b_astma_u_de

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

го антигена (аллергена). Кроме Fcε-RI, существует второй тип рецептора, сродство которого к IgE примерно в 100 раз ниже, чем у рецептора 1 типа. Это так называемый низкоаффинный рецептор IgE: FcβRII. Существуют две формы этого рецептора: α и β. Fcε-Rllb экспрессируется, главным образом, зрелыми В-клетками и моноцитами под воздействием интерлейкина (IL)-4. Fcε-RI и Fcε-RII существуют в растворимых формах, являющихся лигандами CD21, увеличивающими синтез В-лимфоцитами IgE.

Тучные клетки и базофилы

Тучная клетка занимает одно из центральных мест в аллергической реакции. Ее изначальная защитная роль заключается в мобилизации иммунной реакции в месте локализации патогена. Циркулирующим аналогом тучной клетки с точки зрения аллергической реакции является базофил.

Основные характеристики тучной клетки и базофила приведены в табл. 4.1. Принципиальными характеристиками, объединяющими эти два типа клеток, являются: наличие многочисленных цитоплазматических гранул, содержащих гистамин и раз-

личные ферменты, и экспрессия высокоаффинных рецепторов к константному фрагменту IgE.

Если поступающий аллерген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит агрегация IgE и перекрестное реагирование двух или более Fcε-RI. Механизм внутриклеточной передачи сигнала от Fcβ-RI аналогичен таковому в лимфоцитах и нейтрофилах и связан с тирозинкиназами. Сигнальный каскад очень быстро, в течение одной минуты, приводит к активации тучной клетки (базофила) и секреции преформированных и вновь образующихся биологически активных веществ – медиаторов аллергии. Этот феномен благодаря морфологической перестройке клетки получил название дегрануляции тучной клетки или базофила.

Медиаторы тучной клетки и базофила

Секретируемые в процессе дегрануляции биологические активные вещества можно отнести к двум группам: депонированным в гранулах (преформированным) и синтезируемым de novo медиаторам. Последние в свою очередь можно разделить на липидные (производные арахидоновой кислоты) и высокомолекулярные белковые (цитокины). Основные сведе-

ния о них приведены в табл. 4.2, из которой видно, что тучная клетка, секретируя набор медиаторов, вызывает эффекты, совпадающие с симптомами бронхиальной астмы в острой фазе и во время отсроченной реакции, а именно – сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышение продукции слизи, сосудистые эффекты – спазм венул, повышение сосудистой проницаемости. Экспрессия молекул адгезии, активационные и хемотаксические стимулы привлекают в шоковую ткань и включают в процесс другие клетки (эозинофилы, нейтрофилы, эпителиальные клетки, фибробласты). Установлено, что тучные клетки несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что предполагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. Это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако не исключено, что биологически активные продукты тучных клеток могут влиять на течение иммунного ответа при аллергии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgE.

Липидные медиаторы

В результате активации тучной клетки происходит высвобождение серии уже имеющихся липидных соединений, так называемых преформированных медиаторов (гистамин и др.), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относятся простагландины D2 и F2-альфа, тромбоксан А2, а также фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) – LTB4, LTD4, LTC4, LTE4. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ – острый бронхоспазм, отек слизистой бронхов, гиперсекцию бронхиальной слизи при астме. Эти же медиаторы (главным образом PAF и LTB4) ответственны, в свою очередь, за продолжительную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирование воспаления в тканях и развитие отсроченной реакции.

У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Роль ионов кальция в реализации аллергических реакций при бронхиальной астме у детей

Анализ хода высвобождения медиаторов из тучных клеток показал, что перекрестное стягивание антигеном двух молекул IgE на поверхности клеток

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

Таблица 4.2. Основные медиаторы тучных клеток и базофилов

Сокращения: PGD2 / PGF2a – простагландины D2 и F2a; LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 – лейкотриены 84, LTC4, LTD4

и LTE4; ТХА2 – тромбоксан А2, PAF – фактор активации тромбоцитов; IL – интерлейкин; Th1, Th2 – Т-хелперы

1 и 2 типов; VCAM-1, ICAM-1 – молекулы адгезии; TNFα – фактор некроза опухоли альфа.

