Боль (острая или хроническая) определяется как неприятное сенсорное или эмоциональное чувство, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей.

Облегчение боли является существенным элементом медицинской практики и требует тщательного выбора лекарственного средства, подбора необходимой дозы и постоянной объективной оценки основного заболевания. В тоже время, существует множество ситуаций (травма, ожоги, ранения и др.), при которых анальгезия должна быть обеспечена до того, как будет установлен окончательный диагноз.

Лекарственные препараты, уменьшающие или купирующие боль (анальгетики), можно разделить на следующие группы.

I. Опиоидные анальгетики

I.1. Полные агонисты

I.2. Частичные агонисты

I.3. Агонисты – антагонисты

II. Неопиоидные анальгетики

II.1. Ингибиторы циклооксигеназы

II.1.1. Производные пиразолона

II.1.2. Производные парааминофенола

II.1.3. Производные других химических соединений

II.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие анальгетическим эффектом.

II.2.1. Пресинаптические ά₂-адреномиметики

II.2.2. Трициклические антидепрессанты

II.2.3. Общие анестетики

II.2.4. Прочие

III. Анальгетики смешанного типа действия.

I. Опиоидные анальгетики.

Точкой приложения данной группы средств являются различные типы опиоидных рецепторов (μ, δ, κ).

Тип опиоидных рецепторов	Основные эффекты при возбуждении рецепторов
μ	Спинальная и супраспинальная анальгезия Седативный эффект Лекарственная зависимость Миоз (сужение зрачка) Угнетение дыхательного центра Повышение тонуса гладкой мускулатуры
δ	Спинальная и супраспинальная анальгезия Седативный эффект Психотомиметическое действие Повышение тонуса гладкой мускулатуры Умеренное угнетение дыхательного центра
κ	Спинальная и супраспинальная анальгезия

Классификация.По виду действия на опиоидные рецепторы препараты подразделяются на следующие группы:

I.1. Полные агонисты (неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов).

I.1.1. Природные (алкалоиды опия)

• Морфин

• Кодеин

• Омнопон (смесь алкалоидов опия)

I.1.2. Синтетические

• Тримеперидин (Промедол)

• Фентанил

• Суфентанил

• Ремифентанил

• Алфентанил

• Пиритрамид (Дипидолор)

I.2. Частичные агонисты (преимущественно действуют на μ-опиоидные рецепторы).

• Бупренорфин

I.3. Агонисты-антагонисты (активируют κ-рецепторы и блокируют μ-опиоидные рецепторы).

• Пентазоцин

• Налбуфин

• Буторфанол

• Налорфин

Механизм действияпрепаратов данной фармакологической группы аналогичен таковому у эндогенных опиоидных субстанций (эндорфины, динорфины и энкефалины), и заключается в 1) активации опиоидных рецепторов, в результате чего происходит открытие калиевых каналов, приводящее к гиперполяризации постсинаптической мембраны; 2) блокаде кальциевых каналов, вызывающей гиперполяризацию пресинаптической мембраны и торможение выделения в синаптическую щель основных медиаторов боли (субстанция Р, глутамат и др.); 3) ингибировании аденилатциклазы и последующего синтеза цАМФ.

Эффекты.

1. Анальгетический.

• Угнетение активности ноцицептивной системы в результате блокады передачи болевых импульсов с аксона первого чувствительного нейрона (тело которого находится в спинальном ганглии) на второй нейрон, расположенный в задних рогах спинного мозга по механизму, описанному выше.

• Активация антиноцицептивной системы, усиливающей нисходящие тормозные влияния на ноцицептивную систему через стимуляцию структур ствола мозга (серое околопроводное вещество, большое ядро шва, желатинозная субстанция и др.)

• Снижение возбудимости эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к ослаблению отрицательной эмоциональной и психической оценки боли.

2. Действие на ЦНС.

• Оказывают неоднозначное влияние, т.е. в терапевтических дозах некоторые отделы ЦНС – угнетают, а ряд структур мозга – возбуждают.

