Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

2.9.23. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛОТНОСТИ ТВЕРДЫХ ЧАСТИЦ ПРИ ПОМОЩИ ПИКНОМЕТРА

Испытание на определение плотности твёрдых частиц при помощи пикнометра предназначено для определения объёма, занятого определённым количеством

порошка, путём измерения объёма газа, вытесненного при определенных условиях. Другими словами, рассчитывается плотность, определенная при помощи пикнометра.

ПРИБОР Прибор (см. Рисунок 2.9.23.-1) состоит из:

-герметичной испытательной ячейки, содержащей пустую ячейку объёмом (Vc),

которая соединена посредством клапана со стандартной ячейкой стандартного

объёма (Vr),

-системы, способной под давлением заполнять ячейки газом до достижения

определённого давления (Р), указанного на манометре,

-системы, которая соединена с источником газа, предпочтительно гелия, если не указан другой газ, для выполнения измерений. При использовании вместо гелия других газов, полученные значения, возможно, будут отличаться от значений при использовании в качестве газа гелия. Проникновение газа зависит

от размера пор и площади поперечного сечения проникающей молекулы. Например, плотность, определенная при помощи пикнометра пористых

материалов будет иметь значение выше при использовании гелия, чем при

использовании азота.

Температура в газовом пикнометре должна быть 15°С - 30°С и не должна изменяться в течение всего процесса измерения более чем на 2°С.

Прибор градуирован, это означает, что объёмы (Vc) и (Vr) определяются при

помощи градуированных отполированных стальных шариков с общим объёмом (около 6 см3) с точностью до 0,001 см3. Процедура, описанная ниже, выполняется

вдва этапа: с использованием пустой ячейки для проведения испытания и с

использованием стальных шариков, помещенных в испытательную ячейку.

Объемы (Vc) и (Vr) рассчитывают при помощи уравнения для определения объёма

образца, с учётом того, что на первом этапе объём равен нулю.

Рисунок 2.9.23.-1. – Схема газового пикнометра Vr - объём стандартной ячейки

Vc - объём испытательной ячейки

Vs - объем образца

М - манометр

МЕТОДИКА Взвешивают ячейку для проведения испытания и регистрируют ее массу.

Наполняют испытательную ячейку указанным количеством порошка испытуемого лекарственного средства. Плотно закрывают испытательную ячейку в пикнометре. Предварительно удаляют из порошка летучие примеси, дегазируя порошок в токе газа; в некоторых случаях порошки дегазируют вакуумом. Регистрируют указанное

на манометре исходное давление (Pr) в системе при открытом клапане, который соединяет стандартную ячейку с испытательной ячейкой. Закрывают клапан для

отделения стандартной ячейки от испытательной ячейки. Заполняют испытательную ячейку под давлением газом и определяют давление (Pi),

регистрируют полученное значение. Открывают клапан для соединения стандартной ячейки с испытательной ячейкой. Регистрируют конечный показатель

давления (Pf). Повторяют испытания образцов того же порошка до тех пор, пока показатель последовательных измерений объёма образца (Vs) не окажется в пределах 0,5%. Объём образца выражается в кубических сантиметрах.

Разгружают ячейку для проведения испытания и измеряют конечную массу порошка (m), выраженную в граммах.

РАССЧЁТ РЕЗУЛЬТАТОВ

Объём образца Vs определяется по формуле:

Плотность (р) определяют по уравнению:

ρ = m Vs

2.9.24. УСТОЙЧИВОСТЬ СУППОЗИТОРИЕВ И ПЕССАРИЕВ К РАЗРУШЕНИЮ

Данное испытание предназначено для определения устойчивости к разрушению, при заданных условиях, суппозиториев и пессариев, путём

измерения массы, необходимой для их разрушения раздавливанием.

Данное испытание проводят для суппозиториев и пессариев, изготовленных на липофильной основе, и не проводится для суппозиториев и пессариев,

изготовленных на гидрофильной основе (например, желатин-глицериновая смесь).