тучных клеток слизистых оболочек от Т-лимфоцитов, тучные клетки могут играть активную регулирующую роль в формировании Th2/lgE опосредованного иммунного ответа при бронхиальной астме. Однако, учитывая необходимость первичной сенсибилизации тучных клеток, можно предположить, что их регулирующая активность сводится к усилению Th2 зависимого иммунного ответа и привлечению клеток-по- средников воспаления (эозинофилов).

CD4+NK1.1+ лимфоциты являются источником IL4. Эта недавно описанная небольшая субпопуляция CD4+ лимфоцитов характеризуется наличием мембранного маркера естественных киллеров NK1.1. Эти клетки несут практически инвариантный Т-кле- точный рецептор (TCR), и их особенностью является то, что они распознают антигены, презентируемые молекулами CD1. Будучи активированными CD4+NK1.1+, лимфоциты интенсивно продуцируют IL4 и таким образом могут направлять иммунный ответ в сторону Th2 / IgE.

Интенсивность представления антигена и его взаимодействия с TCR влияет на вариант иммунного ответа. Т-хелпер распознает антиген в виде пептида, представляемого профессиональной антигенпрезентирующей клеткой (АПК) (макрофаг, В-лимфоцит, др.) на молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA, класс II). Молекула II класса комплементарно взаимодействует с молекулой CD4 Т-лимфоцита, а полипептид, образовавшийся в результате обработки антигена и поданный молекулой HLA II класса, специфически распознается Т- клеточным рецептором (TCR) CD4+ лимфоцита.

Две характеристики взаимодействия пептида с TCR могут коммутировать дальнейшую дифференцировку Th0 лимфоцита. Пептид, прочно взаимодействующий с TCR, имеет тенденцию стимулировать Тh1 вариант развития Т-клетки, тогда как слабое взаимодействие пептида и TCR чаще приводит к дифференцировке в направлении Th2. Во-вторых, большое количество пептида, создающее его высокую плотность на АПК, имеет тенденцию вызывать Тh1 опосредованный вариант ответа, тогда как низкая плотность представляемого пептида направляет Th0 клетку дифференцироваться в Th2. Таким образом, скорее всего сигнал через TCR низкой интенсивности приводит к секреции небольшого количества IL4 (показано на мышиной модели). Этот импульс является достаточным, чтобы запустить позитивно ауторегулируемый процесс поляризации Th0 клетки в сторону Th2.

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

Среди CD8+ лимфоцитов есть клетки, вырабатывающие Th1 и Th2 подобный профиль цитокинов.

и в привлечении эозинофилов к месту аллергического воспаления.

CD4+ лимфоцит может спонтанно приобретать Th2 фенотип. Показана возможность секреции Th0 клеткой в нейтральных условиях IL4, приводящего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуцирующий Th2 профиль цитокинов. Таким образом, сам Т-лимфоцит может выступать в роли клетки, инициирующей формирование Th2/lgE варианта иммунного ответа.

Эозинофилы и их продукты

При бронхиальной астме эозинофилы часто обнаруживаются в большом количестве в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а также в биопсийном и аутопсийном материале. Они определяются не только во время обострения, но и в ремиссии заболевания. При обострении заболевания выявляются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов (табл. 4.3), среди

Таблица 4.3. Медиаторы эозинофилов

Основные протеины:

главный основной протеин (МВР), эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильный нейротоксин (EDN) и др.

Некоторые ферменты:

фосфолипаза D, арилсульфатаза, гистаминаза, каталаза, кислая фосфатаза и др.

Цитокины:

IL4, IL5, IL8, IL1a, IL2, IL3, IL6, GM-CSF, TNF-а, TGF-а, TGF-0

Хемокины:

MIP-1a, RANTES

Липидные медиаторы:

LTC4, 15-НЕТЕ, PAF, PgE1 и PgE2, ТХВ2

Сокращения: TGF-a – трансформирующий ростковый фактор альфа; MIP-1a и RANTES – С-С хемокины; 15-НЕТЕ – 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты); остальные сокращения те же.

