b_astma_u_de

8.1.МОНИТОРИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ

ИТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

УДЕТЕЙ

Постоянное наблюдение за детьми, больными бронхиальной астмой, дает возможность контролировать течение заболевания, эффективность проводимой терапии, корректировать лечение.

Оценка течения бронхиальной астмы у детей проводится при посещении врача, на основании опроса больных, характера клинических проявлений и исследования функционального состояния внешнего дыхания, дневника пациента. В дневнике пациента целесообразно отмечать жалобы, проявления заболевания, данные пикфлоуметрии, интеркуррентные заболевания, частоту применения и эффективность лекарственных препаратов.

Больные дети и их родители должны быть хорошо информированы о течении заболевания и признаках болезни, уметь распознавать обострение заболевания, оценивать выраженность соответствующих симптомов (кашель, одышка, свистящие хрипы, харак-

тер сна и др.), анализировать влияние факторов окружающей среды на течение заболевания.

В каждом случае врач должен выдать больному индивидуальный план его действий в период обострения и на перспективу (см. приложение 1).

Оценка тяжести течения заболевания осуществляется врачом на основании критериев, изложенных в табл. 6.1, с обязательной оценкой функциональных параметров: ФЖЕЛ (ОФВ1), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха (ПСВ) и суточная вариабельность ПСВ при помощи пиклоуметра (см. гл. 5).

Ориентировочные нормы значения ПСВ приведены в таблицах no Godfrey et al. (1970) (табл. 8.2), Polger G., Promedhat V. (1971) (табл. 8.3). Они зависят, главным образом, от возраста и роста пациентов (табл. 8.4).

Целесообразно в период, когда пациент чувствует себя хорошо, при отсутствии клинических признаков обструкции провести исследование функции легких с помощью спирометрии или исследования кривой поток-объем форсированной жизненной ем-

кости легких. Параллельно с этим исследованием необходимо провести измерение ПСВ с помощью индивидуального портативного пикфлоуметра, которым будет пользоваться пациент. Тест выполняется в положении стоя. Ребенку необходимо объяснить, что он должен набрать в легкие как можно больше воздуха, а затем выдохнуть этот воздух максимально быстро. Форсированный выдох выполняется трижды и максимальное значение выбирается в качестве исходного, с которым сравниваются все дальнейшие измерения как при мониторировании функции дыхания в домашних условиях, так и при последующих визитах к врачу. Увеличение числа попыток до 5 незначительно увеличивает величину ПСВ.

Наиболее информативно измерение утренних и вечерних показателей ПСВ, а в случаях приема бронходилатирующих препаратов – утром до и вечером после их применения. Вариабельность ПСВ – важный критерий тяжести и стабильности состояния, так как она коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей. Вариабельность ПСВ рассчитывают по суточным и недельным разбросам утренних и вечерних показателей.

Если пациент использует бронходилатирующее средство, то учитывается разница между утренним значением до приема препарата и вечерним измерением ПСВ после приема лекарства.

Суточная вариабельность

ПСВ=(ПСВу-ПСВв)Х100% / 1/2 (ПСВу + ПСВв)

Недельная вариабельность

ПСВ = (ПСВу мах – ПСВв min) х 100% / 1/2 (ПСВу max + ПСВв min)

Эффективность мониторирования ПСВ в домашних условиях зависит от нескольких факторов. Важно соблюдать часы утреннего и вечернего выполнения теста. Полученные результаты обязательно должны регистрироваться. Обычно к пикфлоуметрам прилагаются схемы или дневники регистрации полученных данных.

Для того чтобы помочь пациенту ориентироваться в оценке течения бронхиальной астмы, была разработана методика с использованием принципа «светофора». В соответствии с ней врач на графике пациента обозначает зеленым цветом границы нормальных значений (более 80% от должного), желтым цветом – ПСВ в пределах 60–80% от должных значений и красным цветом – менее 60%. Переход в «желтую зону» указывает на начинающееся обострение и необходимость приема препаратов в соответствии с индивидуальным планом.

«Красная зона» – сигнал тревоги, являющийся показанием к приему препаратов для экстренной помощи и незамедлительному обращению к врачу.

Постоянный контроль за функцией легких в домашних условиях позволяет контролировать течение бронхиальной астмы и своевременно проводить коррекцию терапии.

Измерение ПСВ с помощью пикфлоуметра у детей школьного возраста в поликлинике, стационарах, домашних условиях помогает в объективной оценке степени бронхиальной обструкции и составлении лечебных рекомендаций. Техника пикфлоуметрии, правильность интерпретации полученных данных и адекватность реагирования на изменение показателей должны контролироваться врачом и родителями. Результаты пикфлоуметрии заносят в дневник пациента (табл. 8.1).

