне при желудочковых аритмиях (значительное).

• Отсутствие влияния на САУ, АВУ и миокард предсердий из-за более короткого ПД в предсердиях.

• Подавление нормального и анормального автоматизма в желудочках (умеренное).

• Уменьшение рефрактерности миокарда желудочков (слабое).

• Подавление поздних постдеполяризаций (слабое).

• Низкая эффективность при наджелудочковых тахиаритмиях.

Лидокаин (Ксилокаин, Ксикаин). Является амидным местным анестетиком. Не вызывает замедления деполяризации и соответственно - скорости проведения в нормальной ткани, но при ишемии, гипокалиемии, частом ритме замедляет проведение и укорачивает рефрактерный период, преимущественно в желудочках (следствие блокады инактивированных натриевых каналов), подавляет автоматизм в желудочках (что может вызвать асистолию при выскальзываю-щем желудочковом ритме). Применяют лидокаин для купирования желудочковых аритмий. Препарат предотвращает рецидивы ЖТ/ФЖ при инфаркте миокарда, но не снижает летальность при профилактическом введении.

Близким по фармакокинетике и фармакодинамике к лидокаину является тримекаин (Мезокаин), однако при лечении желудочковых аритмий он уступает лидокаину.

Мексилетин (Мекситил, Риталмекс) представляет собой производное лидокаина для приема внутрь. По эффективности приближается к ААС IA класса при лечении желудочковых аритмий у больных после инфаркта миокарда, но не влияет на летальность после ИМ.

Фенитоин (Дифенин, Дифенилгидантоин) применяется в основном как противосудорожный препарат. Его антиаритмические свойства напоминают лидокаин, однако есть особенность - опосредованный центральный антиадренергический эффект. Показан при желудочковых аритмиях у больных эпилепсией, желудочковых аритмиях при операциях по поводу врожденных пороков сердца.

Антиаритмические средства IС класса

Общие свойства

• Блокада натриевых каналов выраженная.

• Замедление деполяризации, реполяризация не изменяется

• Замедление проведения в миокарде предсердий, желудочков и проводящей системе (значительное).

• Высокая эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

• Угнетение сократимости миокарда

Флекаинид (Тамбокор) замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы (при любой частоте сердечных сокращений). Мало влияет на автоматизм синусового узла, но замедляет время восстановления его функции. Селективно снижает ретроградное проведение по дополнительным путям проведения (ДПП) и АВУ. Препарат применяют для купирования и профилактики ФП и ТП у больных без тяжелых заболеваний сердца, купирования опасных желудочковых аритмий, резистентных к лечению другими средствами. В то же время следует избегать назначения флекаинида у больных, перенесших инфаркт миокарда, с выраженным снижением сократимости миокарда, дилатацией камер сердца, тяжелой ХСН. Это обусловлено способностью флекаинида, подобно другим препаратам IС группы, снижать сократимость миокарда, а при продолжительном применении переводить эпизоды ишемии миокарда в эпизоды фибрилляции желудочков, повышая риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Пропафенон (Пропанорм, Ритмонорм), как и все средства IС класса, замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы. Степень блокады нарастает с увеличением ЧСС. Он обладает слабыми свойствами β-адреноблокатора и блокатора кальциевых каналов. Снижает сократимость миокарда в меньшей степени, чем флекаинид и дизопирамид. Считается относительно более безопасным, чем флекаинид.

Пропафенон применяют по тем же показаниям, что и флекаинид.

Морацизин (Этмозин) является производным фенотиазитна и, как и все средства IС класса, замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы, однако по активности уступает флекаиниду и пропафенону. Кроме того, морацизин укорачивает ПД, а следовательно - рефрактерные периоды в миокарде желудочков. Поэтому препарат часто относят к смешанному классу IB-IС (укорачивает реполярзацию, меньше угнетает деполяризацию). Обнаруживает слабый кардиодепресивный эффект (меньше, чем у флекаинида). Применяют по тем же показаниям, что и флекаинид. При лечении ЖТ превосходит препараты IB группы, но уступает IС. Ограничения в применении морацизина те же, что и для других представителей IС класса, хотя в целом препарат переносится хорошо.

Этацизин сходен по структуре с морацизином, а по свойствам близок к препаратам IС класса. Основное антиаритмическое действие этацизина обусловлено блокадой быстрых натриевых каналов, а также замедлением их восстановления. Способен умеренно блокировать медленные кальциевые каналы. Вызывает типичные для IС класса изменения ЭКГ. Эффективность и безопасность этацизина изучены недостаточно.

Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин) выделен из растения Aconitum leucostomum. Электрофизиологическое действие препарата сходно с другими представителями IС класса: замедляет проводимость в предсердиях и желудочках. Не оказывает значимого влияния на ЧСС, АД, сократимость миокарда (в отсутствие ХСН). Имеет умеренное холинолитическое, спазмолитическое, коронаролитическое и седативное действие.