Угнетают	Возбуждают
Болевые центры коры и таламуса анальгетическое действие. Кору полушарий седативный эффект, развитие ложной эйфории. Кашлевой центр центральный противокашлевой эффект. Дыхательный центр угнетение дыхания, вплоть до апноэ. Рвотный центр (в 70% случаев).	Сенсорные зоны коры полушарий формирование слуховых, зрительных и др. галлюцинаций. Центр блуждающего нерва – только полные и частичные агонисты возникновение брадикардии, гипотонии, бронхоспазма. Вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва миоз. Триггерную зону рвотного центра (в 30% случаев) тошнота и рвота центрального происхождения.

Примечание:как следствие

3. Сердечно-сосудистая система.

Полные и частичные агонисты вызывают брадикардию и гипотонию в результате активации центров блуждающего нерва, а агонисты-антагонисты – тахикардию и повышение артериального давления вследствие увеличения содержания катехоламинов в крови.

В случае угнетения дыхательного центра происходит накопление углекислого газа, приводящее к расширению мозговых сосудов, снижению их сопротивления и повышению внутричерепного давления.

3. Желудочно-кишечный тракт.

Возникновение спазма сфинктеров кишечника, что в сочетании с более полным всасыванием воды, повышает вязкость кишечного содержимого и замедляет его эвакуацию – обстипационный эффект (запирающее действие), механизм которого обусловлен воздействием на μ-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением высвобождения ацетилхолина, простагландина Е₂и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения.

3. Желчевыводящие пути.

Сокращение сфинктера Одди, приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышает концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.

3. Мочевыводящая система.

Возникновение олиго- или анурии за счё возрастания выработки антидиуретического гормона и обстипирующего влияния на мочевыводящие пути.

3. Эндокринная система.

Опиоидные анальгетики, особенно морфин, вторично угнетают секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, глюкокортикоидов и тестостерона и увеличивают высвобождение пролактина, соматотропного и антидиуретического гормонов. В результате развиваются: у мужчин – гинекомастия, импотенция и бесплодие; у женщин – галлакторея, дисменорея и бесплодие.

3. Матка.

Морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду её сокращений при родах, пролонгируя их, нарушает дыхание у плода. Промедол, наоборот, повышает сократительную активность матки, не препятствуя открытию её шейки, слабее морфина угнетает дыхание у плода.

3. Другие эффекты.

В терапевтических дозах вызывают гиперемию кожи и ощущение тепла, что обусловлено высвобождением гистамина из тканевых депо.

При быстром внутривенном введении больших доз липофильных препаратов (фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся на спинальном уровне, ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность лёгочной вентиляции.

Применение.

1. Болевой синдром при травмах, ранениях, ожогах, коликах (почечная, печёночная, кишечная), в послеоперационном периоде, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, родах (промедол).

2. В анестезиологии: нейролептанальгезия – сочетание фентанила и его производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффекта опиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезия – комбинация вышеуказанных опиоидов с анксиолитиками (диазепам, хлордиазепоксид); премедикация перед наркозом.

3. Отёк легких. Морфин угнетает дыхательный центр, вследствие понижения его чувствительности к физиологическому стимулятору (углекислый газ), уменьшая непродуктивную одышку.

4. Кашель при злокачественных новообразованиях или на фоне лёгочного кровотечения (морфин, при бронхолёгочных заболеваниях – кодеин в сочетании с отхаркивающими средствами).

Осложнения.

1. Лекарственная зависимость (психическая и физическая)

2. Привыкание

3. Синдром отмены

4. Угнетение дыхания, вплоть до апноэ

5. Олиго- или анурия

6. Бради- или тахикардия

7. Гипо- или гипертензия

8. Обстипация

9. Тошнота и рвота (центрального происхождения)

10. Гинекомастия, импотенция и бесплодие – у мужчин; галакторея, дисменорея и бесплодие у женщин;

11. Аллергические реакции.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.

2. Применение полных агонистов совместно с агонистами-антагонистами.

3. Черепно-мозговая травма (в т.ч. внутричерепная гипертензия).

4. Дыхательная недостаточность.

5. Тяжёлая печёночная недостаточность.

6. Недостаточность надпочечников и гипотиреоз.

7. Алкогольная интоксикация.

8. Абдоминальная боль неясной этиологии.

9. Возраст до 3 лет и старческий возраст.

10. Беременность.

Лечение острого отравления опиоидными анальгетиками.

Симптом: утрата сознания (в тяжёлых случаях – кома), миоз, брадикардия, гипотония, поверхностное дыхание, вплоть до дыхания типа Чейна-Стокса, холодная сухая бледная кожа, сохранённые сухожильные рефлексы.

Лечение: 1. Промывание желудка слабым раствором перманганата калия (при любых путях введения).

2. Введение антагониста опиоидных рецепторов – налоксона

3. Инъекция атропина – для снятия вагомиметического влияния опиоидов.

4. Форсированный диурез (с катетеризацией мочевого пузыря)

5. Симптоматическая терапия (ά,β-адреномиметики, Н₁-антигистаминные препараты).

Хроническое воздействие антагонистами.

Хроническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопровождается повышением плотности опиоидных рецепторов. Это явление получило название up-regulation. Агонисты оказывают противоположное действие на число рецепторов –down-regulation.

Однако, есть исследования, показывающие, что на начальном этапе взаимодействия антагонистов с опиоидными рецепторами может развиться состояние down-regulation. Такой феномен свидетельствует о проявлении налоксоном и налтрексоном свойств агонистов. Для проведения заместительной терапии рассматриваемые препараты не используются и из-за явного преобладания антагонистического профиля. Однако, включение налоксона в схему противорецедивного лечения резко повышает качество терапии. Налоксон и налтрексон в низких дозах (концентрациях) усиливают антиноцицептивную активность морфина и опиоидных анальгетиков.

Включение блокаторов опиоидных рецепторов в схемы лечения болевого синдрома не только повышает эффективность терапии, но и противодействует развитию толерантности и зависимости.

Лечение опиоидной зависимости.

Пероральное назначение антагониста опиоидных рецепторов – налтрексона, длительность действия которого составляет до 72 часов. Использование антагонистов или агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов у лиц с опиоидной зависимостью сопровождается развитием синдрома отмены (абстинентный синдром).

Синдром отмены опиоидов	Объективные признаки	Субъективные признаки
Предшественники (3-4 часа после последнего употребления наркотика).		– боязнь синдрома отмены; – чувство тревоги; – страстное желание принять наркотическое вещество; – действия, направленные на приобретение наркотика.
Ранние проявления (8-10 часов после последней дозы наркотика).	– потливость; – зевота; – ринорея; – слёзотечение; – расширенные зрачки.	– чувство тревоги и нетерпеливость; – заложенность носа; – действия, направленные на приобретение наркотика; – желудочные колики.
Развившийся синдром (1-2 суток после последней дозы наркотика).	– тремор; – пилоэрекция; – рвота; – диарея; – лихорадка; – спазмы мышц; – повышенное АД; – тахикардия.	– выраженное чувство тревоги: – нетерпеливость; – мышечная боль; – импульсивное поведение; – озноб; – головная боль; – раздражительность.
Затяжная абстиненция (может продолжаться до 6 месяцев).	– гипотензия; – брадикардия.	– бессонница; – пассивность; – отсутствие аппетита; – стимулообусловленная тяга к наркотику.

Лечение абстинентного синдрома.

1. Метадон – синтетический длительно действующий (24 – 36 часов) агонист опиоидных рецепторов. Снижает потребность в приёме наркотика без развития эйфории, угнетения дыхания, анальгезии, при сохраненных работоспособности, возможности заниматься умственным и физическим трудом. Метадоновая детоксикация проводится в течение от 30 до 180 дней (этот препарат в РФ по данным показаниям не используется).

2. Клонидин (клофелин) – агонист пресинаптических ά₂-адренорецепторов, смягчает физиологические симптомы синдрома отмены, но лишь незначительно ослабляет психологические проявления (тяга к приёму наркотика и др.). Преимуществами препарата являются отсутствие эйфории и развития пристрастия. Для поддерживающей терапии опиоидной зависимости изучается возможность применения бупренорфина (частичный агонист опиоидных рецепторов), ацеторфана (активный ингибитор энкефалиназы) и ибогаина (алкалоида с галлюциногенными и стимулирующими свойствами).