Тема: Гострі та хронічні лейкемії

Визначення та особливості класифікацій пухлинних захворювань крові.

Лейкемії (син. – лейкози) відносять до пухлинних захворювань системи кровотворення – гемобластозів.

Гемобластози – пухлини, які виникають з кровотворних клітин.

Їх ділять на лейкози (лейкемії), при яких пухлинний процес розповсюджується на кістковий мозок та гематосаркоми, при яких кровотворні клітини розмножуються поза кістковим мозком.

Табл. 1 Різновиди гемобластозів

Лейкози		Гематосаркоми
А) гострі	Б) хронічні	Лімфоми	Лімфогра- нульоматоз (ЛГ)
Мієлобластний	Хр. мієлолейкоз	Не ЛГ лімфоми
Лімфобластний	Хр. лімфолейкоз	Лімфоцитарні високодиференційовані
Монобластний	Хр. моноцитарний	Лімфоцитарні малодиференційовані
Промієлоцитарний	Еритремія	Гістіоцитарні
Промієлоцитарний	Хв-ба Вальденстрема	Хвороба Беркітта
Недиференційований	Мієломна хвороба

Лейкемії (лейкози)– група захворювань крові, які характеризуються злоякісним переродженням гемопоетичної стовбурової клітини з первинною локалізацією у кістковому мозку та неконтрольованим розмноженням цих незрілих клітин.

Табл. 2 Класифікація лейкозів за ураженими паростками

№	Паросток	Назва лейкемії
1	Мієлоїдний	Мієлолоїдна лейкемія (мієлолейкоз)
2	Лімфоїдний	Лімфоїдна лейкемія (лімфолейкоз)
3	Моноцитарний	Моноцитарний лейкоз

Табл. 3 Класифікація лейкозів за диференціацією та визріванням

Зупинка диференціації	Назва хвороби
на ранній стадії	Гострий мієлолейкоз
	Гострий лімфолейкоз
на пізнішій стадії	Хронічний мієлолейкоз
	Хронічний лімфолейкоз

Епідеміологія. Захворюваність на ГБ відносно невисока (приблизно 10 на 100000 населення в рік), і займає 6-8 місце серед новоутворів, складаючи 6-7% від них. На частку ГБ приходиться від 6 до 10% випадків смерті від злоякісних новоутворів. Серед них пацієнти у віці до 30 років складають 50%. Співвідношення захворюваності на лейкози і лімфоми в більшості країн складає 1:1. При цьому в Європі відносно переважають лейкози, тоді як в США, Канаді, Австралії, Ізраїлі – лімфоми. За частотою захворюваності переважають гострілейкози (29,1%).

Етіологія.

До факторів ризику виникнення ГБ прийнято відносити наступні:

- вплив іонізуючого випромінювання. Наслідки атомного бомбардування Хіросіми і Нагасакі показали збільшення частоти лейкозів і зв’язок їх виникнення з дозою випромінювання.

- хімічні речовини та лікарські препарати: бензол, органічні розчинники, бутадіон, левоміцетин, цитостатики (мієлосан, лейкеран, сарколізин, циклофосфан) та ін.

- метаболіти триптофану і тирозину. Глибокі порушення обміну цих амінокислот в експерименті індукують хромосомні мутації і мають імуносупресивний вплив.

- інфікування вірусами. Виділено ретровірус з Т-клітин лейкозу дорослих, вірус Т-клітинної лімфоми людини, з Т-клітин грибовидного мікозу (HTLV). Вірус Епштейна-Бар (VEB) розглядається як можливий етіологічний фактор лімфоми Беркіта та інших лімфопроліферативних ГБ.

- генетичні фактори (успадкування мутантних генів). Доказами є повідомлення про захворюваність лейкеміями членів однієї сім’ї, переважні виникнення ХЛЛ в окремих національно-етнічних групах, зростання ризику захворювання при вроджених хромосомних аномаліях (хвороба Дауна, синдром Фанконі, синдром Клайнфельтера та ін.).

- порушення імунного статусу: захворюваність на ГБ більш висока при імунодефіцитних станах, в старших вікових групах. Є дані про можливий зв’язок типу гістосумісності (за антигенами HLA) з певними формами ГБ. Відмічено підвищення частоти захворюваності на ГБ серед осіб, що були під впливом тривалої імунної стимуляції, у хворих на СНІД.