Прибор. Прибор (см. Рисунок 2.9.24.-1/2) состоит из:

-термостатической камеры, закрывающейся стеклянным окном с лицевой

стороны, с держателем суппозитория или пессария,

-двух тисков, расположенных друг напротив друга, верхние тиски вертикально опускаются на нижние. Сдавливающие поверхности тисков плоские, они устанавливаются перпендикулярно движению, их поверхность по размеру должна

быть больше зоны соприкосновения с поверхностью суппозитория или пессария. Пластмассовый держатель образца закрепляется по центру тисков (половина держателя в каждом тиске). Верхние тиски (верхний блок сжатия) соединяют с

подвесным устройством, на стержень которого нанизываются диски массой 200 г

каждый. Начальная масса прижимного блока составляет 600 г. Разрушение

образца проводят путем последовательного нанизывания на стержень гирь

массой 200 г до общей массы 600 г на подвесном устройстве.

Держатель верхних тисков

Верхние тиски

Диски

Рисунок 2.9.24.-1. – Прибор для определения устойчивости к разрушению

суппозиториев и пессариев

Размеры указаны в миллиметрах

или

Рисунок 2.9.24.-2. – Нижние и верхние тиски

Размеры указаны в миллиметрах

Методика. Устанавливают прибор в вертикальное положение.

Термостатическую камеру нагревают до температуры 25°С. Испытуемое

лекарственное средство выдерживают при нужной для проведения испытания температуре в течение не менее 24 ч. Суппозиторий или пессарий помещают вертикально, заостренным концом вверх, между тисками держателей.

Надёжно закрепляют верхний прижимной блок, соединенный с подвесным

устройством, и закрывают камеру стеклянным окном. Для каждого определения

закрепляют суппозиторий или пессарий одинаково с учётом направления силы сжатия.

Спустя одну минуту нанизывают первый диск массой 200 г. Спустя еще минуту

добавляют следующий диск. Процедура повторяют до полного разрушения

суппозитория или пессария.

Необходимую для разрушения суппозитория или пессария массу рассчитывают путём суммирования массы, воздействующей на суппозиторий или пессарий в

момент его разрушения (с учётом первоначальной массы подвески прибора), и оценивают следующим образом:

-если суппозиторий или пессарий разрушается в течение 20 с с момента

нанизывания последнего диска, массу диска не учитывают;

-если суппозиторий или пессарий разрушается в течение 20-40 с с момента

нанизывания последнего диска, учитывают только половину массы диска, то есть

100 г;

-если суппозиторий или пессарий остаётся не разрушенным в течение более

40 с с момента нанизывания последнего диска, учитывают массу всех дисков. Испытание проводят на 10 суппозиториях или 10 пессариях, убедившись в

отсутствии остатков суппозиториев или пессариев в приборе перед каждым последующим испытанием.

2.9.25. ВЫСВОБОЖДЕНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЖЕВАТЕЛЬНЫХ РЕЗИНОК

ПРИНЦИП ОПРЕДЕЛЕНИЯ Высвобождение активного вещества из лекарственной жевательной резинки

определяют путем механического смешивания пластины жевательной резинки, помещенной в небольшую камеру, моделирующую процесс жевания, с определённым объёмом буферного раствора.

ПРИБОР Прибор, моделирующий процесс жевания (см. Рисунок 2.9.25.-1), состоит из

камеры, моделирующей процесс жевания, объёмом около 40 мл, в которой

жевательная резинка подвергается имитации жевания при помощи двух

горизонтальных поршней; поршни двигаются одновременно с постоянной скоростью. По окончании имитации процесса жевания поршни могут

поворачиваться вокруг своей оси в противоположных направлениях относительно друг друга. Таким образом, жевательная резинка подвергается имитации процесса максимального разжёвывания. Третий, вертикальный поршень («язык»),

двигается в противоположном направлении относительно движений горизонтальных поршней и обеспечивает правильное местоположение пластины

жевательной резинки в процессе имитации жевания. Поршни приводятся в движение сжатым воздухом, при этом обеспечивается согласованность движений

поршней. Все материалы изготавливаются из нержавеющей стали.

«Язык»

Камера

Поршень

Поршень

Рисунок 2.9.25.-1. - Прибор для определения количества активного вещества,

высвобождаемого из лекарственной жевательной резинки

ПРОЦЕДУРА Устанавливают в камере, моделирующей процесс жевания, температуру

37+ 0,5°С и задают скорость движения поршней. Прибавляют 20 мл буферного

раствора с рН около 6, указанного в частной статье, в камеру, моделирующую процесс жевания. Приводят прибор в действие. Пропускают поток буферного

раствора в течение 2 мин без закладки жевательной резинки. Удаляют буферный

раствор при помощи пипетки и помещают новую порцию (20 мл) буферного

раствора. Анализируют удаленный буферный раствор для контроля качества очистки. Взвешивают с точностью до 0,0001 г часть пластины жевательной

резинки, помещают ее в камеру, моделирующую процесс жевания, и приводят прибор в действие. Через заданный интервал времени удаляют образцы из

резервуара для определения количества высвобождаемого активного вещества. Скорость процесса жевания обычно устанавливается 60 циклов в минуту. Если необходимо, остатки жевательной резинки извлекаются и сохраняются для последующего анализа.

