Экскреция лекарственных средств

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, сек­реции и реабсорбции. Хорошо фильтруются несвязанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтра­ции невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственно­го средства. 4-10% поверхности капилляров почечных клубочков за­нято порами диаметром 2-4 нм.

Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения по­чек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотичес­кого давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация сни­жается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубоч­ках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах липидорастворимые препараты реабсорбируются про­стой диффузией, при этом лекарства-слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4-6), лекарства-слабые основания - при щелочной реакции (табл. 4.1). Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препа­раты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактерио-статическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно про­лонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспали­тельные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин. хинин). Лекарства-кислоты и основания используют разные транспортные системы в базальной мембране нефроцитов.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клини­ческие последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид. замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов. усиливает их побочные эффекты. Моче­гонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызыва­ет гиперурикемию и обострение латентной подагры.

Таблица 4.1

Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Экскреция выше в щелочной среде	Экскреция выше в кислой среде
Аминокислоты Барбитураты Бутадион Диакарб Пробенецид Салицилаты Стрептомицин Сульфаниламиды	Имипрамин Кодеин Лидокаин Морфин Новокаинамид Хинидин Хинин Хлорохин

У детей функция почек и экскреция лекарственных средств с мочой сниже­ны по сравнению с показателями у взрослых людей. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, у взрослых - 15-25%. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2-2,5 месяцам жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вслед­ствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарств развивается только к 8 месяцам жизни.

В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30% умень­шается количество функционирующих клубочков, ослабляется канальцевая сек­реция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств - кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков.

Серьезной проблемой является применение лекарственных средств у паци­ентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы эли­минации. На практике с целью коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс ле­карственных средств, исходя из клиренса креатинина.

Экскреция лекарственных средств значительно изменяется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные мо­лекулы (гепарин, ванкомицин) элиминируются в незначительном количестве. Эффективность диализа уменьшается для жирорастворимых веществ, препара­тов с большим объемом распределения (дигоксин), лекарств, связанных с бел­ками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофиллин, циметидин, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды. сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.

В полость желудка выделяются лекарства-основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампицил-лин. рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10-100 раз выше, чем в крови.

С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (напри­мер, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретированные с жел­чью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза (3-глюкуронидазой кишеч­ных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные веще­ства (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Брон­хиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти веще­ства, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызы­вают отхаркивающий эффект.

Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты. салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь -бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорциональ­но интенсивности потоотделения и может становиться причиной ги-похромной анемии.

Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.

При грудном вскрамливании необходимо учитывать выделение лекарствен­ных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5-7), поэтому более проницаем для лекарств основного характе­ра* которые могут накапливаться в молоке. Так, соотношение концентраций молоко/плазма для антибиотика-основания эритромицина равно 7, для антибиоти­ка-кислоты бензилпенициллина - 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с бел­ками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диф­фузия, иногда лекарства подвергаются активному транспорту в молоко специ­фическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, ли-пидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фрак­ции.

Прием многих лекарственных средств (соли лития, левомицетин, изониазид, цитостатики, диагностические радиоактивные препараты) противопоказан при кормлении грудным молоком из-за опасности токсического действия на новорожденных. Даже малые концентрации лекарств в молоке могут вызывать аллергические реакции у детей.