Глава 8. ЛЕЧЕНИЕ

8.2. БАЗИСНАЯ (ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ) ТЕРАПИЯ

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

•основой лечения БА является базисная (противовоспалительная) терапия, под которой понимают регулярное длительное применение препаратов, купирующих аллергическое воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей;

•ступенчатый подход к лечению предполагает соответствие объема терапии тяжести заболевания;

•у детей старше 5 лет базисная терапия проводится под контролем функции внешнего дыхания;

•базисная терапия определяется с учетом исходной тяжести заболевания на момент осмотра больного; проводится длительно; корригируется в зависимости от степени контроля заболевания;

•выбор методов лечения больного определяется врачом с учетом конкретной клинической ситуации.

Существенный прогресс в лечении бронхиальной астмы был достигнут при выделении базисной терапии, призванной воздействовать на воспалительный процесс. Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы. К средствам базисной терапии относятся: ингаляционные кортикостероиды – как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пролонгированными β2-агонистами (β2-ДД), кортикостероидные препараты, системные кортикостероиды, кромоглициевая кислота, недокромил натрия, антилейкотриеновые препараты. В качестве дополнительных средств для контроля симптомов бронхиальной астмы применяются теофиллины длительного высвобождения и некоторые антиаллергические средства. Особое место занимает АСИТ.

Объем базисной терапии определяется тяжестью бронхиальной астмы, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии.

Кромоглициевая кислота, синоним названия препарата – «Кромогликат натрия» (кромон). В 1967г. было показано, что кромоглициевая кислота способна предотвращать развитие бронхоспазма, вызванного ингаляцией аллергена. Последующие исследования показали, что препарат предотвращает развитие ранней и поздней фазы аллерген-спровоцированной бронхообструкции, уменьшает бронхиальную гиперреактивность, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, холодным воздухом и двуокисью серы, предупреждает возникновение бронхоспазма в ответ на ингаляцию аллергена. Вместе с тем кромоглициевая кислота не обладает бронходилатирующим действием и антигистаминными свойствами.

В середине 80-х годов XX века появились лекарственные формы кромоглициевой кислоты в виде дозированного аэрозоля, что дало возможность проводить лечение препаратом у детей младшего возраста. Как правило, у детей раннего возраста применяется сочетание дозированного ингалятора со спейсером и лицевой маской. Существует кромоглициевая кислота в виде раствора для ингаляции. У детей в возрасте до 2-х лет для доставки препарата наиболее удобным является использование небулайзера, работающего при помощи воздушного компрессора.

Кратность ингаляций препарата – 4 раза в день. Длительность действия – 5 ч. Терапевтическое действие развивается постепенно. Эффективность препарата можно оценить не ранее чем через 2–4 нед от начала лечения. При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда отменяя его полностью. Длительное использование кромонов обосновано для базисной терапии нетяжелых форм бронхиальной астмы у детей, а также для профилактики у них посленагрузочного бронхоспазма или перед контактом с аллергеном.

Побочные эффекты препарата в основном обусловлены местными реакциями. У отдельных детей возникает раздражение слизистой оболочки полости рта, верхних дыхательных путей, кашель, иногда бронхоспазм вследствие механического воздействия частиц препарата. В целом препарат характеризуется хорошей переносимостью и редкими побочными эффектами.

Недокромил натрия. Со второй половины 1980-х годов помимо кромоглициевой кислоты в клинической практике для «базисной терапии» бронхиальной астмы стал использоваться ингаляционный препарат, обладающий антиаллергической противовоспали-

тельной активностью – «Недокромил натрия» в виде дозированного аэрозоля для ингаляций.

Показано, что недокромил натрия способен подавлять активацию и высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, что связано с влиянием препарата на хлорные каналы клеточных мембран. Противовоспалительный эффект недокромила натрия обусловлен также способностью предотвращать миграцию эозинофилов из сосудистого русла и ингибировать активность этих клеток, восстанавливать функциональную активность реснитчатых клеток, а именно влиять на биение ресничек, нарушенное в присутствие активированных эозинофилов, а также блокировать высвобождение эозинофилами эозинофильного катионного белка. Недокромил натрия, подобно кромоглициевой кислоте, способен ингибировать вызванный ингаляцией аллергена бронхоспазм, предотвращать поздние аллергические реакции, воздействовать на нейрогенное воспаление в бронхах. Клинические наблюдения показали, что применение недокромила натрия улучшает функциональные показатели легких, уменьшает неспецифическую гиперреактивность бронхов1. Согласно данным представленного в Cochrane Database2 систематического обзора 8 рандомизированных клинических исследований не выявлено достоверной разницы между кромогликатом и недокромилом натрия в профилактике посленагрузочного бронхоспазма.

Препарат выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций. У взрослых и детей старше 2 лет препарат применяют для профилактики обострения астмы, начиная с 2 мг (1 ингаляционная доза препарата) дважды в день до 4–8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не ранее, чем через 2–6 нед от начала лечения.

