ВЭН_в_НейроРе

ЧАСТЬ II. физиология обмена жидкости и электролитов

проявлениями от ожирения до кахексии. При рассмотрении водно-электролит- ного гомеостаза мы должны учитывать, что у здорового человека формирование адекватной жажды и солевого голода позволяют своевременно возмещать потери солей и воды. Любая причина нарушающая правильное формирование и реализацию жажды и солевого голода может привести к быстрому формированию водно-электролитных нарушений. Описаны варианты «водной интоксикации» у шизофреников, наркоманов («экстази») и спортсменов-марафонцев проявляющейся формированием гипонатриемии. При повреждении гипоталамуса может наблюдаться инверсия мотивации, когда пациент уже имеющий повышение концентрации натрия в крови и признаки обезвоживания категорически отказывается от приёма воды или, напротив, в состоянии гиперволемии и гипонатриемии продолжает пить воду. Оба варианта нарушения мотивации жажды, как правило, сочетаются с другими нарушениями поведения и психики.

Нарушение мотивации жажды и солевого голода приводит к водно-электролитным нарушениям.

При лечении пациентов в критических состояниях с угнетением сознания по любой причине (наркоз, прямое или опосредованное повреждение мозга) необходимо своевременно корригировать водно-электролитные нарушения, поскольку здесь рассчитывать на формирование адекватных мотиваций не приходится. В лучшем случае гипоталамус сохраняет способность управлять темпом диуреза и концентрированием мочи управляя выделением АДГ в кровь.

Мысленновозвращаяськглаве[II.5.10АДГ–онжеВазопрессин]напом- ним: Среди ядер гипоталамуса выделяют четыре группы очень крупных клеток, это – два супраоптических и два паравентрикулярных ядра. Супраоптические ядра лежат над хиазмой, а паравентрикулярные в боковых стенках третьего желудочка. В супраоптических ядрах образуется в основном АДГ а в паравентрикулярных ядрах – окситоцин. Каждое из этих ядер может синтезировать второй гормон в количествах, равных 1/6 продукции первого.

Аксоны от нейронов образующих эти ядра проходят по ножке гипофиза

втурецкое седло и образуют здесь заднюю долю гипофиза или нейрогипофиз. Антидиуретический гормон и окситоцин образуются в телах нейронов, а затем

вгранулах по аксонам перемещаются в нейрогипофиз. АДГ и окситоцин хранятся в расширенных терминалях этих аксонов. Стимуляция ядер гипоталамуса приводит к секреции соответствующих гормонов. Электрический потенциал из супраоптического ядра по аксону передается в концевую структуру. В результате происходит секреция антидиуретического гормона путём экзоцитоза из гранул вкровеносную систему.

Регуляция продукции АДГ.

Регуляция продукции и секреции АДГ осуществляется двумя системами обратной связи. Осморецепторами и барорецепторами.

Соответственно выделяют два типа стимулов приводящих к формированию чувства жажды и питьевой мотивации и увеличению выделения АДГ в кровь:

1.Гиперосмолярность крови;

2.Дефицит объёма циркулирующей крови (ОЦК).

При возрастании осмотической концентрации внеклеточной жидкости используют термин «гиперосмотическая жажда». При сокращении объёма ОЦК используют термин «гиповолемическая жажда». Выделение АДГ и формирование жажды в ответ на повышение уровня ренина и ангиотензина, по существу, является гу- морльно-опосредованным ответом на формирование абсолютной или относительной гиповолемии.