Антиаритмические средства II класса (β-адреноблокаторы)

Антиаритмическое действие β-адреноблокаторов обусловлено блокадой аритмогенных эффектов катехоламинов. При умеренной способности к подавлению аритмий БАБ оказались очень эффективными в предупреждении жизнеопасных нарушений ритма и профилактике внезапной смерти у широкого круга пациентов. Это единственный класс ААС, безоговорочно доказавший свою способность улучшать прогноз при желудочковых аритмиях у больных с тяжелыми поражениями миокарда и без таковых. В отличие от других классов ААС, все представители БАБ имеют одинаковый механизм антиаритмического действия.

Общие показания к назначению β-адреноблокаторов при аритмиях

• Наджелудочковые тахиаритмии:

- лечение и профилактика синусовой тахикардии, пароксизмов синусовой реципрокной, АВ-реципрокной и АВ-узловой реципрокной тахикардий;

- контроль ЧСС при хронических очаговых тахикардиях, ФП и ТП;

- профилактика ФТ и ТП, провоцируемых повышенным симпатотонусом.

• Желудочковые аритмии:

- профилактика желудочковой экстрасистолии и ЖТ, вызванных физической нагрузкой;

- профилактика внезапной смерти (ЖТ и ФЖ) во время и после инфаркта миокарда;

- профилактика внезапной смерти у больных с гипертрофической кардиомиопатией;

- профилактика внезапной смерти у лиц с врожденным длинным интервалом QT;

- лечение наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма при интоксикации дигиталисом.

Общие свойства ААС II класса - β-адреноблокаторов

• Блокада β-адренорецепторов.

• Замедление спонтанной диастолической деполяризации и увеличение рефрактерного периода в САУ и АВУ.

• На ЭКГ - удлинение интервала PQ.

• Угнетение автоматизма САУ и АВУ

• Угнетение проведения в АВУ (САУ).

• Увеличение эффективных рефрактерных периодов САУ и АВУ

• Отсутствие желудочковых проаритмий (возможны брадиаритмии).

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

• Способность предупреждать желудочковые тахиаритмии и внезапную смерть, в том числе у больных с органическими поражениями миокарда (ИБС, ХСН и пр.).

Пропранолол (Анаприлин, Индерал, Обзидан) является по сути эталонным β-адреноблокатором. Пропранолол обладает мембраностабилизирующим эффектом.

Метопролол представлен как формами короткого действия в виде метопролола тартрата (Вазокардин, Эгилок), так и пролонгированными формами метопролола тартрата (беталок дурулес, эгилок ретард) или метопролола сукцината (Беталок ЗОК, Топрал XL).

Атенолол (Бетакард, Тенормин) является гидрофильным β1-селективным адреноблокатором. Не обладает мембраностабилизирующей активностью.

Эсмолол (Бревиблок) - гидрофильный β1-селективный адреноблокатор ультракороткого действия для внутривенного введения. Не обладает мембраностабилизирующей активностью. Сильнее, чем пропранолол снижает систолическое АД.

Антиаритмические средства III класса

Объединяющее свойство этого класса - блокада калиевых каналов, что проявляется замедлением реполяризации, следовательно, увеличением эффективных рефрактерных периодов в миокарде и проводящей системе. Эффект AAC III класса характеризуется «обратной частотной зависимостью» - действие усиливается при более редком ритме и ослабевает при более частом ритме. Между тем большинство препаратов III класса не являются таковыми в чистом виде, они существенно различаются между собой по дополнительным свойствам, степени обратной частотной зависимости, спектру действия и безопасности. Единственный представитель III класса ААС, доказавший свою безопасность у больных с тяжелыми заболеваниями сердца (при отсутствии влияния на общую смертность) - амиодарон. Он стал средством первого ряда при купировании и профилактике желудочковых аритмий у этой категории пациентов.

Общие свойства ААС Ш класса

• Блокада калиевых каналов выраженная.

• Замедление реполяризации - увеличение длительности ПД.

• На ЭКГ - удлинение интервала QT.

• Увеличение эффективных рефрактерных периодов в проводящей системе, предсердиях и желудочках (умеренное).

• Угнетение автоматизма (от слабого до умеренного).

• Обратная частотная зависимость.

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях (зависит от используемого препарата).

Амиодарон (Кордарон, Амиокордин) обладает эффектами всех четырех классов ААС. Основное действие - блокада калиевых каналов, следовательно, увеличение рефрактерности миокарда и проводящей системы, включая ДПП. Кроме того, препарат вызывает незначительную блокаду быстрых натриевых каналов (свойство I класса ААС), неселективную неконкурентную блокаду β-адренорецепторов (свойство II класса ААС) и блокаду кальциевых каналов (свойство IV класса ААС). Результатом двух последних эффектов являются: угнетение автоматизма САУ (брадикардия) и замедление АВ-проведения. Расширение резистивных артерий - снижение периферического сопротивления и постнагрузки, а также коронародилатация - следствие блокады кальциевых каналов.

Основное действие амиодарона развивается медленно, по мере кумуляции препарата, поэтому внутривенное введение препарата с этой точки зрения не имеет существенных преимуществ перед быстрой пероральной нагрузкой. Между тем при внутривенном введении быстрее проявляется β-адреноблокирующее действие амиодарона - угнетение проведения в АВ-узле и гипотензия, что полезно при аритмиях, индуцированных катехоламинами, но может быть нежелательным у пациентов с гиповолемией.