4, «Syalyl-Lewis»), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы – IL4 и TNFα); 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хемокины).

Комплексное влияние некоторых биологически активных соединений во время РПФ хорошо согласуется с находками в воспалительном очаге. Например, IL4 может вызывать адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, а IL5 в сочетании с IL3 и GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) активирует эозинофилы, поступившие в ткань. Кроме того, некоторые представители новой группы соединений, хемокинов макрофагального и эпителиального происхождения, судя по экспериментальным данным, также могут рекрутировать и аккумулировать эозинофилы в дыхательных путях. Точное представление об участии молекул адгезии в аллергическом воспалении позволяет рассматривать их как потенциальную терапевтическую мишень при лечении аллергии и астмы.

Вторичная недостаточность антиоксидантных ферментов, выявляющаяся при бронхиальной астме, может приводить к увеличению уровня свободных радикалов, образующихся в процессе NADPH оксидазного пути метаболизма кислорода. Кроме прямого повреждающего действия на клетки тканей дыхательных путей, радикалы кислорода, по-видимому, способны индуцировать секрецию хемокинов, что приводит к усилению инфильтративного компонента воспаления.

4.2.БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Учение о биомаркерах – новое направление в медицинской теории последних лет. По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996), «Биологические маркеры – это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т.д.". Применительно к бронхиальной астме такими показателями являются морфологические и функциональные изменения эозинофила. Большое значение в качестве биомаркера в последнее время придается уровню оксида азота (N0) в выдыхаемом

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

воздухе. Источником оксида азота являются вовлеченные в воспалительный процесс эпителиальные клетки. Показана корреляционная зависимость концентрации N0 в воздухе, выдыхаемом больными бронхиальной астмой, не принимающими кортикостероидных препаратов, и интенсивностью воспаления в дыхательных путях. Этот показатель высоко чувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии. Характер воспалительных изменений, биомаркеры этого процесса в совокупности с патофизиологическими изменениями и клинической картиной позволяют подтвердить правильность отнесения бронхиальной астмы к самостоятельной нозологической форме патологии человека.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Распространенность бронхиальной астмы в популяции (более 5%).

Обратимая обструкция дыхательных путей.

Эозинофильная инфильтрация.

Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул.

Высокий уровень IgE в сыворотке крови.

Повышенная концентрация оксида азота (NO)

ввыдыхаемом воздухе.

4.3.НЕЙРОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Причиной изменения бронхиального тонуса считается нарушение равновесия между возбуждающими и ингибирующими медиаторными системами.

Среди трансмиттеров в системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (VIP).

Субстанция Р. Нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм. Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление, инициатором которого является

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

реагин-зависимая реакция. Имеются факты взаимной связи аллергического и нейрогенного воспаления. Чувствительные нервные окончания, в особенности окончания немиелинизированных С-волокон, несущие субстанцию Р, нейрокинин А и другие, связанные с ними нейропептиды, могут активироваться под влиянием медиаторов воспаления (брадикинина, гистамина, PAF, LT), включая в патогенез бронхиальной астмы механизм аксон-рефлекса и создавая, таким образом, порочный круг, усиливая и распространяя первоначальное воспаление. Многие неспецифические стимулы (например, дым, двуокись серы) провоцируют рефлекторный бронхоспазм с участием сенсорных окончаний, высвобождающих вещество Р. Показано, что при длительно сохраняющемся воспалительном процессе происходит пролиферация нервных волокон, несущих субстанцию Р с увеличением высвобождения нейропептида. Эффекты нейрогенного воспаления, проявляющиеся в процессе заболевания, влияют на его тяжесть и течение.

Основным нейротрансмиттером неадренергиче- ской-нехолинергической системы является VIР. Известно, что VIР является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным эндогенным бронходилататором из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при бронхиальной астме. Вероятно, что дисфункция в VIP-системе может возникнуть вторично в процессе воспаления дыхательных путей при астме. С усиленной деградацией этого нейропептида может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой.

Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы (NEP) -энзи- ма, находящегося на поверхности содержащих рецепторы для нейропептидов эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая, таким образом, их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении бронхиальной астмы.

Основные исследования в генезе бронхиальной астмы касались β2-рецепторов в гладкой мускулатуре. По A.Szentivanyi – дефект адренорецепции, присущий больным с бронхиальной астмой, является конституциональным признаком, характерным для атопии. Ра-

диографическое их картирование показывает, что они присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м-РНК β2-рецепто- ров, то есть высока интенсивность транскрипции. β2- агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс.

Влияют ли β2-агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов – неясно. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые β2-агонисты способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях. Стероиды повышают экспрессию β2-рецепторов за счет усиления генной транскрипции. Терапия малыми дозами стероидов может предотвратить дисрегуляцию β2-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2-агонистов.

4.4. ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной астме осуществляется через реализацию антистрессового эффекта, адекватной защитной реакции организма против антигена. Оба эффекта осуществляются через системы:

•гипоталамус – гипофиз – надпочечники (кортиколиберин – АКТГ – кортикостероиды – лимфоцит) – (ГГНС);

•гипоталамус – гипофиз – тимус (соматолиберин – СТГ – тимус – лимфоцит) – (ГГСТ);

•гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа (тиролиберин – ТТГ – тиреоидные гормоны). Выявлено регулирующее влияние гормонов цен-

тральной и периферической нервной системы на иммуногенез. Система ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГСТ – на клеточное звено.

Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство ней- ро-иммуно-эндокринного комплекса, участвующего в важнейших физиологических и патологических реакциях организма. Исследования показали, что опиатные рецепторы на лимфоцитах аналогичны рецепторам мембран нервных клеток и различаются по своей способности связывать эндорфины, энкефалины и экзогенные опиаты. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Помимо прямого действия

опиоидов на иммунокомпетентные клетки (увеличение количества активных Т-клеток, повышение цитолитической активности естественных киллеров и т.д.), возможно и опосредованное влияние через систему стероидных гормонов и периферические нейротрансмиттеры. Опиоидные пептиды оказывают выраженное влияние на функциональное состояние системы (гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников), причем точкой приложения действия нейропептидов может быть любое звено этой системы. Одним из возможных путей влияния опиоидов может быть их действие на высвобождение либеринов в гипоталамусе, а также взаимодействие пептидов с нейрональными системами, содержащими катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гамма-ами- номасляную кислоту.

Особенностью детской бронхиальной астмы является наличие диссоциативных нарушений внутри нейро-иммуно-эндокринного комплекса. Частота интра- и перинатальной патологии у детей с бронхиальной астмой намного превышает среднестатистический порог и достигает чуть ли не 80%. Тканевая гипоксия, возникающая при патологическом течении беременности и родов, приводит к нарушению синтеза ферментов, макроэргических соединений, нарушению энергетического обмена. Патологическое течение родов может приводить к поражению стволовых структур мозга, регулирующих функции респираторной системы, что способствует формированию бронхолегочной патологии.

У 60% детей, больных бронхиальной астмой, имеются изменения ЭЭГ, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс стволовых и гипоталамических структур головного мозга, нарушении корково-подкорковых взаимоотношений.

Исходом перинатальной патологии ЦНС являются нарушения деятельности вегетативных центров, изменения гормональной регуляции на уровне рилизинготропных гормонов, отклонения в интеллекту- ально-мнестической деятельности. У этих детей отмечена более ранняя манифестация, более тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная поливалентная сенсибилизация. Приступный период характеризуется выраженным вегетативным компо-

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

Таблица 4.4. Данные полисомнографического исследования пациентов с бронхиальной астмой

* P<0,05; PAT – доля бодрствования в структуре сна; REM – доля фазы быстрого сна

нентом (нарушения эмоциональной сферы, абдоминальный синдром, нарушение сна).