Роль кромогликата натрия и недокромила натрия в длительной терапии бронхиальной астмы у детей в соответствии с мнением экспертов GINA ограничена, особенно у детей дошкольного возраста. Все же считается, что механизмы действия кромонов изучены недостаточно, чтобы прогнозировать эффект у конкретного пациента. Длительное плаце- бо-контролируемое исследование показало влияние недокромила натрия (в дозе 8 мг в день) на частоту

__________

1 GINA 2002.

2 Kelly K, Spooner CH, Rowe BH. Nedocromil sodium vs sodium cromoglycate for preventing exercise-induced bronchoconstriction in asthmatics. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (4): CD002731(Date of most recent amendment December 2002)

Глава 8. ЛЕЧЕНИЕ

обострений (с уменьшением потребности в преднизолоне), однако другие параметры существенно не изменялись3.

Преимуществом использования кромогликата натрия или недокромила в базисной терапии бронхиальной астмы у детей является высокий профиль безопасности этих препаратов4. В обзоре Tasche et al5 было отмечено, что у детей с бронхиальной астмой по результатам некоторых плацебо-контро- лируемых исследований недостаточно доказательств эффективности кромогликата натрия в качестве поддерживающей терапии. Однако представленные в данном обзоре методы и заключения критикуются интернациональной группой экспертов, которые признают положительный терапевтический эффект кромогликата натрия при бронхиальной астме у детей6.

Таким образом, кромоны эффективны при легком и некоторых случаях среднетяжелого течения заболевания. При сохраняющихся симптомах бронхиальной астмы к терапии (на 2–4 нед) могут быть добавлены быстродействующие β2-агонисты. Причинами недостаточной эффективности кромонов у больных бронхиальной астмой могут быть: недооценка тяжести, неправильная техника ингаляции, невыполнение врачебных рекомендаций.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС),

действующие в основном локально, обладают выраженной противовоспалительной активностью. Они способны подавлять как острое, так и хроническое аллергическое воспаление. Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с их способностью ингибировать активность фосфолипазы А2 и синтез медиаторов воспаления липидного происхождения, уменьшать синтез Т-лимфоцита- ми противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию β2-адренорецепторов. Отмечаемое под воздействием ингаляционных кортикостероидов обратное развитие воспаления в слизистой оболочке

__________

3 The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63.

4 Asthma ed. F Chung, LM Fabbri European Respiratory monograph 2003, Vol. 8, 283.

5 Tasche MJA, Uijen JHJM et al Inhaled sodium cromoglycate (SCG) as maintenance therapy in children with asthma; a systemic review/ Thorax 2000: 55;913–920.

6 Edwars A. Holgate S Howell J, Warner J et al) Sodium cromoglycate in childhood asthma Thorax 2001; 56:331–332.

бронхов сопровождается уменьшением их гиперреактивности, урежением приступов бронхиальной астмы и способствует достижению ремиссии.

Используется доза ИГКС, соответствующая тяжести заболевания. При достижении контроля доза титруется до минимальной поддерживающей.

ИГКС подавляют, но не вылечивают болезнь. При прекращении лечения симптомы болезни возобновляются. Проведенные исследования показали, что раннее от начала симптомов бронхиальной астмы назначение ИГКС существенно улучшает прогноз в отношении легочной функции, так как предотвращает перестройку дыхательных путей и развитие необратимых структурных изменений. Кроме того, дети, которые начали лечиться раньше, имели более низкую кумулятивную дозу ИГКС в течение первых лет лечения, чем дети, которые начинали лечиться ИГКС после 5 и более лет с появления симптомов. ИГКС должны быть основой лечения бронхиальной астмы, хотя необходимо знать об их побочных эффектах.

У некоторых детей даже на фоне терапии высокими дозами ИГКС не удается достигнуть полного контроля, что может быть связано с плохой доставкой препаратов в дыхательные пути, недостаточной дозой, гетерогенностью индивидуального ответа на противоастматическое лечение, а также недостаточным комплаенсом, т.е. невыполнением родителями рекомендаций врача.

Вклинической практике наиболее показательным при лечении ИГКС является снижение частоты обострений и частоты госпитализаций, предполагается влияние ингаляционных глюкокортикостероидов на снижение смертности от астмы.

Современные ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазон, будеcонид, флутиказон) оказывают минимальное общее воздействие. Результаты исследований свидетельствуют о необходимости длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов при тяжелом течении (не менее 6–8 мес), однако даже при длительной ремиссии после отмены препарата возможно возобновление симптомов заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды назначают после ликвидации основных симптомов острой дыхательной недостаточности, восстановления бронхиальной проходимости.

