8.3. Алкалоиды, производные морфинана (фенантренизохиналина) и их синтетические аналоги.

К производным фенантренизохинолина относятся опийные алкалоиды (морфин, кодеин), а также их синтетические аналоги (этилморфин, героин). Источником получения опийных алкалоидов является опий – высушенный млечный сок недозревших головок опийного мака. В опии содержится более 20 алкалоидов в виде солей меконовой, серной и молочной кислот.

Морфин рК_вн+ = 8,0; рК_а= 9,9

Кодеин рК_вн+ = 8,2

Героин рК_вн+ = 7,6

Морфинявляется основным представителем группы наркотических анальгетиков, применяется как болеутоляющее средство при травмах и других заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями. Морфин оказывает выраженную эйфорию и при повторном применении развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Основание морфина слабо растворяется в воде, спирте, эфире, бензоле и хлороформе. Соли (гидрохлорид, сульфат) морфина растворяются в воде, этаноле и не растворяются в эфире, хлороформе.

Болеутоляющие свойства кодеина выражены слабее по сравнению с морфином. Применяют кодеин главным образом для успокоения кашля, т.к. у кодеина сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра.

Основание кодеина слабо растворяется в воде, лучше в спирте, эфире и хлороформе. Соли кодеина слабо растворяются в хлороформе, лучше в спирте и воде.

Дионин (этилморфина гидрохлорид) по общему действию на организм близок к кодеину, применяют для успокоения кашля, а также в глазной практике. Этилмофина гидрохлорид растворяется в воде, спирте и не растворяется в эфире, хлороформе. Основание этилморфина растворяется в хлороформе, эфире и слабо растворяется в воде и спирте.

Героин в медицине не применяется. Основание героина растворяется в хлороформе и эфире.

Алкалоиды, производные фенантренизохинолина, экстрагируют хлороформом из щелочных водных растворов (рН 8-10). Морфин является амфолитом, при рН8 и рН>10 находится в ионизированном состоянии. Хотя в области рН 8-10 доминирует неионизированная (молекулярная) форма морфина, однако имеются и значительные количества протонированной и диссоциированной форм морфина. Поэтому для экстракции максимальных количеств морфина применяют смесь, состоящую из неполярного и полярного органического растворителя (например, хлороформ : бутанол 9:1). В этом случае экстрагируется 70 –80% морфина.

Обнаружение производных морфинана.

1. Реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами.

2. Цветные реакции с реактивами Марки, Фреде, Эрдмана, Манделина и др.

3. МКС с хлоридом ртути (II).

4. Реакции отличия морфина от других производных морфина: а) с раствором FeCl₃ – синяя окраска; б) при взаимодействии морфина с йодноватой кислотой выделяется свободный йод, который окрашивает хлороформный слой в фиолетовый цвет; в) образование берлинской лазури: гексацианоферрат (III) калия окисляет морфин, при этом образуется гексацианоферрат (II) калия, который взаимодействует с хлоридом железа (III); г)ТСХ: проявляют реактивом Драгендорфа.

Из современных методов количественного определения производных морфина широкое применение находит метод ВЭЖХ.

При анализе мочи проводят предварительный кислотный гидролиз глюкуронидов, затем экстрагируют алкалоиды смесью CHCl₃ – изопропанол (9:1) из растворов с рН 8-9, упаривают досуха и остаток растворяют в подвижной фазе (смесь 0,01М раствора ацетата аммония и ацетонитрила – 65:35), хроматографическая колонка с обращенно-фазовым сорбентом Сепарон С₁₈. Предложены и другие методики ВЭЖХ – определения опиатов (например, экстракция смесью изобутанол – метиленхлорид 1:9, подвижная фаза – смесь 0,05М раствора двузамещенного фосфата аммония и метанола 60:40).

Метаболизм.

Превращение морфина в фармакологически неактивные глюкурониды происходит за счет фенольного и спиртового гидроксидов, при этом образуется 3- и 6-О-глюкурониды (за сутки выделяется около 90% глюкуронидов морфина). Образуются также норморфин (N-деметилирование) и кодеин (О-метилирование).

Метаболизм кодеина также проходит по трем направлениям: около 40-50% кодеина выделяется с мочой в виде глюкуронида. В результате О- и N- деметилирования образуется соответственно морфин и норкодеин, которые выделяются с мочой в виде глюкуронидов.

Героин не обнаруживается в крови и моче (период полувыведения составляет 3 мин).Основной маркер героина – 6-ацетилморфин (1% в моче). При метаболизме образуется также морфин, норморфин и их глюкурониды.