Клиническая картина

Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес.

Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служатвялостьребенка, чрезмернаясонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногдаповышенная раздражительность,беспокойство,плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чащемышечная гипотония),судороги.

Все ФКУ, имеющие длительный характер, имеют следующие серьёзные нарушения и повреждения мозга, включающие симптомы умственной отсталости, микроцефалию, дефекты речи (заикание, шепелявость, нечленораздельная речь), припадки или судороги, поведенческие отклоненияи прочие эффекты.

Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит необычныйзапахфенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый,мышиныйили волчий.

Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии.

Основы лечения

Единственным методом лечения является диетотерапия– исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба, яйцо, молоко, крупы). Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина.

Строгое ограничение белков животного происхождения требуется на протяжении первых 2-3 лет жизни - до периода полового созревания (по разным данным). Во время беременности больные женщины должны возвращаться к диете, чтобы не допустить развития у ребенка умственной отсталости.

Вовремя начатая диетотерапияобеспечивает хороший клинический эффект и нормальную продолжительность жизни.

Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных веществ и микроэлементов.

2. Фенилкетонурия 2 типа. Тетрагидробиоптерин-дефицитная гиперфенилаланинемия.

Редкая форма гиперфениаланинемии возникающая при нормальной активности фенилаланин гидроксилазы, но при дефектах в синтезе и восстановлении у пациентов кофакторатетрагидробиоптерина(BH₄). Последний синтезируется из гуанозин трифосфата (ГТФ) с помощью трёх ферментативных реакций в которых участвуют:

• ГТФ циклогидролазы I(GTPcyclohydrolaseI(GTPCH),

• 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы (6-pyruvoyltetrahydropterinsynthase(PTPS) и

• Сепиаптерин редуктазы(sepiapterinreductase(SR).

Дигидробиоптерин редуктаза – фермент восстанавливающий активную форму BH4.

Тетрагидробиопртерин

Тетрагидробиоптерин (BH₄) – кофермент следующих реакций:

Триптофан гидроксилаза(Tryptophanhydroxylase(TPH) – превращаетL-Trpв 5-гидрокситриптофан (5-HTP);

Фенилаланин гидроксилаза(phenylalaninehydroxylase(PAH) – превращаетL-PheвL-Tyr;

Тирозин гидроксилаза(tyrosinehydroxylase(TH) - превращаетL-TyrвL-DOPA(DOPA);

NO синтаза(nitricoxidesynthase(NOS) - превращает азот гуанидинаL-Argв оксид азота (NO).

а) Недостаточность дигидробиоптерин редуктазы.

Этиология

Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптерин редуктазы.

В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора вышеперечисленныхгидроксилаз. Вследствие этого нарушается превращениеPheвTyr,тирозинавL-DOPAтриптофана в 5-гидрокситриптофан.

Патогенез

Отмечается снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазыв метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

Клиническая картина

В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость,судороги, признакиповышенной возбудимости, сухожильнаягиперрефлексия, мышечнаядистонияигипотония,хореиформные движения(непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей),спастический тетрапарез.

Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Появление клинической симптоматики, как правило, развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Основы лечения

В отличие от классической формы этот вариант не поддаетсялечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище Лечение тетрагидробиоптерином (препаратKuvan) неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5‑гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина.

б) Недостаточность 6‑пирувоил­тетрагидро­птерин синтазы.

Этиология

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6‑пирувоил­тетрагидро­птерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин-трифосфата.

Патогенез

Ключевую роль в патогенезе играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ описанном выше в разделе «а».

Клиническая картина

Неврологические нарушения, в частности мышечная гипотонияизадержка двигательного развития, появляютсяраньше, чем при классической ФКУ. Даже при адекватном снижении уровня фенилаланина в крови с помощью диеты,нарастание клинической симптоматики не прекращается. В отличие от больных ФКУ-«а» у этих больныхсудорог не отмечается(причина не ясна).

Основы лечения

Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L‑ДОФА и 5‑гидроокси­триптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. Диета неэффективна.

в). Недостаточность гуанозинтрифосфат-циклогидролазы-1.

В последние годы стали известны другие формы атипичнойФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина. Ген ГТФ циклогидролазы 1) состоит из 6 экзонов и в настоящее времямутации выявлены во всех экзонах гена- причем не обнаружено кластеризации мутаций или частых мутаций (Tetrahydrobiopterin home page). Мутацииудается выявитьтолько в40-50% семейныхи спорадических случаев недостаточности L дофа ( Tassin et al, 2000 , Bandmann et al, 1998 ).Обычно мутации в гене ГТФ циклогидролазы 1 приводят к снижению активности фермента до 40-50% от нормы- но в некоторых случаях (например, при мутации G201E) уровень активности снижается до 20% от нормы.

Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.