Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

лекарственных средств, в которых происходит выделение воздуха или пузырьков

газа при их помещении в измерительное устройство, может потребоваться проведение подсчета количества частиц при помощи микроскопа. Если вязкость

испытуемого лекарственного средства достаточно высока для того, чтобы проводить испытание при помощи одного из описанных методов, для понижения

вязкости проводят количественное разбавление путём добавления соответствующего количества разбавителя.

Результаты, полученные при испытании каждого отдельного образца или группы образцов на загрязнение механическими включениями, не могут быть с

уверенностью экстраполированы на другие, неиспытанные образцы. Таким образом, должны быть разработаны статистически достоверные схемы отбора

образцов, если выводы об уровне загрязнения частицами делаются на основании анализа большой группы образцов.

МЕТОД 1. ПОДСЧЕТ КОЛИЧЕСТВА ЧАСТИЦ В РЕЖИМЕ СВЕТОТЕНИ

Используют соответствующий прибор, принцип действия которого основан на блокировке подачи света, который позволяет автоматически определять размеры и количество частиц в соответствии с их размером.

Прибор калибруют с использованием соответствующего сертифицированного стандартного материала, представляющего собой дисперсионную взвесь

сферических частиц с размером от 10 мкм до 25 мкм. Стандартные частицы диспергированы в воде, свободной от частиц, Р. Следует избегать агрегации

частиц во время дисперсии.

Общие указания

Испытание выполняют в условиях, ограничивающих попадание механических включений, предпочтительно в камере ламинарного потока.

Тщательно моют стеклянную посуду и используемое оборудование для фильтрации, за исключением мембранных фильтров, тёплым раствор моющего

средства и последующим ополаскиванием большим количеством воды для

удаления следов моющего средства. Непосредственно перед испытанием прибор ополаскивают сверху донизу, снаружи и затем внутри водой, свободной от

частиц, Р.

Необходимо исключать попадание пузырьков воздуха в испытуемый образец, особенно при переносе пробы в ёмкость, в которой будет проводиться испытание.

Необходимо убедиться в соответствии среды требованиям к проведению испытания: стеклянная посуда должна быть очищена и должны отсутствовать механические включения в используемой воде. Для этого проводят следующий тест: определяют наличие механических включений в пяти пробах воды,

свободной от частиц, Р, каждая объёмом по 5 мл, согласно методике, описанной ниже. Если в 25 мл для пяти объединенных проб число частиц размером 10 мкм и

более превышает 25, предпринятые меры предосторожности недостаточны. Обработку повторяют до тех пор, пока среда, стеклянная посуда и вода не будут пригодными для проведения испытания.

Методика

Перемешивают содержимое образца, медленно и непрерывно переворачивая контейнер 20 раз. Если необходимо, осторожно удаляют колпачки. Внешнюю

поверхность вскрываемого контейнера очищают струёй воды, свободной от частиц, Р и вскрывают контейнер, избегая какого-либо загрязнения содержимого.

Для удаления пузырьков воздуха дают отстояться в течение 2 мин или

обрабатывают ультразвуком.

При испытаниях парентеральных лекарственных средств большого объёма

испытывают одиночные образцы. При испытаниях парентеральных лекарственных средств малого объёма (менее 25 мл) содержимое 10 или более

образцов смешивают в чистой ёмкости до получения объёма не менее 25 мл; если указано в частных статьях, испытуемый раствор может быть приготовлен

путём смешивания содержимого соответствующего количества контейнеров и разбавления водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в

частной статье, не содержащем механических включений, если вода, свободная от частиц, Р, является неподходящей. Парентеральные лекарственные средства

объёмом 25 мл и более могут испытываться отдельно.

Порошки для приготовления лекарственных средств для парентерального

применения ресуспендируются с водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащим механических

включений, если вода, свободная от частиц, Р является неподходящей.

Количество испытываемых образцов должно обеспечивать статистически достоверную оценку данных. Для испытания больших объёмов парентеральных

лекарственных средств или малых объёмов парентеральных лекарственных средств, имеющих объем 25 мл и более, можно провести испытание менее 10

образцов по схеме отбора образцов.

Отбирают четыре пробы, каждая объёмом не менее 5 мл, и определяют

количество частиц размером равным или более 10 мкм и 25 мкм. Исключают

результат, полученный для первой пробы, и рассчитывают среднее количество частиц в испытуемом образце.

Оценка результатов

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом более 100 мл, применяют требования теста 1.А.

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным

объёмом менее 100 мл, применяют требования теста 1.В.