Нарушение структуры сна, к которой приводят отсутствие контроля над бронхиальной астмой и частые ночные симптомы заболевания, снижает общую эффективность сна, способствует ухудшению качества жизни пациентов и их родителей. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы с частыми ночными симптомами сопровождается изменениями в полисомнограммах (табл.4.4). Адекватная степени тяжести противовоспалительная терапия способствует достижению контроля над заболеванием, купирует ночные симптомы, что приводит к восстановлению структуры и улучшению качества сна пациентов, повышению качества жизни, как самих пациентов, так и их родителей.

Дисбаланс функционального состояния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы играет большую роль в патогенезе бронхиальной астмы. Для многих больных характерно преобладание тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и извращенные реакции на адреналин. Одной из причин может быть влияние на функциональное состояние эффекторных клеток бронхов и легких аутоантител против адренергических рецепторов.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

•диагностика бронхиальной астмы у детей строится на основании данных анамнеза, оценки клинических симптомов и аллергологического обследования. У детей старше 5 лет важно исследование функциональных показателей дыхания и оценка бронхиальной реактивности;

• ухудшение состояния в ночные и предутренние часы, при воздействии триггеров или после контакта с аллергенами. Исчезновение симптомов при устранении контакта с аллергеном (эффект элиминации), улучшение состояния после применения бронходилататоров.

Клинически в период обострения бронхиальной астмы у детей определяется навязчивый сухой непродуктивный кашель, экспираторная одышка, вздутие

деление степени тяжести заболевания, так как это определяет тактику терапевтических мероприятий;

•астматический бронхит также является клиническим вариантом бронхиальной астмы, и его не следует выделять в самостоятельную нозологическую форму;

•исключительно важна своевременная диагностика бронхиальной астмы, особенно легких ее форм, которые зачастую остаются недиагностированными.

Диагностика бронхиальной астмы у детей строится на основании оценки данных анамнеза, клинических симптомов и данных дополнительного обследования.

При сборе анамнеза необходимо уточнить следующие детали:

•наличие сопутствующих аллергических заболеваний (атопического дерматита, аллергического риноконъюнктивита и т.д.) у ребенка и наследственной отягощенности по БА или другим атопическим заболеваниям;

•наличие кашля, усиливающегося преимущественно в ночное время; рецидивирующих свистящих хрипов; повторных эпизодов затрудненного дыхания; чувства стеснения в грудной клетке;

•наличие в анамнезе повторных обструктивных, рецидивирующих бронхитов, «ОРЗ с астматическим компонентом», протекающих на фоне нормальной температуры, эпизодов бронхоспазма на физическую нагрузку;

неравномерного ослабленного дыхания и удлиненного выдоха. Нередко ребенок принимает вынужденное положение (ортопноэ), бледен, самочувствие нарушено. Симптомы могут усиливаться ночью или в предутренние часы. В связи с тем, что клиническая симптоматика бронхиальной астмы меняется в течение суток, для ее выявления обследование больного ребенка желательно проводить при возникновении симптомов болезни и до приема бронхорасширяющих средств.

В стадии ремиссии патологические симптомы могут отсутствовать, в основном у детей с легкой бронхиальной астмой.

Лабораторные исследования

В анализах крови при БА характерных изменений нет. Часто выявляется умеренная эозинофилия, однако, ее нельзя считать патогномоничным симптомом.

Кожные тесты или определение специфических IgE и IgG антител в сыворотке крови мало информативны для диагностики БА, но эти исследования помогают подтвердить аллергическую природу заболевания, определить спектр сенсибилизации, выявить факторы риска и триггеры, на основании чего могут быть рекомендованы профилактические мероприятия и налажен контроль факторов окружающей среды. Следует иметь в виду, что даже положительные результаты иммунологических тестов у детей необходимо всегда сопоставлять с данными анамнеза и результатами других методов диагностики, так как они могут отражать состояние латентной сенсибилизации, быть результатом перекрестной чувствительности или артефактом вследствие неправиль-