Амиодарон - наиболее мощный и универсальный антиаритмический препарат. Он эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых тахиаритмиях.

Начало действия амиодарона при пероральном приеме через 2- 3 дня (иногда - через 2-3 месяца), длительность действия от 2 недель до нескольких месяцев. При внутривенном введении блокада β-адренергических рецепторов развивается быстро, но основное действие - с той же скоростью, что и при быстрой пероральной нагрузке.

Соталол (Сотагексал, Соталекс). Препарат удлиняет ПД в предсердиях, желудочках и в проводящей системе путем блокады калиевых каналов, что проявля-ется удлинением эффективного рефрактерного периода. Дополнительный β-адреноблокирующий эффект соталола составляет примерно1/3 от эффекта пропранолола. Препарат оказывает отрицательное инотропное действие и обладает значительно выраженной обратной частотной зависимостью.

По антиаритмическому эффекту соталол несколько уступает амиодарону.

Применение соталола показано для купирования и профилактики желудочковых тахиаритмий.

Бретилий (Бретилия тосилат, Бретилол, Орнид) оказывает двойное действие: прямое на мембраны (как препарат III класса удлиняет ПД в волокнах Пуркинье и миокарде) и непрямое симпатолитическое (блокирует

Дофетилид (Тикозин) - классический антиаритмический препарат III класса - удлиняет ПД в предсердиях, желудочках и в проводящей системе.

Ибутилид (Корверт) - «чистый» антиаритмический препарат III класса. Применяют ибутилид для купирования пароксизмов ФП/ТП только внутривенно, в стационаре (блок интенсивной терапии) под мониторным ЭКГ-наблюдением, которое продолжают не менее 4 часов после последнего введения препарата.

Нибентан - препарат III класса, предназначенный для купирования пароксизмов ФП и ТП (эффективность близка к электрической кар- диоверсии).

Антиаритмические средства IV класса - блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов блокируют медленные кальциевые каналы, ответственные за деполяризацию САУ и АВУ. Таким образом, угнетаются автоматизм и проведение в САУ и АВУ, что сопровождается умеренным замедлением ритма. БКК мало влияют на электрофизиологические свойства миокарда предсердий, желудочков и ДПП, но при патологии способны влиять на гипополяризованные волокна Пуркинье. Кроме того, БКК подавляют в миокарде триггерную активность, опосредованную медленными кальциевыми каналами, уменьшают сократимость миокарда и гладких мышц сосудов, вызывая кардиодепрессию и вазодилатацию. Именно расширением сосудов обусловлены снижение АД, характерная гиперемия кожи и усиление диуреза (вследствие расширения почечных артерий) у больных при лечении БКК.

БКК эффективны при наджелудочковых аритмиях, так как влияют на проводимость в АВУ, что позволяет эффективно контролировать частоту проводимых предсердных импульсов.

Общие свойства антиаритмических средств IV класса

• Блокада кальциевых каналов в САУ и АВУ

• Замедление деполяризации клеток САУ и АВУ

• Подавление автоматизма, нарушение проведения в САУ и АВУ

• Угнетение сократимости миокарда (опасны при тяжелой дисфункции ЛЖ).

• Проаритмии не характерны, но возможны брадиаритмии и ускорение проведения импульсов к желудочкам при наличии ДПП.

• Эффективность при наджелудочковых реципрокных и очаговых тахиаритмиях (триггерных и автоматических).

Верапамил (Изоптин, Финоптин) - уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности, маскирующееся основным действием препарата. Сходное антиаритмическое действие оказывает дилтиазем (дилзем, алтиазем).

Список использованной литературы

1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник / В.Г. Кукес. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 1991.

2. Кузин В.Б. Введение в теорию фармакотерапии / В.Б. Кузин, В.И. Борисов. – Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002.

3. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии: Учебник для ВУЗов / Под ред. В.И. Петрова. – М.: Альянс, 2002.

4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002.

Список сокращений:

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт,

ВПВ – верхняя полая вена,

НПВ – нижняя полая вена,

ГЭБ – гемато-энцефалический барьр,

ЛС – лекарственное средство,

ФК – фармакокинетика,

ФД – фармакологическое действие,

АД – артериальная гипетензия,

ЦНС – центральня нервная система,

ГПП – глюкогоноподобный пептид,

ДПП – дипептиддипептидаза,

ПАСК – аминосалициловая кислота,

МБТ – микобактерии туберкулеза,

еКК – е-аминокапроновая кислота,

ПАБК – парааминобензойная кислота,

АМСНА – аминометанциклогексановая кислота,

ИПН – ингибиторы протонного насоса,

НПВС – нестероидные противовосполительные средства,

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент,

ХСН – хроническая сердечная недостаточность,

ХПН –хроническая почечная недостаточность,

АВ-проведение – антриовентрикулярное проведение,

САУ – синусо-артериальный узел,

АВУ – антрио-вентрикулрный узел,

ИМ – инфаркт миокарда,

ПД – потенциал действия,