2.9.26. ОПРЕДЕДЕНИЕ УДЕЛЬНОЙ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ АДСОРБЦИИ

I. ВВЕДЕНИЕ

Удельная поверхность порошка – физическая адсорбция газа поверхностью твердого вещества. Определяется измерением количества газа,

адсорбированного мономолекулярным слоем поверхности. Физическая адсорбция является результатом действия относительно слабых сил (силы Ван-дер-Ваалса),

действующих между молекулами газа адсорбата и адсорбирующей поверхностью испытуемого порошка. Количество адсорбированного газа можно измерить гравиметрическим методом, методом объёмного анализа и методом

непрерывного потока.

II. ТЕОРИЯ БРУНАУЭРА, ЭММЕТТА И ТЕЛЛЕРА (БЭТ) И ОПРЕДЕЛЕНИЕ

УДЕЛЬНОЙ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ

II.1. МНОГОТОЧЕЧНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ

Данные обрабатываются согласно уравнению Брунауэра, Эмметта и Теллера

(БЭТ) для определения изотермической адсорбции:

где:

Р- частичное давление пара газа адсорбанта при соприкосновении с

поверхностью при температуре 196 °С, Па;

С- константа, характеризующая теплопроводимость газа адсорбанта.

Значение Vа измеряется для каждого из не менее чем трёх значений Р/Ро.

Тогда значение БЭТ

1

[Va ( P -1)] P0

схематически выводится из значения Р/Ро согласно уравнению (1). Этот график

должен иметь, как правило, вид прямой линии при приблизительном диапазоне колебания относительного давления от 0,05 до 0,3. Полученные данные

считаются приемлемыми, если коэффициент корреляции, r, линейной регрессии составляет не менее 0,9975; то есть r2 составляет не менее 0,995. На

получающемся линейном графике кривая, равная (С - 1)/VmС, и точка пересечения, равная 1/VmС, оцениваются при помощи метода анализа линейной регрессии. Исходя из данных значений, Vm рассчитывают как 1/(кривая+точка пересечения), в то время как С рассчитывают как (кривая/точка пересечения)+1.

Исходя из того, что таким способом определяется значение Vm, удельная площадь поверхности, S, в m2.g –1, рассчитывается согласно уравнению:

II.2. ОДНОТОЧЕЧНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ

Как правило, для определения удельной площади поверхности методом динамического потока адсорбции газа (Метод 1) или методом объёмного анализа газовой адсорбции (Метод 2) требуются как минимум три измерения Vа, каждое при различных значениях Р/Ро, Однако, при определенных, описанных ниже

условиях, приемлемо определять удельную площадь поверхности порошка на

основании единственного значения Vа, измеренного при единственном значении Р/Ро, таком как 0,300 (что соответствует 0,300 молям азота или 0,001038 молям

фракции криптона), используя следующее уравнение для расчёта Vm.

Удельная площадь поверхности рассчитывается на основании значения Vm согласно уравнению (2), приведенному выше.

Одноточечный метод может применяться непосредственно на сериях образцов порошка определённого материала, для которого константа материала С намного выше, чем единица. Эти обстоятельства проверяются путём сравнения значений удельной площади поверхности, определяемых одноточечным методом со

значениями, определяемыми многоточечным методом, для серии образцов порошка. Большое сходство между значениями, определёнными при помощи

одноточечного и многоточечного методов, позволяет предполагать, что 1/С

приближается к нулю.

Одноточечный метод может применяться косвенно для ряда сходных образцов порошка, для которых константа материала С не является бесконечной, но может считаться инвариантной. При этих обстоятельствах погрешность, связанная с применением одноточечного метода, может быть уменьшена или устранена путём

использования многоточечного метода для оценки С одного из образцов серии в

соответствии с БЭТ, согласно которому С рассчитывается как (1+кривая/точка пересечения). Тогда Vm рассчитывается на основании единственного значения Vа,

измеряемого при единственном значении Р/Ро согласно уравнению:

Удельная площадь поверхности рассчитывается на основании значения Vm

согласно уравнению (2), приведенному выше.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ

В данном разделе описываются методы, используемые для подготовки образца, метод динамического потока адсорбции газа (Метод 1) и метод

объёмного анализа адсорбции газа (Метод 2).

