Болезнь вильсона-коновалова (гепатолентикулярная дегенерация)

Определение: Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - генетически детерминированное заболевание, при котором вследствие нарушения обмена и избыточного накопления меди возникают тяжелые поражения внутренних органов, в первую очередь печени и ЦНС.

МКБ-10: Е83.0 - Нарушения обмена меди.

Этиология. Гепатолентикулярная дегенерация является редким генетически обусловленным страданием. Патологические сдвиги в организме при болезни Вильсона-Коновалова вызваны накоплением в тканях токсических концентраций меди.

Механизм наследования болезни аутосомно-рецессивный. Гетерозиготами по данному заболеванию являются более 1% практически здоровых людей. Вероятность данной патологии очень высока у потомства близкородственных браков.

Ответственный за возникновение болезни дефектный ген расположен в 13-й хромосоме. Ген кодирует Р-тип АТФазы, осуществляющей трансмембранный перенос меди. Этот белок является ключевым звеном в цепи транспорта меди из лизосом гепатоцитов в желчь. При его недостатке в печени накапливается большое количество ионов меди, обладающих токсическим действием. Генетический дефект обусловливает также недостаточность синтеза в печени альфа-2 глобулина - церулоплазмина. Дефицит церулоплазмина вызывает нарушения обмена меди не только в печени, но и в других органах, прежде всего паренхиматозных, а также в тканях головного мозга.

Патогенез. С пищей за сутки в организм человека поступает 2-5 мг меди. Ионы меди всасываются в кишечнике, и поступают по воротной вене в печень. В гепатоцитах медь связывается и выделяется из организма с желчью (1.2-1.7 мг/сутки). Некоторое количество связанной меди используется клетками для синтеза металлсодержащих ферментов. Незначительная часть ионов меди в виде лабильного комплексного соединения с альбумином циркулирует в крови и выделяется с мочой.

Недостаточный синтез церулоплазмина, основного транспортного белка для меди, затрудняет использование этого элемента для синтеза металлопротеаз – ферментов, необходимых в цикле тканевого дыхания клеток внутренних органов, кроветворной ткани. Не связанная с церулоплазмином медь чрезмерно накапливается в плазме крови, в печени, почках, головном мозге, роговице. Связываясь с SH-группами белков, ионы меди блокируют ключевые ферменты метаболических процессов, вызывая дистрофию и гибель клеток. При болезни Вильсона-Коновалова имеет место парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов вследствие недостаточного транспорта меди и, одновременно, отравление организма медью.

Присутствие повышенной концентрации меди в гепатоцитах вызывает некрозы в печени, выраженную воспалительную реакцию. Морфологические изменения в органе соответствуют хроническому гепатиту с переходом в цирроз печени.

Избыток свободных ионов меди в эритроцитах может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз крови.

Накопление меди в чечевидных ядрах, подкорке, коре головного мозга вызывает разнообразные двигательные расстройства, снижение интеллекта.

При этом заболевании возникают также поражения почек, костей скелета.

Клиническая картина. Первые симптомы болезни обнаруживаются между 6-30 годами, обычно до 15 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Клиническая картина складывается из симптомов поражения печени, неврологических и психических расстройств. Бывает заметной гиперпигментация кожных покровов вследствие нарушения порфиринового обмена.

Как правило, обнаруживается специфический симптом болезни Вильсона-Коновалова - кольцо Кайзера-Флейшера - зеленовато-бурое кольцо по периферии роговицы, а иногда и на ее внутренней поверхности. Это кольцо лучше наблюдать в свете щелевой лампы.

Из внутренних органов в первую очередь поражается печень. В начале заболевания может иметь место ее бессимптомное или малосимптомное поражение без очевидных клинических проявлений и отклонений лабораторных и биохимических проб. Этот период соответствует неспецифическим морфологическим изменениям в печени: жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз.

В дальнейшем появляются симптомы свойственные хроническому гепатиту с высокой активностью воспалительного процесса и циррозу печени с печеночно-клеточной недостаточностью: слабость, диспепсические расстройства, боли в животе, желтуха.

У некоторых больных заболевание протекает в изолированной абдоминальной форме (форма Керара), когда симптомы поражения печени являются единственным проявлением болезни. При этой форме заболевания рано развивается печеночная недостаточность.