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным

объёмом 100 мл, необходимо применяют требования теста 1.В.

Если среднее количество частиц превышает допустимые нормы, испытание лекарственного средства проводят, используя метод подсчета количества частиц при помощи микроскопа.

Тест 1.А. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые

вконтейнере номинальным объемом более 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц с размером 10 мкм и более не превышает 25

водном миллилитре и количество частиц с размером 25 мкм и более не превышает 3 в одном миллилитре.

Тест 1.В. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые

вконтейнере номинальным объемом менее 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц размером 10 мкм и более не превышает

6000 в одном контейнере и количество частиц размером 25 мкм и более не

превышает 600 в одном контейнере.

МЕТОД 2. ПОДСЧЕТ КОЛИЧЕСТВА ЧАСТИЦ ПРИ ПОМОЩИ МИКРОСКОПА Используют соответствующий бинокулярный микроскоп, комплект фильтров

для сбора механических включений и мембранный фильтр для проведения

испытания. Микроскоп оснащен окулярным микрометром, калиброванным по

объект-микрометру, предметным столиком, 2 соответствующими осветительными

приборами для обеспечения эпископического освещения в дополнение к

отраженному освещению и предназначается для увеличения в 100+10 раз.

Большой круг

Стандартная

окружность

Линии визира

Линейная шкала

Рисунок 2.9.19.-1.- Окружность, разделенная по диаметру

Окулярный микрометр представляет собой окружность, разделенную по

диаметру (см. Рисунок 2.9.19.1-1) и состоит из большого круга, разделенного перекрестиями на квадранты, прозрачные и черные стандартные окружности

диаметром 10 мкм и 25 мкм при стократном увеличении, и линейной шкалы с

делениями по 10 мкм. Калибровка выполнена при помощи стандартного микрометра, соответствующего международным или национальным стандартам.

Допустимая относительная погрешность линейной шкалы при делении на квадранты составляет + 2 %. Большой круг служит для определения поля зрения.

Требуется два источника света: эпископический, с широким полем охвата, направленный внутрь микроскопа, и внешний, дополнительный, под углом 10-20о для обеспечения отраженного освещения.

Комплект фильтров для сбора механических включений состоит из держателя фильтра, изготовленного из стекла или другого соответствующего материала,

вакуумного насоса и соответствующего мембранного фильтра.

Мембранный фильтр должен иметь соответствующий размер, должен быть

черного или темно-серого цвета, с нанесенной разметкой или без разметки и с

номинальным диаметром пор 1,0 мкм или менее.

Общие указания

Испытание выполняют в условиях, ограничивающих попадание механических включений, предпочтительно в камере ламинарного потока.

Тщательно моют стеклянную посуду и используемое оборудование для

фильтрации, за исключением мембранных фильтров, тёплым раствором моющего

средства и последующим ополаскиванием большим количеством воды для удаления следов моющего средства. Непосредственно перед испытанием обе

стороны мембранного фильтра и оборудование сверху донизу, снаружи и затем

внутри ополаскивают водой, свободной от частиц, Р.

Необходимо убедиться в соответствии среды требованиям к проведению

испытания: стеклянная посуда должна быть очищена и должны отсутствовать механические включения в используемой воде. Для этого проводят следующий

тест: определяют наличие механических включений в 50 мл воды, свободной от частиц, Р, как описано ниже. Если содержание в фильтрате частиц размером 10 мкм и более превышает 20 или частиц размером 25 мкм и более превышает 5, предпринятые меры предосторожности недостаточны. Обработку повторяют до

тех пор, пока среда, стеклянная посуда, вода и мембранный фильтр не будут пригодными для проведения испытания.

Методика

Перемешивают содержимое образца, медленно и непрерывно переворачивая контейнер 20 раз. Если необходимо, осторожно удаляют колпачки. Внешнюю

поверхность вскрываемого контейнера очищают струёй воды, свободной от частиц, Р и вскрывают контейнер, избегая какого-либо загрязнения содержимого.

При испытаниях парентеральных лекарственных средств большого объёма испытываются одиночные образцы. При испытаниях парентеральных лекарственных средств малого объёма (менее 25 мл) содержимое 10 или более

образцов смешивается в чистой ёмкости до получения объёма не менее 25 мл; если указано в частных статьях, испытуемый раствор может быть приготовлен

путём смешивания содержимого соответствующего количества контейнеров и

разбавления водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащем механических включений, если вода, свободная от частиц, Р, является неподходящей. Парентеральные лекарственные средства объёмом 25 мл и более могут испытываться отдельно.