III. 1. ПОДГОТОВКА ОБРАЗЦА

III.1.1. Дегазация

Перед определением удельной площади поверхности образца необходимо

удалить газы и пары, которые могли адсорбироваться на поверхности после производства и во время испытания, использования и хранения. Если дегазация

не проведена, удельная площадь поверхности может быть меньше или меняться,

так как промежуточная площадь поверхности покрывается молекулами ранее адсорбировавшихся газов или паров. Крайне важно соблюдать условия дегазации

для обеспечения требуемой точности и тщательности измерений удельной площади поверхности фармацевтических лекарственных средств по причине чувствительности поверхности материалов.

Условия. Подтверждением того, что условия дегазации соблюдены, является

воспроизведение графика БЭТ, постоянная масса испытуемого порошка и

отсутствие физических или химических изменений в испытуемом порошке. Условия дегазации, определяемые температурой, давлением и временем,

должны выбираться таким образом, чтобы изначальная поверхность твёрдого

вещества воспроизводилась максимально точно. Дегазация большого количества

веществ достигается при помощи вакуума или путём очистки образца в токе инертного, сухого газа. Иногда применяются повышенные температуры для повышения скорости очистки поверхности от загрязняющих веществ.

Дегазация путём нагревания образца порошка может изменить природу поверхности, поэтому данную процедуру не следует выполнять, если только нет особых указаний.

Если нагревание применяется, рекомендованная температура и время дегазации должны быть настолько малы, чтобы возможно было достичь

воспроизводимых высоких показателей измерения удельной площади поверхности за приемлемый интервал времени. Для дегазации чувствительных

образцов применяются другие методы дегазации, такие как цикличный метод десорбции и адсорбции.

III.1.2. Адсорбат

Стандартным методом является адсорбция азота при температуре жидкого азота.

Для порошков с низкой удельной площадью поверхности (<1 m2.g-1) пропорция

адсорбции является низкой и в таких случаях предпочтительно использовать

Детектор-интегратор должен обеспечивать сигнал, приблизительно

пропорциональный объёму проходящего через него газа при заданных условиях температуры и давления. Для этой цели одним из многих подходящих видов

приборов является детектор теплопроводимости с электронным интегратором. Должны определяться минимум три значения в рекомендуемом диапазоне Р/ Ро от

0,05 до 0,30.

III. 2.1.2. Процедура

Определённую смесь газов, как правило, азота и гелия, пропускают через

ячейку теплопроводимости, потом через образец и снова через ячейку теплопроводимости, а затем через записывающий потенциометр.

Погружают ячейку с образцом в жидкий азот, образец адсорбирует жидкий азот из подвижной фазы. Изменение теплопроводимости ячейки и импульс

регистрируется записывающим прибором.

Изымают образец из охладителя; определяют равный по площади пик

десорбции и противоположный ему пик адсорбции. Так как пик десорбции определяется легче, чем пик адсорбции, именно он и используется для расчётов.

Для проведения калибровки вводят достаточное количество воздуха в систему для получения величины пика сходной с пиком десорбции и рассчитывают пропорцию газа, адсорбируемого на единицу пика площади (вместо азота может

использоваться воздух, так как они имеют одинаковую теплопроводимость).

Используют смесь азота и гелия для одноточечного метода и несколько таких

смесей или предварительно смешанные два потока газа для многоточечного

метода.

Расчёты производят так же, как и при методе объёмного анализа.

III.2.2. Метод 2: метод объёмного анализа

III. 2.2.1. Характеристика метода

При методе объёмного анализа (см. Рисунок 2.9.26.-2), рекомендуемым газом

адсорбатом является азот, который помещается в разряженное пространство над

предварительно дегазированным образцом порошка, чтобы обеспечить определенное давление, Р, газа при соприкосновении с поверхностью образца.

Использование газа разбавителя, например, гелия не является обязательным,

хотя гелий может применяться для других целей, таких как измерение объёма пустот.

Резервуар для азота

Индикатор вакуума

Переключатели кулеров и вакуумных насосов

Резервуар для гелия