1. Гиперосмотическая жажда возникает при осмотическом сжатии клеток в области центральных осморецепторов, независимо от причин гиперосмолярности крови. Это может быть абсолютный или относительный дефицит воды. Абсолютный дефицит воды возникает при обильном потоотделении и длительной лихорадке, когда вода дополнительно теряется через легкие при дыхании. Относительный дефицит воды развивается при употреблении соленой пищи. Паравентрикулярное ядро сообщается с плазмой крови. Здесь отсутствует гематоэнцефалический барьер, а эндотелиальные стенки капилляров имеют практически такую же проницаемость как и капилляры большинства тканей. Основная сигнальная импульсация в ответ на гиперосмолярность плазмы распространяется из области переднебоковой стенки третьего желудочка. Здесь расположена зона, сигналы от которой приводят к выделению АДГ и одновременно формируют чувство жажды. Если повышение осмолярности интерстициальной жидкости стимулирует выделение АДГ, то снижение осмолярности, напротив тормозит секрецию АДГ. Осморецепторы высокочувствительны к уровню осмолярности крови, норма лежит в границах 280-300мосм/л. Увеличение концентрации натрия в крови лишь на 2 мэкв/л выше нормы активирует механизм жажды, одновременно усиливается секреция АДГ в кровь. Смещение осмолярности к верхним границам нормы приводит к выделению АДГ и одновременно формируется мотивация жажды, при этом секреция АДГ в кровь может увеличиватьсья в 20 раз по сравнению с базальным уровнем. При осмолярности плазмы 280мосм/л секреция АДГ почти прекращается. В ответ на изменение осмолярности концентрация АДГ в плазме изменяется за несколько минут. Осморецепторы гипоталамуса очень чувствительны и реагируют на изменение осмолярности в 1-2%.

Феноменом перенастройки осмостата называют реакции организма, когда осморецепторы поддерживают осмолярность, отличающуюся от средней физиологической нормы. При беременности границы поддерживаемой осмолярности смещаются до 260-280мосм/л, а при опухолевом или травматическом повреждении гипоталамической области могут смещаться в сторону повышения до 300-320мосм/л или даже выше.

При перенастройке осмостата осморецепторы поддерживают осмолярность, отличающуюся от средней физиологической нормы.

2. Барорецепторы, посылающие в ядра гипоталамуса сигналы секретировать АДГ, локализованы в каротидном и аортальном синусах, а волюморецепторы в предсердии. Благодаря барорецепторам осуществляется регуляция секреции АДГ, обеспечивающая повышение его концентрации в крови при вертикальном и снижение при горизонтальном положении тела (рефлекс Гауэ-

ЧАСТЬ II. физиология обмена жидкости и электролитов

ра-Генри). Повышение давления подавляет секрецию АДГ, а снижение давления в сосудистом русле, увеличивает выделение этого гормона. Волюморецепторы посылают управляющие сигналы на изменение секреции АДГ в супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса при изменении объёма циркулирующей крови более чем на 10-15%.

В ответ на повышение уровня ренина и ангиотензина в крови ядра гипоталамуса отвечают чувством жажды, реализацией питьевой мотивации и выделением АДГ в кровь. Увеличение концентрации ренина и ангиотензина в крови

– это либо нормальный ответ на снижение давления в приносящей артериоле почечного клубочка, либо результат симпатической стимуляции поступающей к клеткам юкстагломерулярного аппарата. Секреция ренина в кровь, по существу, является гуморально-опосредованным ответом на формирование абсолютной или относительной гиповолемии. При формировании застойной сердечной недостаточности уменьшение сердечного выброса приводит к снижению системного артериального давления и, соответственно, давления в артериолах клубочка, что приводит к усилению секреции ренина.

Формирование жажды и выделение АДГ при повышении уровня ренина и ангиотензина в крови – это гуморльно-опосредованный ответ на формирование абсолютной или относительной гиповолемии.

Поступление воды в организм и удаления воды из организма почками регулируется структурами гипоталамуса.

Иерархия сигналов.

Организм не оценивает напрямую, сколько в нем содержится воды. Это связано с тем, что в дикой природе от места кормления до водопоя приходится проходить значительные расстояния нередко по жаре. Количество воды в организме меняется в течение суток неоднократно и зависит от условий существования, источников воды и физической нагрузки. В условиях выживания в дикой природе просто технически невозможно поддерживать постоянное количество воды в организме. Всем животным пришлось бы постоянно находиться у источника воды. Первостепенными задачами гомеостаза являются поддержание осмолярности внеклеточной жидкости и наполненность сосудистого русла, или волемия. До тех пор пока по данным барорецепторов и волюморецепторов изменения объёма циркулирующей крови не более 10-15%, деятельность регулирующих систем гипоталамуса направлена на подержание стабильной осмолярности крови. При этих условиях осмоляность – это приоритетная задача. Напомним, что интерстициальное пространство для организма – это депо изотонической жидкости для пополнения ОЦК. Но когда сенсорные системы организма определяют снижение ОЦК более чем на 10-15%, задержка воды становится приоритетной задачей, усиливается выделение АДГ в кровь вне зависимости от уровня осмолярности плазмы.