Патогенез.

Пухлинна прогресія при ГБ характеризується клоновим походженням клітин та їх підвищеною хромосомною мінливістю. Більше ніж в 90% випадків хромосомні зміни клонального типу виявляються у хворих на гострі лейкози до лікування. Під час ремісії клітини з хромосомними аномаліями зникають і знову з’являються при рецидиві захворювання.

Основні клініко-гематологічні синдроми при лейкеміях.

1. При мієлобластних лейкеміях порушується розмноження і визрівання нейтрофіла. Він втрачає здатність забезпечити захист від бактерій. При лімфобластних анеміях нестримне розмноження лімфоцитів автоматично веде до пригнічення мієлоїдного паростка зі зменшенням кількості нейтрофілів. При цьому фагоцитоз і захист організму буде різко пригнічений.

Бактерії вільно проникають через пошкоджені шкірні покрови або слизові в організм і починають розмножуватися в органах та тканинах. При розмноженні бактерій у тканинах організму формуються гнійники, які можуть відкриватися як зовні на шкірі так і у внутрішні органи. Утворюються виразки на шкірі та у внутрішніх органах з гнійним вмістом.

Ці зміни та прояви свідчать про наявність у хворого

виразково-некротичного синдрому.

2. Наявність виразок з виділенням гнійного вмісту веде до появи токсичних продуктів розпаду, як мінімум, з трьох джерел:

• з бактерій, які розмножуються і розпадаються;

• з тканин, які пошкоджені і в яких іде процес гниття;

• з незрілих нейтрофілів, які поступають у кров у великій кількості і мають малий період існування із-за їхньої функціональної неповноцінності.

Таким чином формується інтоксикаційний синдром.

3. Серед продуктів розпаду незрілих лейкоцитів, тканин та бактерій є досить специфічні за функціональними властивостями пірогени – сукупність кількох різних за будовою речовин, здатних діяти на одну структуру – центр терморегуляції. Поступлення в кров пірогенів викликає вплив їх на центр терморегуляції, що проявляється лихоманковим синдромом.

Найбільш важливим є те, що цей синдром може проявитися задовго до інших клінічних проявів лейкозів. Тому лихоманки неясного ґенезу завжди слід диференціювати на предмет імовірності лейкемій.

4. Функціонально неповноцінні нейтрофіли, які поступають у кров, неспроможні виконати свою функцію. В той же час продовжують постійно утворюватися нові і нові нейтрофіли. Вони починають утворюватися вже поза кістковим мозком – розпочинається екстрамедулярне кровотворення. Воно може бути як на видимих шкірних покровах, так і у внутрішніх органах. Це веде до розростання (збільшення) цих органів у розмірах або появою виростів на тілі, точніше, на шкірі або під шкірою.

Цей синдром свідчить про проліферацію органів як джерела кровотворення - розвивається проліферативний синдром.

5. Нестримне розмноження клітин вимагає живлення, в тому числі білків, жирів та вуглеводів. Тканини і органи займаються розмноженням клітин, і порушуються процеси засвоєння їжі, забезпечення синтезу білків та інших речовин. Інтоксикація в свою чергу порушує функціонування органів травлення. Виникає потреба в пошуку інших джерел для забезпечення процесів розмноження в центрах кровотворення. Ними стають власні білки, жири та вуглеводи – розвивається дистрофічний синдром.

6. Великі потреби потреби у живленні центрів розмноження не можна покрити з відомих джерел, то самий агресивний центр розмноження, наприклад, мієлоїдний, починає перебирати потрібні речовини з інших менш активних паростків. Розвивається синдром обкрадання:

• Обкрадання тромбоцитарного паростка веде до різкого зниження кількості клітинного компоненту згортуючої системи крові – тромбоцитів. Інтоксикаційний синдром уражає печінку і порушує утворення білків, необхідних для згортання крові. При переході печінки на екстармедулярне кровотворення не утворюється фібриноген та інші білки для стабілізації згортуючої системи крові. Сукупність порушень клітинного та гуморального компонентів згортання крові веде до геморагічного синдрому;

• Виражене обкрадання еритроїдного паростка у сукупності з токсичним його ураженням та геморагічним синдромом веде до анемічного синдрому;

• Наявність геморагічного та анемічного синдромів ведуть у сукупності до проявів гіпоксичного синдрому.

