Шпоры / бббхххх

Представлене о синтезе пуриновых нуклеотидов.

синтез инозиновой кислоты начинается с D-рибозо-5-фосфата, который является продуктом пентозофосфатного цикла и на который переносится пирофосфатная группа АТФ. Образовавшийся 5-фосфорибозил-1-пирофос-фат (ФРПФ) взаимодействует с глутамином, являющимся донором NH2-группы, в результате чего образуется β-5-фосфорибозил-амин, причем в процессе реакции наряду с освобождением пирофосфата и свободной глутаминовой кислоты происходит изменение его конфигурации (из α- в β-). Таким образом, данная стадия становится ключевой реакцией в синтезе пуринов

Представление о распаде и синтезе пиримидиновых нуклеотидов

I стадия синтеза УМФ включает катализируемое цито-плазматической карбамоилфосфатсинтетазой образование карбамоилфосфата из глутамина

На II стадии карбамоилфосфат реагирует с аспартатом, в результате чего образуется N-карбамоиласпарагиновая кислота, она подвергается циклизации (под действием дигидрооротазы) с отщеплением молекулы воды, при этом образуется дигидрооротовая кислота, которая, подвергаясь дегидрированию, превращается в оротовую кислоту. В этой реакции участвует специфический НАД-содержащий фермент дигидро-оротатдегидрогеназа. Оротовая кислота обратимо реагирует с ФРПФ, являющимся донатором рибозо-фосфата, с образованием оротидин-5'-фос-фата (ОМФ). Декарбоксилирование последнего приводит к образованию первого пиримидинового нуклеотида – уридин-5-фосфата (УМФ).

Превращение УМФ в УДФ и УТФ осуществляется, как и пуриновых нуклеотидов, путем фосфотрансферазных реакций:

УМФ + АТФ <=> УДФ + АДФ ;

УДФ + АТФ <=> УТФ + АДФ.

Н ачальные этапы реакции распада пиримидиновых нуклеотидов катализируются специфическими ферментами. Конечными продуктами реакции являются СО2, NH3, мочевина, β-аланин и β-аминоизомасляная кислота. гидролитический путь распада пиримидинов является главным путем образования β-аланина, который может служить источником для синтеза ансерина и карнозина а также для образования КоА

Регуляция биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Скорость синтеза нуклеотидов должна соответствовать потребностям клетки, в связи с чем она должна эффективным образом регулироваться. В работе механизмом регуляции синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов много общего: решающую роль в регуляции играет ретроингибирование - снижение скорости синтеза нуклеотидов при достижении их достаточной концентрации в клетках за счет аллостерического ингибирования ключевых ферментов соответствующих метаболических путей.

Основными регуляторными ферментами метаболического пути синтеза пиримидиновых нуклеотидов являются карбамоилфосфатсинтетаза ( Е1 ) и аспартаттранскарбамоилаза ( Е2 ). Активность первого фермента ( Е1 ) ингибируется по аллостерическому механизму высокими концентрациями УТФ в клетке, а активность второго фермента ( Е2 ) - высокими концентрациями ГТФ. Активность карбамоифосфатсинтетазы, кроме того, активируется высокими концентрациями ФРПФ. С другой стороны, синтез ФРПФ тормозится высокими концентрациями дТДФ за счет аллостерического ингибирования ФРПФ-синтетазы ( Е3).

Нарушения обмена нуклеотидов.

Наиболее известным заболеванием, тесно связанным с нарушением обмена пуриновых нуклеотидов, является подагра. У больных с этой патологией наблюдается повышенное содержание мочевой кислоты в крови и тканях, а также избыточное количество уратов в моче. В норме концентрация мочевой кислоты в крови и других биологических жидкостях достаточно близка к насыщающей. Поэтому повышение ее содержания в биологических жидкостях приводит к появлению в них кристаллов мочевой кислоты. Если кристаллы появляются в суставной жидкости, развивается подагрические артриты. Выпадение кристаллов мочевой кислоты непосредственно в ткани вызывает асептическое воспаление с последующим инкапсулированием образовавшихся кристаллов и формированием подагрических узелков. Наиболее тяжелым проявлением этого заболевания является подагрическая нефропатия с нарушением функции почек.

При лечении подагры стремятся уменьшить в рационе количество продуктов, содержащих нуклеиновые кислоты или соединения группы пурина. Хороший эффект дает использование лекарственного препарата - аллопуринола. Аллопуринол в клетках под действием фермента ксантиноксидазы окисляется до аллоксантина, а аллоксантин является мощным конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Образование ксантина и мочевой кислоты в клетках резко снижается, а из организма в качестве конечного продукта обмена пуринов начинает выделяться гипоксантин, растворимость которого в биологических жидкостях в несколько раз выше, чем растворимость мочевой кислоты.

Биосинтез дезокстирибонуклеотидов

Синтез дезоксирибонуклеотидов происходит из рибонуклеозиддифосфатов путем восстановления рибозы в составе нуклеотида в дезоксирибозу. В этом процессе участвуют три белка:

рибонуклеозидредуктаза — фермент, катализирующий восстановление рибозы в составе нуклеотида

тиоредоксин — донор водорода для восстановления кислорода рибозы в положении С—2 до молекулы воды

тиоредоксинредуктаза — фермент, восстанавливающий окисленный тиоредоксин за счет водорода NADFH

Дезоксинуклеозиддифосфаты затем превращаются в дезоксинуклеозидтрифосфаты и служат субстратами для синтеза DNA. Так синтезируются dATP, dGTP, dCTP. В результате метилирования dTTP синтезируется из dUMP. Донором одноуглеродной группы — СН3 служит метилен—ТГФ. Реакция катализируется тимидилатсинтазой

В ходе превращения образуется дигидрофолат, который восстанавливается снова до тетрагидрофолата под действием фолатредуктазы и водорода NADFH. На ингибировании тимидилатсинтетазы и фолатредуктазы основано действие противоопухолевых препаратов. Эти препараты тормозят образование тимидина из dTTP, необходимых для синтеза DNA, а, следовательно, репликацию и деление клеток.