Резюме по гипоталамусу, АДГ и регуляции количества воды в организме. Лозунг этой системы «Просто добавь воды!»

Эта система может только включать мотивацию жажды и задерживать воду в организме. Механизм действия – выделение АДГ в кровь. В результате почки задерживают воду, выделяют концентрированную мочу и одновременно возникает жажда. Система отвечает на два сигнала – это повышение осмолярности крови и уменьшение ОЦК более чем на 10-15%. Если система не получает сигнала она АДГ не выделяет. Возможны два варианта повреждения. Первый вариант. Нарушение выделения АДГ – это несахарный диабет проявляется полиурией и жаждой. Организм теряет воду. Если он не получает замещения потерь воды формируется гиповолемия и гипернатриемия. Второй вариант (встречается значительно реже) – это синдром избыточной секреции АДГ. Проявляется формированием гиперволемии и гипонатриемии.

Гипоталамус регулирует количество воды для поддержания нормальной осмолярности внеклеточной жидкости.

Регуляция выделения и задержки натрия.

Задержка и выделение натрия из организма регулируется активностью ренин- ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) и активностью выработки натрийуретических пептидов. Эти вопросы подробно освещены выше [II.5.13 Альдостерон; II.5.14 Коррекция вторичного гиперальдостеронизма; II.5.15 Натрийуретические пептиды]

Взаимодействие систем ауторегуляции.

Если гипоталамус работает нормально, он поддерживает осмолярность крови в границах физиологической нормы и потому задержка натрия в организме приводит к задержке воды, а снижение концентрации натрия в крови приводит к удалению воды из организма. То есть вслед за тем как ренин-анги- отензинальдостероновая система задержала натрий, – гипоталамус формирует жажду и выделяет АДГ – «добавляет воды в рассол» и, таким образом, вслед за задержкой в организме натрия задерживается вода. Если осмолярность крови снижается, мотивация жажды исчезает, и выделение АДГ прекращается. Организм выделяет низкоосмолярную мочу, – «сливает воду» и осмолярность крови возвращается к физиологической норме. И только в том случае, если гипоталамус получает сигнал о снижении ОЦК более чем на 10-15% реализуется задержка воды через интенсивное выделение АДГ вне зависимости от осмолярности крови.

ЧАСТЬ II. физиология обмена жидкости и электролитов

II.7 Регуляция объёма клетки в норме и при патологии

Насколько важна регуляция объёма клетки?

Современные представления об организации структурных элементов внутриклеточного пространства позволяют понять, как происходят повреждения при деформациях и быстрых изменениях объёма клетки. Повреждается цитоскелет и нарушается целостность и взаимная ориентация этих тончайших трубочек, канальцев и фиксированных органелл. Поэтому, поддержание постоянного объёма клетки при изменении осмолярности во внеклеточном пространстве – задача первостепенной важности.

Если клетка не поддерживает постоянство своего объёма – она погибает.

Важно понять что «сморщивание» гораздо опаснее для клетки чем «набухание». Это связано с тем, что многие органеллы, а так же трубочки и канальцы цитоскелета несут на своей поверхности активные ферменты и радикалы, и механическое их сближение приводит к взаимному повреждению. Проще говоря, происходит незапланированная матерью-природой химическая реакция. В норме такие реакции не происходят именно потому, что активные молекулы фиксированы на конструкциях цитоскелета и реагируют только с тем, что к ним доставляют «транспортёры». Именно поэтому, для клетки «безопаснее» при повышении осмолярности интерстициальной жидкости не «сморщиваться», а впустить в себя (а иногда закачать внутрь) осмотически-активные молекулы. Что чаще всего и происходит в природе.

Как клетка поддерживает неизменный объём?

=

В норме осмолярность жидкости внутри и вне клетки одинакова. Клеточная мембрана проницаема для воды и возникновение осмотического градиента создает немедленное перемещение воды внутрь или наружу. В результате клетка либо набухает, либо сморщивается.

>

Когда осмолярность цитоплазмы клетки становится выше осмолярности интерстициальной жидкости вода поступает в клетку. Объём клетки увеличивается. Это – «набухание» или «swelling».