• При обкраданні (пригніченні) лімфоцитарного паростка буде мати місце виражене порушення гуморального компоненту імунітету – синдром імунодефіциту.

Препарати - цитостатики в лікуванні лейкемій.

Препарати-цитостатики поділяються за хімічною структурою та особливостями дії, у т.ч. на стадії клітинного циклу.

Стадії клітинного циклу:

G1 – Пресинтетична

S – Стадія синтезу

G2 – Постсинтетична

М – Стадія поділу

G0 – Стадія спокою

Підгрупи препаратів:

1. Антиметаболіти - антагоністи попередників нуклеїнових кислот. Вони порушують синтез (стадія G1) нуклеїнових кислот, і таким чином не утворюється подвійний набір хромосом для подальшого поділу клітини.

Препарати цієї групи: меркаптопурин (руринетол), метотрексат, цитозин-арабінозид (алексин, цитозар).

2. Антимітотичні засоби – блокують мітоз (стадія М) у період метафази шляхом денатурації тубуліна (білка мікротрубочок).

Препарати цієї групи: вінкристин (онковін), вінбластин (розевін).

3. Алкілуючі сполуки– порушують синтез (стадія G1) нуклеїнових кислот. Препарати цієї групи: циклофосфан (ендоксан, циклофосфамід), фопурін (імфопуран), метил-ГАГ.

4. Протипухлинні антибіотики-антрацикліни – подавляють синтез ДНК та РНК.

Препарати цієї групи: рубоміцину гідрохлорид (рубодоміцин, дауноміцин, даунорубіцин), карміноміцин, адріаміцин (адріабластин).

5. Ферментні препарати.

Препарат: L-аспарагіназа (краснітин) – руйнує незамінну амінокислоту аспарагін та клітини, які її потребують.

6. Епіподофілотоксини– діють на постсинтетичну G2- фaзу клітинного циклу.

Препарати : етопозид, вепезид, тенипозид.

7. Антрокіноїди – фазоспецифічні засоби.

Препарати: мітоксантрон (бізантрен) амсакрін (АМSА).

8. Похідні нітрозосечовини – циклоспецифічні.

Препарати: BCHU (кармустін), CCNU (лмустин, белюстин, семустин)

Детальніше зупинимося на гострих і хронічних лейкеміях мієлоїдного і лімфоїдного ряду.

Гострий мієлобластний лейкоз (гострий мієлолейкоз).

Гострий мієлолейкоз (ГМЛ) – це гостре захворювання, що зумовлено хромосомними абераціями стовбурових гемопоетичних клітин мієлоїдного ряду, що викликає типові зміни в органах та системах.

Класифікація.

ФАБ (французько-американсько-бельгійська) -класифікація ГМЛ - субтипи ГМЛ:

М0 – гостра недиференційована мієлоїдна лейкемія.

Великі де гранульовані мієлобласти в крові та кістковому мозку. 2-3% випадків ГМЛ.

М1 – ГМЛ без ознак визрівання.

Великі, різного розміру, мало диференційовані мієлобласти з виразною базофілією цитоплазми складають до 90% всіх лейкоцитів. 20% випадків.

М2 – ГМЛ з ознаками визрівання(диференціації до мієлоцитів).

Клітини мієлоїдного ряду (у т.ч. з ознаками диференціації) складають 30-89% від усіх лейкоцитів крові. Супроводжується еозинофілією. 25-30% випадків.

М3 – гостра промієлоцитарна лейкемія.

Поряд з мієлобластами в крові виявляються промієлоцити. Кількість лейкоцитів може бути не збільшена. Хворіють переважно молоді особи. 8-15% випадків.

М4 – гостра мієломоноцитарна лейкемія.

30-80% лейкоцитів складають мієлобласти та про мієлоцити, 20% - клітини моноцитарного ряду. 20-25% випадків.

М5– гостра монобластна лейкемія. Біля 80% лейкоцитів – клітини моноцитарного ряду:

- М5а–недиференційована (понад 80% клітин за типом монобластів). Переважно хворіють діти.