Порошки для приготовления лекарственных средств для парентерального применения разбавляются водой, свободной от частиц, Р или растворителем,

указанным в частной статье, не содержащим механических включений, если вода,

свободная от частиц, Р является неподходящей.

Количество испытываемых образцов должно обеспечивать статистически

достоверную оценку данных. Для испытания больших объёмов парентеральных

лекарственных средств или малых объёмов парентеральных лекарственных средств, имеющих объем 25 мл и более, можно провести испытание менее 10 образцов по схеме отбора образцов.

Отбирают четыре пробы, каждая объёмом не менее 5 мл, и определяют количество частиц размером равным или более 10 мкм и 25 мкм. Исключают результат, полученный для первой пробы, и рассчитывают среднее количество частиц в испытуемом образце.

Внутреннюю поверхность держателя фильтра, соединенного с мембранным фильтром, увлажняют несколькими миллилитрами воды, свободной от частиц, Р.

В фильтрационную воронку помещают весь раствор или объём одного образца и используют вакуум. При необходимости, раствор добавляют постепенно порциями, пока не профильтруется весь объем лекарственного средства. После

добавления последней порции раствора промывают внутренние стенки

держателя фильтра струёй воды, свободной от частиц, Р. Не допускают

проникновения воздуха до тех пор, пока на поверхности мембранного фильтра не останется жидкости. Фильтр помещают в чашку Петри и сушат его на воздухе со

слегка приоткрытой крышкой. После того, как фильтр высохнет, чашку Петри помещают на предметный столик микроскопа, рассматривают мембранный фильтр в отражённом свете и подсчитывают количество частиц размером 10 мкм

и более и количество частиц размером 25 мкм и более. В качестве альтернативы

допускается проведение частичного либо полного подсчёта количества частиц на фильтре. Вычисляют среднее количество частиц в испытуемом лекарственном

средстве.

Размер частиц определяют при помощи разделенной по диаметру окружности

путём воображаемого наложения изображения каждой частицы на окружность с последующим сравнением со стандартно размеченными окружностями размером 10 мкм и 25 мкм. Таким образом, частицы не перемещают с места их

первоначального расположения в поле зрения и не накладывают на стандартные

окружности для сравнения. Внутренний диаметр прозрачных стандартных окружностей используют для определения размера белых и прозрачных частиц, в

то время как размер тёмных частиц определяют, используя наружный диаметр чёрных непрозрачных стандартных окружностей.

При выполнении испытания методом подсчёта количества частиц при помощи микроскопа не следует пытаться определить размер или количество аморфных,

полужидких или других морфологически неясных материалов, имеющих вид пятна или обесцвечивающихся на мембранном фильтре. Эти частицы могут иметь небольшой поверхностный рельеф, быть желеобразными или иметь плёночную поверхность. В таких случаях проводится испытание образца раствора методом подсчёта количества частиц в режиме светотени.

Оценка результатов

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным

объёмом более 100 мл, применяют требования теста 2.А.

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом менее 100 мл, применяют требования теста 2.В.

Клекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом 100 мл, применяют требования теста 2.В.

Если среднее количество частиц превышает допустимые нормы, испытание

лекарственного средства проводят, используя метод подсчета количества частиц

при помощи микроскопа.

Тест 2.А. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые

вконтейнере номинальным объемом более 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц с размером 10 мкм и более не превышает 12

водном миллилитре и количество частиц с размером 25 мкм и более не превышает 2 в одном миллилитре.

Тест 2.В. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые

вконтейнере номинальным объемом менее 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых

образцах среднее количество частиц размером 10 мкм и более не превышает 3000 в одном контейнере и количество частиц размером 25 мкм и более не

превышает 300 в одном контейнере.

2.9.20. ЗАГРЯЗНЕНИЕ МЕХАНИЧЕСКИМИ ВКЛЮЧЕНИЯМИ: ВИДИМЫЕ ЧАСТИЦЫ

Механическими включениями в инъекционных и инфузионных растворах являются посторонние подвижные нерастворимые частицы, за исключением

пузырьков газа, случайно оказавшихся в растворе.

Испытание предназначено для визуальной оценки качества парентеральных

растворов на наличие видимых частиц. Могут использоваться другие валидированные методы.