А так выглядит механизм сморщивания клетки

<

Когда осмолярность интерстициальной жидкости клетки становится выше осмолярности цитоплазмы вода уходит из клетки. Объём клетки уменьшается. Это – «сморщивание» или «shrink»

В ответ на изменения размеров клетки включаются механизмы поддержания постоянства объёма. Эти специфические метаболические и транспортные процессы, возвращающие объём клетки к норме необходимы для нормального функционирования и выживания всех клеток.

При изменениях осмотического давления в интерстиции объём клетки может регулироваться только в результате захвата или выброса осмотически-ак- тивных веществ. В первую очередь это неорганические ионы, а именно натрий, калий и хлор. Перемещение этих простых ионов – это реакция быстрого ответа.

ЧАСТЬ II. физиология обмена жидкости и электролитов

Затем, с некоторым запаздыванием, начинается перемещение и внутриклеточный синтез органических молекул небольшого размера, которые называются органическими осмолитами.

Цель осмотической регуляции – поддержание постоянного объёма клетки.

Что такое осмолит?

Для понимания современных представлений о том, как клетки животных поддерживают постоянство объёма нужно дать определение понятию «осмолит». Осмолит – это вещество, которое влияет на перемещение воды через клеточную мембрану. В роли осмолитов может выступать любое водорастворимое вещество или ион. Простыми осмолитами являются неорганические ионы, такие как натрий, калий, хлор, магний, кальций, ионы фосфата, сульфата

игидрокарбоната. Натрий, калий и хлор играют наибо́льшую роль в регуляции объёма клетки, поскольку это наиболее распространенные ионы. Все органические вещества, растворенные в цитоплазме также участвуют в поддержании осмотического равновесия в соответствии с законами осмоса. Большинство органических веществ, растворенных в цитоплазме, в первую очередь, являются ферментами, пластическими или энергетическими субстратами, транспортёрами, а осмотическое действие просто является их неотъемлемым природным свойством. Но в цитоплазме существуют ещё и органические осмолиты, главная роль которых – это поддержание стабильного осмотического состояния клетки

иеё размеров (объёма). Например, Бетаин – это один из наиболее известных органических осмолитов. Бетаин – это триметильное производное глицина – триметилглицин, или триметиламиноуксусная кислота. Представляет собой важный продукт в реакциях переметилирования, выступая донором метильных групп в гепатоцитах. Он быстро поглощается клеткой, не оказывая вредного воздействия и защищает клеточные макромолекулы от подавления их активности. Кроме того, что бетаин является донором метильных групп, большинством тканей он используется преимущественно в качестве осмолита.

Осмолит – это любое водорастворимое вещество, которое влияет на перемещение воды через клеточную мембрану.

Небольшие изменения объёма клетки безопасны.

Изменение объёма клетки вызывает изменение активности клетки. Небольшое набухание является признаком анаболического состояния или роста клетки, а обезвоженное состояние указывает на катаболическое состояние или разрушение клетки. Глюкоза также является веществом, влияющим на гидратацию клетки. Роль инсулина состоит в стимулировании клеточного поглощения глюкозы, что приводит к набуханию клеток. Так инсулин, увеличивая объём клетки, стимулирует ее активность.

Небольшое изменение содержания воды в клетках является нормальным физиологическим явлением.

Активация транспорта элекролитов – это быстрый ответ на изменение объёма. Значительное изменение является потенциально вредным и вызывает стресс. При гиперосмотическом и гипоосмотическом стрессе перемещение воды через стенку клетки происходит в соответствии с суммарным градиентом концентрации растворенных веществ.

Важный способ управления движением воды в клетке – это использование ионных насосов. Ионные насосы помогают поддерживать водный баланс клетки только в условиях кратковременного стресса. Использование клеткой ионных насосов связано с большими затратами энергии. Кроме того, нарушение нормальных концентраций электролитов внутри клетки может приводить к изменению ферментной активности митохондрий и их способности создавать АТФ. Чем дольше продолжается стресс, тем сложнее клетке удовлетворять энергетические потребности ионных насосов.

Транспорт электролитов – самый быстрый и самый энергозатратный способ регуляции объёма.

Транспорт электролитов и регуляция объёма.