- М5b – з ознаками визрівання (з ознаками диференціювання клітин моноцитарного ряду, монобластів менше 80%). Переважно хворіють дорослі.

М6 – гостра еритролейкемія.

Кілкість клітин еритропоезу в кістковому мозку – понад 50%. Серед еритроїдних клітин понад 30% становлять мієлобласти. 5% випадків.

М7– гостра мегакаріобластна лейкемія.

Наявність серед бластів клітин мегакаріоцитарного характеру. 1-2% випадків.

Також ГМЛ (як і гострий лімфолейкоз) поділяють на стадії:

1. Початкова.

2. Розгорнутих клінічних проявів

3. Повна ремісія

4. Одужання

5. Рецидив гострого лейкозу

6. Термінальна.

Клінічна картина. Клінічна симптоматика гострих лейкемій є відображенням процесів пухлинної гіперплазії, як в кістковому мозку, так і поза ним, що проявляється інтоксикаційним синдромом (лихоманка, пітливість, слабість), збільшенням лімфатичних вузлів, печінки, селезінки та ін. У 25% хворих значно збільшуються мигдалики, викликаючи затруднення та болючість при ковтанні та диханні. Гіперплазія ясен внаслідок лейкозної інфільтрації підслизового шару нерідко супроводжується утвореням виразок та некрозів. Пригнічення нормального кровотворення (анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія) проявляються загальним анемічним симптомокомплексом, геморагічним синдромом різноманітної інтенсивності – від одиничних дрібноточкових до поширених крововиливів і профузних кровотеч (маткових, шлунково-кишкових, ниркових та ін.), інфекційно-запальними ускладненнями (пневмонії, сепсис та ін.).

Крім клініки ГЛ з маніфестними проявами в 20% ГЛ відмічається повільний початок захворювання з неспецифічним симптомокомплексом: слабість, підвищена втомлюваність, болі в кістках, м’язах, суглобах з незначним збільшенням лімфатичних вузлів, одиничними синцями, появу яких пов’язують з травмами. У 5% захворювання виявляється при випадковому обстеженні хворих.

Клініко-лабораторна характеристика ГМЛ.

Три підтипи ГМЛ – М0, M1, M3 за FABS об’єднуються клінічно в одну групу за клінічним перебігом. Але вони відрізняються визріванням лейкемічних бластних клітин.

При гострому мієломоноцитарному лейкозі М4:

- часто появляються так звані лейкеміди – лейкемічні інфільтрати під шкірою, збільшуються печінка, селезінка, лімфатичні вузли;

- появляються частіше, ніж при інших лейкозах, зміни в центральній нервовій системі. Четвертина хворих має специфічний лейкозний менінгіт.

Є певні відмінності і при проведенні гематологічних досліджень – анемія, лейкоцитоз з великою кількістю бластів у крові та при стернальній пункції. Бластні клітини мають в цитоплазмі азурофільну зернистість.

Гострий монобластний (моноцитарний ) лейкоз М5 ділять за морфологічно на незрілий або недиференційований тип (М5а) з великим вмістом монобластів і більш зрілий (М5b) з ознаками диференціювання (промоноцити, моноцити).

Характерним для М5 є лейкоцитоз, причому у 30% хворих у вигляді гіперлейкоцитозу, поява екстрамедулярних вогнищ кровотворення, лейкеміди, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, нейролейкоз, а також ДВЗ-синдром.

При гострому еритромієлозі (М6) характерним є прогресування анемії з гемолітичним компонентом, поява поряд з мієлобластами та еритробластами також і нормобластів, поява у кістковому мозку еритроїдних елементів з ознаками їх визрівання. Появляються багатоядерні клітини з гігантськими фрагментованими ядрами. У цитоплазмі еритроїдних клітин підвищується вміст РАS-позитивних продуктів.

Гострий мегакаріобластний лейкоз (М7) зустрічається дуже рідко (1-3%) серед всіх хворих ГМЛ і частіше у дітей 1 року життя.

Особливістю мегакаріобластного лейкозу є мієлофіброз, остеосклероз, атипові бластні клітини, які нагадують лімфобласти (L2) або М1 без визрівання. У крові падає кількість клітин крові, але кількість тромбоцитів нормальна. Діагноз ставлять при наявності маркерів глікопротеїну 1b та CD41.