ПРИБОР

Прибор (см. Рисунок 2.9.20.-1) состоит из устройства для просмотра, включающего:

-чёрный матовый экран подходящего размера, находящийся в вертикальном положении;

-белый матовый экран подходящего размера, находящийся в вертикальном положении, рядом с чёрный экраном;

-регулируемый плафон, снабжённый подходящим затемнённым источником дневного света с подходящим отражателем (осветитель может состоять из 2

флуоресцентных ламп по 13 Вт, каждая, длиной 525 мм). Интенсивность освещения в точке контроля должна быть от 2 000 люксов до 3 750 люкс; для

цветных стеклянных и пластмассовых контейнеров предпочтительно использовать более высокие мощности света.

Плафон

осветителя

Белый матовый экран

Черный

матовый

экран

Рисунок 2.9.20.–1. – Прибор для обнаружения видимых частиц

МЕТОДИКА

Удаляют наклеенные этикетки с контейнера, моют его снаружи и сушат. Плавно вращают или переворачивают контейнер, избегая образования воздушных пузырьков, и просматривают в течение около 5 с перед белым экраном.

Повторяют эту процедуру перед черным экраном. Отмечают наличие любых частиц.

2.9.21. ЗАГРЯЗНЕНИЕ МЕХАНИЧЕСКИМИ ВКЛЮЧЕНИЯМИ: МЕТОД МИКРОСКОПИИ

Механическими включениями в инъекционных и внутривенных инфузионных растворах являются посторонние подвижные нерастворимые частицы, за исключением пузырьков газа, случайно оказавшихся в растворе.

Данное испытание предназначено для установления природы частиц, которые

могут присутствовать в растворе, и для определения их характеристик. Оно может

указывать на возможный источник загрязнения. Эта информация позволит производителю принять меры для предотвращения загрязнений.

ОБЩИЕ УКАЗАНИЯ

Все процедуры выполняют в зоне ламинарного потока.

Подготовка материалов. Тщательно моют стеклянную посуду и используемое

фильтрационное оборудование, за исключением мембранных фильтров, тёплым

раствором моющего средства и ополаскивают большим количеством воды Р для удаления всех следов моющего средства. Непосредственно перед испытанием ополаскивают указанное выше оборудование сверху донизу, снаружи и затем внутри водой, свободной от частиц, Р.

ПРИБОР

Используют вакуум-фильтрационную систему, изготовленную из нержавеющей стали или стекла и оборудованную мембранным фильтром с нанесенной сеткой,

который имеет соответствующую пористость и цвет.

Может использоваться бинокулярный микроскоп, оснащенный:

-ахроматическим объективом с увеличением х10,

-окулярами с увеличением х10, из которых, по крайней мере, один снабжен сеткой, позволяющей точно измерять частицы размером 10 мкм и более,

-системой освещения для наблюдения с падающим или отраженным светом,

-объект-микрометром для калибровки сетки окуляра.

МЕТОДИКА

Сборка мембранного фильтра и прибора для фильтрации. Ополаскивают воронку и основание держателя фильтра водой, свободной от частиц, Р; предварительно вымытым пинцетом берут мембранный фильтр с сеткой; для удаления всех частиц ополаскивают обе стороны фильтра водой, свободной от частиц, Р, держа фильтр в вертикальном положении и медленно направляя струю воды из стороны в сторону, начиная сверху и донизу. Промытый фильтр помещают сеткой вверх на основание держателя фильтра вакуум-

фильтрационного аппарата и центруют. Устанавливают фильтрационную воронку

на основание фильтродержателя, без сдвига ее по стороне сетки фильтра. Вращают собранный блок, ополаскивая внутренние стенки воронки и поверхность

фильтра струёй воды, свободной от частиц, Р, в течение около 15 с.

Подсоединяют блок к емкости для фильтрации.

Фильтрация испытуемого образца. 25 мл испытуемого лекарственного средства тщательно перемешивают и переносят в фильтрационный аппарат. Дают отстояться в течение около 1 мин. Проводят вакуум-фильтрацию. Медленно отключают вакуум и ополаскивают внутренние стенки воронки струёй воды, свободной от частиц, Р. Не допускается направлять струю воды на поверхность

фильтра. После прохождения всего раствора через воронку вакуумного насоса, фильтруют смывы под вакуумом. После завершения фильтрации вакуум

отключают не сразу, чтобы подсушить фильтр. Аккуратно удаляют воронку; стальным пинцетом, предварительно отмытым струей воды, свободной от частиц, Р, переносят фильтр в чистую чашку Петри. Накрывают чашку чистой крышкой так, чтобы она была немного приоткрыта. Помещают чашку в зону

ламинированного потока для подсушки фильтра, избегая образования сгибов.

Затем помещают чашку Петри на предметный столик микроскопа и подсчитывают количество частиц на фильтре, как описано ниже.