Побочные системные эффекты редки. Риск возникновения побочных системных эффектов повышается с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью организма, однако они значительно меньше по сравнению с системными ГКС. При кратковременном назначении ингаляционные глюкокортикостероиды не имеют очевидных побочных эффектов. При длительном применении менее чем у 5% пациентов отмечается оральный кандидоз, несколько чаще описана дисфония.

Внастоящее время не получено клинически достоверных данных депрессивного влияния ИГКС на гипота-

ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему у детей, которым проводят эту терапию в течение нескольких лет при использовании средних рекомендуемых доз.

При сравнительных многолетних исследованиях у детей, лечившихся ингаляционным будесонидом, беклометазоном, флутиказоном в средней дозе, не выявлено снижения костной плотности и динамики роста по сравнению с детьми, никогда не получавшими глюкокортикостероидов. Стандартные педиатрические дозы не ведут к изменениям в биохимических маркерах костеобразования или деградации.

Нет доказательств увеличения риска развития катаракт у детей, частоты инфекций, включая туберкулез, при лечении ИГКС.

Необходимо продолжать исследование потенциальных побочных эффектов при применении ИГКС.

Беклометазон – ингаляционный глюкокортикостероид с высокой местной противовоспалительной активностью. Практически не обладает минералокортикоидной активностью и не оказывает заметного резорбтивного действия после ингаляционного и интраназального применения. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается обычно через 5–7 дней терапии. При ингаляции 10–20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона дипропионата в его активный метаболит – беклометазона монопропионат. Большая часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, метаболизируется при первом прохождении через печень. Период полувыведения 15 ч. Большая часть препарата (35–76% вне зависимости от пути введения) выводится в течение 96 ч с калом, 10% – с мочой. У детей назначается с возраста 2 лет 2–4 раза в сутки.

Выпускается в виде дозированного аэрозоля. С переходом с фреонового пропеллента (ХФУ) на бесфреоновый гидрофторалкан (ГФА) препараты беклометазона дипропионата существенно изменились. Размер частиц образующегося при распылении аэрозоля существенно уменьшился в результате перехода от суспензии лекарства к раствору, что позволило отнести препарат к ультрамелкодисперсному (Эко Легкое Дыхание, Кленил, Беклоджет), обеспечивающему более глубокое проникновение в бронхи. Это позволяет использовать у детей более низкую дозу беклометазона (табл. 8.5). При недостаточной эффективности выбранной дозы беклометазона к терапии добавляется препарат β2-ДД.

Побочные эффекты редки и сходны с другими ИГКС – охриплость голоса, ощущение раздражения

Глава 8. ЛЕЧЕНИЕ

вгорле, кашель и чихание, редко – парадоксальный бронхоспазм, легко устраняемый предварительным применением бронходилататоров; кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей, проходящий после местной противогрибковой терапии без прекращения лечения.

Будесонид – глюкокортикостероид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью. При ингаляции будесонида около 25% ингалируемой дозы проникает в легкие, остальная часть оседает

вротоглотке и проглатывается. Биодоступность будесонида составляет 10% от попавшей в кишечник фракции и около 28% всасывается из легких. От 85 до 90% будесонида в крови связывается с белками плазмы. Будесонид подвергается интенсивному метаболизму в печени, причем у детей этот процесс на 40% быстрее, чем у взрослых; при этом образуются неактивные метаболиты, выводящиеся из организма

восновном с мочой. Глюкокортикостероидная актив-

ность главных метаболитов 6β-гидроксибудесонида и 16β-гидроксипреднизолона составляет менее 1%.

Будесонид выпускается в ингаляторе сухого порошка – турбухалере, содержащем 100 или 200 мкг будесонида в одной ингалируемой дозе, при этом спейсер не требуется, используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределяется в 1–2 приема. Будесонид – единственный кортикостероид с возможным однократным назначением в сутки. Исследования дозозависимого эффекта при титровании дозы показывают быстрый клинический эффект и улучшение функциональных показателей на низких дозах будесонида.

Будесонид в виде суспензии применяют для ингаляции с помощью небулайзера с мундштуком или маской. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для введения суспензии будесонида. Бу- десонид-суспензию используют у детей с 6-месячного возраста в дозе 0,25–0,5 мг 1–2 раза в сутки. В систему кровообращения у детей попадает примерно 6% от назначенной дозы будесонида, что в два раза меньше, чем у взрослых. Клиренс будесонида на кг массы у детей в 1,5 раза выше в сравнении со взрослыми. Низкий уровень будесонида, определяемый в кровотоке, в сочетании с высоким клиренсом на кг массы и коротким периодом полувыведения позволяет использовать одинаковые дозы будесонида через небулайзер у детей дошкольного возраста и взрослых без повышения риска развития нежелательных побочных реакций. У детей применение суспензии будесонида для небулайзера значительно эффективнее, чем пла-