Гострий лімфобластний лейкоз (гострий лімфолейкоз).

Гострий лімфолейкоз (ГЛЛ) - це гостре пухлинне захворювання крові, що характеризується нестримним розмноженням клітин лімфоїдного ряду без їх диференціації та визрівання з розвитком клінічних проявів та характерним гематологічним синдромом.

Класифікація.

ФАБ класифікація гострих лімфолейкозів – субтипи ГЛЛ:

- L1 – пре-В-клітинний ГЛЛ: переважають малі розміри клітин, хворіють в основному діти (75% ГЛЛ);

- L2 – Т-клітинний ГЛЛ: переважають великі розміри клітин, хворіють в основному дорослі ( 20% ГЛЛ);

- L3 – В-клітинний ГЛЛ: рідкісні форми ГЛЛ з бластними клітинами, які нагадують клітини при лімфомі Беркіта ( 5% ГЛЛ). Бувають хромосомні порушення (філадельфійська хромосома тощо).

Аналогічно до ГМЛ гострий лімфолейкоз також поділяється за стадіями перебігу.

Клініка ГЛЛ.

Клініка ГЛЛ має риси, характерні для гострих лейкемій у цілому (див. вище).

Водночас є особливості протікання залежно від субтипу ГЛЛ. Так, при гострому В-лімфобластному лейкозі (L1), який переважає у дітей (90%), найчастіше виникають лейкемічна інфільтрація оболонок та речовини головного мозку – нейролейкемія.

Для нейролейкозу характерні синдроми (один або поєднання декількох):

1. Синдром лейкозного менінгоенцефаліту (69%): оболонкові симптоми з явищами лікворної гіпертензії, головний біль, загальмованість, сонливість, ригідність потиличних м’язів, симптом Керніга;

2. Синдром локального ураження головного мозку – псевдотумор (4,5%): внутрішньочерепна гіпертензія, застійні явища на очному дні, односторонній параліч чи парез, епілепсія, порушення функції тазових органів;

3. Синдром ураження черепно-мозкових нервів (22%): парез або параліч лицевого, відвідного, зорового нервів (асиметрія обличчя, лагофтальм, диплопія, випадіння полів зору, зниження гостроти зору);

4. Синдром ураження корінців і периферичних нервів (4,5%): полірадикулоневрити (біль у кінцівках, обмеження рухів, порушення чутливості).

У хворих з дуже високим рівнем лейкоцитів (>10010⁹/л) може розвинутись синдром лейкостазу в результаті агрегації бластів в капілярах. Клінічно синдром проявляється важкими кардіореспіраторними розладами з розвитком гострої дихальної недостатності, набряку легень, пневмонії чи порушеннями зі сторони ЦНС (різка головна біль, інсультоподібний стан).

Гематологічні показники при гострих лейкеміях:

1. Наявність незрілих (бластних) клітин у периферичній крові – бластемія;

2. Бластна метаплазія кісткового мозку (кількість бластів більше 30%);

3. Розрив, “провал” у лейкоцитарній формулі і (або) в мієлограмі: збільшена кількість бластів, відсутні перехідні, дозріваючі форми;

4. Пригнічення нормального кровотворення: анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія.

Тромбоцитопенія виявляється більше, ніж в 90% випадків, при цьому значна (<5010⁹/л) – більш, ніж у половини з них. Кількість лейкоцитів збільшена більше, ніж у 80% хворих, наявність бластів в периферичній крові є характерною для 85% пацієнтів. Водночас відсутність анемії чи тромбоцитопенії не виключає діагнозу ГЛ.

Диференційна діагностика гострої мієлобластної та гострої лімфобластної лейкемій.

Дане питання вирішується за допомогою виконання цитохімічних реакцій. Для цього на мазках периферичної крові і (або) кісткового мозку виконують такі тести: реакцію на пероксидазу, ліпіди (із суданом чорним), глікоген, лужну і кислу фосфатазу, неспецифічну естеразу, тощо.

Точна ідентифікація бластних клітин необхідна для диференційної терапії. В табл.4 наведені цитохімічні показники бластів при основних формах гострого лейкозу.

Таблиця 4