Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях

Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопа­тиях наблюдаются как изменения фармакокинетики и фармакодина-мики, так и нарушения биохимических процессов в организме вне при­ема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только в результате приема лекарств.

Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (греч. idios - свое­образный, syncYasis - смешение).

К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого дефекта являются 200 милли­онов человек, более 1% населения страдает в Азербайджане. Таджи­кистане, арабских странах. Пакистане. Турции, Индокитае. Индии. Южной Америке.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое значение для нормальной функции эритро­цитов. В этом цикле образуется НАДФ*Н. участвующий в восстанов­лении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием ле-карств-сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая. парацетамол, нитрофураны. сульфаниламиды, про­тивомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин. левомицетин, метиленовый синий, синтетический витамин К (викасол).

Аналогично действуют вицин и конвицин - продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (Vicia fava). По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят кислоту аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с де­фектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, развивает­ся желтуха в результате интенсивного образования билирубина.

Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона конс­кие бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с наф­талином.

При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация пере­кисей. Эта явная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъяз­влениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией. обладают высокой чувствительностью к ал­когольным напиткам из-за уменьшения скорости окисления спирта эти­лового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет собой гликопротеин и катализиру­ет гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин. местные анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).

Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6-8 минут до 2-3 часов. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В европейской популяции число людей, гетерози-готных по мутантному аллелю. составляет 2-4%, количество больных - 0.03-0,05%. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного носительства достигает 7%. гомозиготного носительства - 0,25%. В Юж­ной Индии люди с дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7% населения.

Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургичес­ких операций с применением дитилина. При отсутствии самостоятель­ного дыхания после обычного срока действия миорелаксанта опреде­ляют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусст­венную вентиляцию легких. В вену вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью фермента, либо препарат псевдохолинэсте­разы.