Подготовка контрольной пробы. Готовят контрольную пробу так же, как и испытуемый образец. Контрольную пробу проводят с 25 мл воды, свободной от

частиц, Р, пропущенной непосредственно через воронку вакуум-фильтрационной

системы.

Градуировка микроскопа. Градуируют сетку окуляра микроскопа, используя

объект-микрометр.

Определение. Можно использовать как визуальный подсчет, так и

электронный регистрирующий прибор. Исследуют всю поверхность фильтра при увеличении х100 и освещении падающим или отраженным светом. Подсчитывают

количество частиц размером 10 мкм и более и классифицируют их по предварительно выбранным диапазонам размеров. Для каждого диапазона из

количества частиц в испытуемом образце вычитают количество частиц того же диапазона в контрольной пробе. Если в контрольной пробе обнаруживают более

пяти частиц размером 25 мкм или более, условия проведения испытания считаются неудовлетворительными, и испытание повторяют.

Оценка результатов. Если возможно, устанавливают природу обнаруженных

частиц и определяют их характеристики. Если необходимо, число обнаруженных частиц регистрируют.

2.9.22. ОПРЕДЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ДЕФОРМАЦИИ ЛИПОФИЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ

Данное испытание позволяет определить, при заданных условиях, время

необходимое для деформации суппозиториев с момента помещения

суппозитория в воду до момента, когда лекарственное средство не оказывает сопротивления определенному приложенному весу.

ПРИБОР А

Прибор (см. Рисунок 2.9.22.-1) состоит из стеклянной трубки с плоским дном с

внутренним диаметром 15,5 мм и длиной около 140 мм. Трубка закрывается съёмной пластмассовой крышкой с отверстием диаметром 5,2 мм. Прибор содержит стержень диаметром 5,0 мм, который расширяется книзу до диаметра 12 мм. К нижней, плоской стороне стержня крепится металлическая игла длиной 2

мм и диаметром 1 мм.

Стержень состоит их 2-х частей, нижней части, изготовленной из пластмассы, и верхней части, изготовленной из пластмассы или металла с диском, определенной массы. Верхняя и нижняя части либо соединены друг с другом

(ручной вариант), либо отделяются (автоматизированная версия). Вес всего

стержня 30 + 0,4 г. На верхней части стержня имеется свободно скользящее маркировочное кольцо. Когда стержень, введенный в стеклянную трубку,

достигает дна, маркировочное кольцо поднимается на уровень верхнего края пластмассовой крышки.

Рисунок 2.9.22.-1. – Прибор А для измерения времени

деформации липофильных суппозиториев

Размеры указаны в миллиметрах.

Методика. Помещают стеклянную трубку, которая содержит 10 мл воды, на водяную баню с температурой 36,5+0,5°С. Стеклянную трубку устанавливают вертикально и погружают её на глубину не менее 7 см ниже поверхности, но так, чтобы она не касалась дна водяной бани. В трубку заостренным концом вниз помещают суппозиторий, затем вводят стержень со свободно скользящей крышкой до тех пор, пока металлическая игла не коснется плоского конца суппозитория. Трубку закрывают крышкой. Отсчет времени начинают с этого момента. Регистрируют время, необходимое для достижения стержнем дна

стеклянной трубки и время подъёма маркировочного кольца до верхнего края пластмассовой крышки.

ПРИБОР В Прибор (см. Рисунок 2.9.22.-2) состоит из водяной бани (В), в которую

вставлена внутренняя трубка (А) и неподвижный ограничитель. Дно трубки

должно быть закрыто ограничителем. Прибор снабжен термометром. Имеется 2

вида вставок:

Рисунок 2.9.22.-2. – Прибор В для измерения времени деформации липофильных

суппозиториев Размеры указаны в миллиметрах.

-стеклянный стержень (С1) в форме трубки, запаянной с обоих концов, имеющей

ободок на нижней части из свинцовой дроби. Вес стержня 30+0,4 г.

-проникающая вставка (С2), состоящая из стержня весом 7,5+0,1 г в трубке, которая имеет углубление для суппозитория; обе части изготовлены из нержавеющей стали.

Методика. Во внутреннюю трубку (А) отмеривают 5 мл воды с температурой

36,5+0,5°С, помещают суппозиторий заостренным концом вниз и вводят вставку

(С1 или С2). Отсчет времени начинают с этого момента. Полное размягчение или растворение суппозитория считается законченным, когда нижний край

стеклянного стержня с ободком (С1) или стального стержня (С2) достигнет суженной части внутренней стеклянной трубки.