Захват или выброс электролитов, регулирующих объём клетки, определяется процессами транспорта через мембраны. Увеличение объёма клетки сопровождается потерей ионов хлора и калия, одновременно с ускорением изгнания натрия. Снижение объёма сопровождается захватом как хлорида натрия, так и хлорида калия в результате активации специфических каналов или транспортёра для натрия, калия и хлора одновременно. Эти ионы накапливаются в клетке в результате активации обменных каналов натрия на водород и ионов

ЧАСТЬ II. физиология обмена жидкости и электролитов

хлора на гидрокарбонат или активации транспортёра для ионов натрия, калия и хлора. Система транспорта ионов в норме активно участвует в регуляции объёма клетки. Эти транспортные пути активируются сразу после изменения объёма. Каналы и транспортёры электролитов находятся либо на мембране клетки, либо внутри цитоплазматических цистерн, находящихся под мембраной.

Система транспорта ионов участвует в регуляции объёма клетки, и поддержании постоянства рН внутри клетки.

Но интрига заключается в том, что если бы клетка регулировала и поддерживала постоянство объёма только за счёт перемещения электролитов, риск погибнуть был бы крайне высок.

Критическое изменение концентраций электролитов повреждает структурные элементы и приводит к гибели клетки.

Альтернативным способом регулирования клетками движения воды является синтез или захват органических осмолитов.

Органические осмолиты находятся в цитозоле всех животных в высоких концентрациях достигающих сотни миллимоль на литр. Эти вещества играют ведущую роль в объёмном гомеостазе клетки и действуют как основные цитопротекторы. В животных клетках органические осмолиты делятся на три основных класса: высокоатомные спирты (сорбитол и мио-инозитол), аминокислоты и их производные (таурин, аланин и пролин) и метиламины (бетаин и глицерофосфатхолин).

Органические осмолиты играют ведущую роль в объёмном гомеостазе клетки и действуют как основные цитопротекторы.

В чем достоинство и преимущество органических осмолитов?

Уникальные биофизические и биохимические свойства органических осмолитов позволяют им накапливаться в клетках в больших концентрациях. Это позволяет клеткам переживать значительные изменения их концентраций без существенного изменения гомеостаза структуры и функции клеток. Преимущество органических осмолитов перед электролитами состоит в том, что электролиты или мочевина, повреждают клетку, если они накапливаются в избыточных концентрациях. Критическое снижение концентрации электролитов тоже является повреждающим фактором. Например, высокая концентрация внутри клетки неорганических ионов может вызвать денатурацию или преципитацию

макромолекул клетки. Даже небольшие изменения концентрации электролитов внутри клетки изменяют ее мембранный потенциал, скорость ферментативных реакций и транспорт ионов через мембрану вследствие изменения ионного градиента.

Любая концентрация органических осмолитов безопасна для клеточных структур и не нарушает их функцию, потому что они не меняют рН и электрический потенциал цитозоля. Накопление органических осмолитов обеспечивается энергозатратным транспортом их из внеклеточной среды, или ускорением синтеза осмолитов. В ответ на увеличение объёма клетки происходит регуляция путём ускорения (за несколько секунд) пассивного выхода органических осмолитов из клетки. В клетках животных этот выброс происходит через неселективные мембранные каналы, которые активируются при набухании клетки и растяжении мембраны. Через эти же каналы выходят наружу ионы хлора и другие неорганические анионы. Торможение механизмов синтеза органических осмолитов и захвата их извне тоже вносит свой вклад в снижение их количества внутри клетки. Но этот процесс более инертный, он реализуется на генном уровне, как ответ на набухание клетки. При этом угнетается и синтез веществ-переносчиков органических осмолитов. Снижается скорость транскрипции РНК и количество функциональных белков уменьшается в течение нескольких часов или дней.

Любая концентрация органических осмолитов безопасна для клеточных структур и не нарушает их функцию.

Как клетка оценивает свой объём?

Пока нет окончательного представления о том, как именно сигналы об изменении размера клетки преобразуются в ответ, направленный на регуляцию клеточного объёма. Но установлено, например, что клетки эпителия канальцев почек способны реагировать на изменение объёма, составляющие менее трёх процентов от исходного. Утверждается, что целый ряд волемических сигналов, включая набухание или сморщивание клетки, вызывающие изменения в напря-