В типичных случаях неврологические симптомы появляются в старшем детском или юношеском возрасте. Первыми возникают мышечная дистония, флексорно-экстензорный тремор. Выраженность тремора колеблется от незначительного дрожания рук до сотрясения всего тела. Типичен «порхающий» тремор пальцев вытянутых рук. Становятся заметными макроглоссия, гиперсаливация, гипомимия, затрудненная монотонная речь, сниженный интеллект.

В 15% случаев болезнь осложнятся острым внутрисосудистым гемолизом, проявляющимся анемией, желтухой, темной окраской мочи. Иногда гемолиз провоцирует острую печеночно-почечную недостаточность, приводящую больного к гибели.

Поражение почек приводит к формированию нефротического синдрома. Характерны канальцевые нарушения: глюкозурия, аминацидурия, фосфатурия, микрогематурия.

Костно-суставной синдром проявляется остеопорозом, остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника. Возможны оссалгии, спонтанные переломы костей.

Диагностика. Общий анализ крови: анемия, ретикулоцитоз (при гемолитичесих кризах), увеличенная СОЭ.

Общий анализ мочи: протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия, микрогематурия, увеличение экскреции меди свыше 100 мкг/сутки. При гемолитичесих кризах: билирубин, гемоглобин, гемосидерин.

Биохимический анализ крови: снижение содержания церулоплазмина (0-200 мг/л при норме 250-450 мг/л), увеличение концентрации не связанной с церулоплазмином меди свыше 300 мкг/л, повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы. Выявляется гипопротеинемия, увеличение содержания билирубина, гамма-глобулинов.

УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия, симптомы цирроза печени, портальной гипертензии.

Биопсия печени: признаки хронического гепатита с высокой активностью воспалительного процесса, признаки цирроза печени. В тканевых структурах печени повышено содержание меди.

Радиоизотопное исследование печени с радиоактивным изотопом меди: Выявляются признаки избыточного накопления изотопа как у больных, так и у гетерозиготных носителей гена данного заболевания.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводят с хроническими гепатитами, циррозами печени, врожденными и приобретенными гемолитическими анемиями. Решающим моментом в разграничении гепатолентикулярной дегенерации от этих заболеваний является выявление кольца Кайзера-Флейшера, низкая активность церулоплазмина, высокое содержание меди в крови, в моче, в тканях печени.

План обследования.

• Общий анализ крови.

• Общий анализ мочи.

• Исследование суточной экскреции меди с мочой.

• Биохимический анализ крови: активность церулоплазмина, содержание свободной меди, общий белок и фракции, билирубин, холестерин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза.

• Биопсия и морфологическое исследование ткани печени.

• Исследование содержания меди в тканях печени.

• Радиоизотопное исследование печени с введением изотопа меди.

Лечение. Назначают диету с ограничением содержащих медь продуктов.

Из медикаментозных средств используются препараты, связывающие и выводящие медь из организма.

Унитиол (5% раствор) назначают по 5-10 мл внутримышечно ежедневно или через день, курс 25-30 инъекций. Повторные курсы спустя 2-3 месяца.

БАЛ - британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол), вводят внутримышечно по 1,25 - 2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней. Перерыв между курсами 20 дней. Эта же доза может вводиться постоянно в течение нескольких месяцев до получения эффекта.

D-пеницилламин является наиболее эффективным средством лечения гепатоцеребральной дистрофии. Доза препарата устанавливается индивидуально на основании определения темпа выведения меди с мочой. Вводят от 0,3-1,3 г до 3-4 г в сутки. Лечение этим препаратом проводят пожизненно. Возможны гематологические (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз), почечные (нефротический синдром), кожные (эритема, уртикарные высыпания, сухость кожи лица) осложнения, диспепсические расстройства, снижение или потеря вкуса. Меньшим чем D-пенициламин побочным действием обладает препарат триентин.

Назначаются витамины В₁ и В₆. Показаны препараты, улучшающие обмен в гепатоцитах: эссенциале-форте, легалон, липостабил и др.

Тяжелое течение, преимущественно абдоминальная форма болезни Вильсона-Коновалова является показанием для ортотопической пересадки печени.

Прогноз. Течение болезни прогрессирующее, без адекватного лечения быстро приводящее к тяжелой инвалидизации и смерти больных.