Лейкотриены

В структуре лейкотриенов, образующихся также из полиеновых кислот, отсутствуют циклы, но есть три сопряженные двойные связи (отсюда и название лейкотриен), хотя общее количество двойных связей может быть больше. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ имеют заместители в виде глутатиона, глицилцистеина и цистеина.

(71)

Синтез лейкотриенов начинается с присоединения кислорода по двойной связи у пятого, двенадцатого или пятнадцатого углеродного атома под действием липооксигеназы с образованием гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ) (схема (72)). Последние или восстанавливаются до 5- (12- или 15)-гидроксиэйкозатетраеноатов (5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ, 15-ГЭТЕ), или превращаются в лейкотриены. В зависимости от типа ткани липооксигеназа действует в пятом (в лейкоцитах), двенадцатом (в тромбоцитах) или пятнадцатом (в эозинофилах) положениях арахидоновой кислоты. В лейкоцитах 5-ГПЭТЕ превращается в эпоксид-лейкотриен А₄ (LTA₄). Его гидролиз в лейкоцитах под действием эпоксидгидролазы дает LTВ₄. Присоединение по шестому положению LTA₄ остатка глутатиона (глутамилцистеинилглицина) с помощью глутатион-S-трансферазы приводит к образованию LTС₄, удаление остатка глутаминовой кислоты из LTС₄ дает LTD₄, отщепление глицина необходимо для образования LTЕ₄, который содержит только остаток цистеина.

Лейкотриены стимулируют расширение сосудов, увеличивают их проницаемость, вызывают сокращение бронхов. В лейкоцитах под их воздействием увеличивается образование супероксидного аниона.

Действие эйкозаноидов на клетки происходит через связывание со специфическими рецепторами, взаимодействующими с аденилатциклазой или протеинкиназой А (это рецепторы к PGЕ, PGD, PGI, ТХА₂). Часто эйкозаноиды влияют на активацию аденилатциклазы, вызванную действием других гормонов, путем изменения конформации G-белков в мембранах клеток. При связывании со стимулирующим G-белком стимулирующий эффект основного агента усиливается, связывание с ингибирующим G-белком приводит к снижению эффекта. Эйкозаноиды действуют на все клетки организма.

Время полужизни эйкозаноидов колеблется от нескольких секунд

до нескольких минут. Простагландины инактивируются путем окисления существенной гидроксильной группы в положении 15 до

схема 72

кетогруппы, восстановления двойной связи в положении 13, β-окисления боковой цепи и ω-окисления до конечных продуктов распада – дикарбоновых кислот. В ТХА₂ происходит разрыв кислородного мостика между углеродными атомами в положениях 9 и 11, образование гидроксильных групп, что превращает активный ТХА₂ в неактивный ТХВ₂.

Так как эйкозаноиды – медиаторы воспалительных реакций в организме, в мире широко развиваются исследования по поиску и созданию лекарств, блокирующих действие эйкозаноидов, использованию аналогов эйкозаноидов для лечения различных заболеваний (например, аналоги PGЕ₁ и PGЕ₂, известные как Н₂-блокаторы, подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы в клетках слизистой оболочки желудка, и способствуют заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки).