Хронические+болезни+печени+у+детей+_1_

При возникновении рецидивов заболевания после отмены иммуносупрессивной терапии назначается пожизненная терапия преднизолоном в дозе 5-10 мг/сутки или азатиоприном в дозе 25-50 мг/сутки.

При отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии обычно требуется срочная трансплантация печени.

Прогноз при АИГ

У взрослых при естественном течении 5-летняя выживаемость составляет в среднем 50%, 10-летняя – 10%. Применение современных схем иммуносупрессивной терапии позволяет контролировать течение заболевания и повышает 20-летнюю выживаемость до 80%. У детей подобных данных по выживаемости на фоне лечения АИГ

влитературе не представлено.

V. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Кметаболическим болезням печени относят заболевания, которые формируются в результате наследственно-обусловленных нарушений расщепления, транспорта и утилизации различных метаболитов:

Болезни нарушения транспорта и утилизации металлов: болезнь Вильсона и гемохроматоз I, II, III, IV типов.

Ферментопатии: галактоземия, тирозинемия I (a,б) типа, фруктоземия, недостаточность a1-антитрипсина.

Болезни накопления гликогена: гликогеновая болезнь I, III, VI, IX типов и IV тип (амилопектиноз).

Лизосомные болезни: болезнь Ниманна-Пика тип I и II, болезнь Гоше, мукополисахаридозы, GM ганглиозидозы +липидозы: болезни Вольмана и накопления эфиров холестерина.

Перокисомные болезни окисления (болезнь Цельвегера), недостаточность ацил-коА-дегидрогеназы β-окисления жирных кислот.

41

В данном разделе будут рассмотрены болезни нарушения транспорта и утилизации металлов, так как именно с этими заболеваниями проводится дифференциальная диагностика хронических гепатитов, учитывая возраст манифестации болезни и её клинические особенности. Несмотря на то, что болезнь Вильсона и гемохроматоз встречаются редко, у всех пациентов до 30 лет с этиологически неясным поражением печени всегда требуется их исключение, поскольку отсутствие правильной терапии ускоряет развитие летального исхода.

V.1. Болезнь Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия)

Болезнь Вильсона, или гепатоцеребральная дистрофия – редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди с накоплением ее в печени, мозге, почках и других органах.

Этиология и патогенез

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген болезни Вильсона распространен во всем мире с приблизительной частотой 1:180, однако, наибольшая частота его выявления представлена в романо-германской популяции, где частота гомозиготных форм составляет более чем 1,5 на 30 000 новорожденных. Охват гетерозиготных носителей 1 на 90-100 человек (1%).

Мутантный ген (ATP7B) расположен на 13 хромосоме. Этот ген кодирует транспортирующий медь АТФ-азный протеин Р-типа, который в норме способствует транспорту меди в аппарат Гольджи и его высвобождению лизосомами в желчь.

Медь – жизненно необходимый микроэлемент, важный компонент таких ферментов, как цитохром С-оксидаза, супероксиддисмутаза, лизилоксидаза, допамин β-гидроксилаза и других, участвующих в регуляции окислительно-восстановительных, нейроэндокринных процессов, перекисном окислении липидов, в иммунных реакциях, в формировании соединительной ткани и кроветворении. Этапы обмена меди в организме представлены на рисунке 2.

42

Синтез

металлоэнзимов

Рис. 2. Обмен меди в норме

В патогенезе болезни Вильсона основную роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. Кишечная абсорбция и транспорт меди в печень не нарушаются. Происходит снижение билиарной экскреции меди, приводящее к ее избыточному накоплению в организме.

Цитотоксические эффекты из-за избытка меди опосредованы:

окислительными повреждениями клеточных мембран,

дестабилизацией ядерной ДНК,

разрушением лизосом.

43

В результате возникает токсическое поражение органов и нарушение их функций.

Накопление меди в различных органах развивается в определенной последовательности: сначала в печени, затем в ЦНС, роговице глаза, почках, сердце, костях. Это обусловливает стадийность течения заболевания и особенности его клинических проявлений в разном возрасте.

При болезни Вильсона также нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Поэтому при подозрении на болезнь Вильсона определение сывороточного церулоплазмина является необходимым диагностическим исследованием. Однако низкие показатели церулоплазмина могут также наблюдаться при нарушении синтетической функции печени, связанном с нарушением питания, экссудативной энтеропатией, нефротическим синдромом и врожденной гипоцерулоплазминемией, а также у детей первых 6 месяцев жизни. Кроме того, церулоплазмин является белком острой фазы и у больных в периоде активного воспаления в ткани печени его уровень может быть в пределах нормальных показателей. Таким образом, сывороточный церулоплазмин является важным, но не абсолютным критерием диагноза болезни Вильсона.

Классификация – клиническая (по Коновалову Н.В., 1960 г.):

бессимптомная форма;

абдоминальная (печеночная) форма;

церебральная форма: аритмогиперкинетическая, дрожа- тельно-ригидная, дрожательная, экстрапирамиднокорковая;

смешанная форма.

Клиническая картина

Выделяют две стадии в течении болезни:

1.латентная стадия – 5-7 лет,

2.стадия клинических проявлений.

Манифестирует заболевание в возрасте от 6 до 25 лет.

44

У детей в основном диагностируют абдоминальную форму. Она наблюдается в так называемый преневрологический период болезни, манифестирует в возрасте от 5 до 17 лет, хотя описаны более ранние случаи дебюта болезни: у ребенка до достижения 2 лет, цирроза печени в исходе болезни Вильсона у 3-летнего ребенка и развитие острой печеночной недостаточности у ребенка 5 лет. Симптомы поражения печени при болезни Вильсона весьма разнообразны. У детей дошкольного и младшего школьного возраста клинические симптомы могут полностью отсутствовать, гепатомегалия и повышение уровня аминотрансфераз выявляются у них случайно. У 25% пациентов заболевание начинается клиникой острого гепатита. У большей части детей на фоне «неспецифических» жалоб на повышенную утомляемость, недомогание, артропатии диагностируются симптомы хронического гепатита: гепатомегалия, боли в правом подреберье, иктеричность кожи и слизистых оболочек, а также соответствующие изменения лабораторных показателей. Цирроз печени при болезни Вильсона протекает длительное время бессимптомно и затем проявляется спленомегалией, асцитом, портальной гипертензией. Клинические проявления цирроза печени в исходе болезни Вильсона не отличаются от симптомов цирроза печени другой этиологии. Значительно реже первым проявлением болезни Вильсона, особенно у подростков, может быть фульминантный гепатит, который развивается на фоне ранее не диагностированного цирроза печени и характеризуется появлением прогрессирующей желтухи, асцита, печеночной и почечной недостаточности. Процесс имеет стремительное клиническое течение с частым летальным исходом. В большинстве случаев единственным эффективным способом лечения таких больных является трансплантация печени.

Во втором и третьем десятилетиях жизни диагностируются нейропсихические и смешанные формы болезни. На фоне хронической болезни печени появляются такие неврологические нарушения как тремор, атаксия, нарушения координации, гиперсаливация, затруднение речи, неустойчивое настроение, трудности при письме, в повседневном общении. Позднее могут присоединиться дистония, спастичность, мышечная ригидность, сгибательные контрактуры, эпилептические припадки. Клинические признаки, связанные с

45

накоплением меди в других органах, в детском возрасте наблюдаются редко. Это следующие проявления:

глазные: кольцо Кайзера-Флейшера (золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы, состоит из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу), катаракта в виде «подсолнуха»;

гематологические: острая гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кожные кровоизлияния, в результате токсического действия меди на мембраны эритроцитов; а также синдром гемодепрессии - тромбоцитопения, лейкоцитопения, анемия;

почечные: изменение мочевого осадка в виде протеинурии, глюкозурии,

гиперкальциурии, гиперфосфатурии, гиперурикурии, повышенная экскреция

аминокислот, нарушение ацидогенеза; возможно развитие уролитиаза;

костно-суставные: артрит, остеопения, остеопороз;

сердечно-сосудистые: аритмии, кардиомиопатия;

эндокринные: гипопаратиреоз, аменорея, тестикулярная дисфункция;

дерматологические: голубое (но не цианотичное) прокрашивание основания ногтей, меланоз кожи в области края большеберцовой кости.

Диагностические критерии болезни Вильсона:

Отчетливое снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови (в норме 0,2 – 0,4 г/л, или 20-40 мг%).

Кольцо Кайзера-Флейшера (при осмотре окулистом с обязательным использованием щелевой лампы). Не выявляется у детей до 5 лет.

Повышение суточной экскреции меди с мочой (в норме – менее 40-50 мкг, или 40-50 мг%).

46

Повышение суточной экскреции меди с мочой в пробе с купренилом >1000 мкг/сут (в норме <500 мкг/сут, сомнительный результат – 500-1000 мкг/сут).

В особых случаях – определение повышенного содержания меди в сухом остатке печени, получаемом из биоптата печени (в норме концентрация меди в печени не превышает 50 мкг на 1 г сухого вещества, или 50 мкг%, при болезни Вильсона – на уровне 250 мкг на 1 г сухого вещества).

Молекулярно-генетическое исследование: скрининговое молекулярно-генетическое исследование проводит поиск восьми наиболее частых мутаций гена ATP7B. Суммарная информативность данного диагностического протокола у российских больных, по данным МГНЦ РАМН, достигает 40%. Возможно проведение комплексной ДНКдиагностики семьи и поиск мутаций во всей кодирующей последовательности гена ATP7B.

Вотличие от лабораторных признаков, специфические гистологические проявления для болезни Вильсона не характерны: часто обнаруживаются признаки стеатоза, далее фиброза, затем – цирроза печени.

Лечение

Установление диагноза болезни Вильсона является показанием к немедленному началу лечения на любой стадии заболевания.

Цели лечения:

уменьшение поступления меди с пищей,

уменьшение запасов меди в организме, нормализация содержания меди в тканях.

1.Изменение образа жизни пациента: соблюдение диеты, отказ от алкоголя и применения гепатотоксичных препаратов.

Диета направлена на уменьшение поступления меди в организм. Исключаются: баранина, свинина, мясо фазана, уток, гусей, кальмары, семга, субпродукты (печень, почки, сердце), морепродукты (устрицы, креветки, крабы, лобстер, морские гребешки, мидии), соевые продукты, орехи, грибы, сухофрукты (изюм, финики,

47

чернослив), некоторые фрукты (авокадо), фасоль, горох, чечевица, пшено, ячмень, ржаной хлеб, свежий картофель, молочный шоколад, какао, минеральная вода. В литре воде, которая предназначена пациентам с болезнью Вильсона-Коновалова, должно быть не более 1 мкг меди.

2.Режим: при высокой активности процесса – постельный, полупостельный, с дальнейшим расширением режима по мере стихания активности заболевания.

3.Патогенетическая терапия – применение хелаторов или препаратов, блокирующих абсорбцию меди из кишечника:

3.1. Хелаторная терапия: D-пеницилламин, триентин. Препарат выбора – D-пеницилламин (купренил). При бо-

лезни Вильсона препарат усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее содержание в тканях. Начальная доза для детей составляет 150 мг/сут, в дальнейшем повышается на 250 мг/сут раз в неделю до 750 мг/сут. Суточная доза разделяется на 3-4 приема, принимается внутрь за полчаса до еды.

Втечение первых 6 месяцев лечения следует контролировать общий анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени.

Терапия пожизненная. Одновременно с D-пенициллами-

ном больному ежедневно назначают 25 мг витамина В6. Триентин (триэтилентетрамин дигидрохлорид) использует-

ся с 1969 г. как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. Дозы препарата

удетей - 500-700 мг/сут до 1-2 г/сут в 3 приема, натощак.

3.2. При непереносимости D-пеницилламина используют препараты, блокирующие всасывание меди в кишечнике – сульфат цинка (цинктерал). Назначаются детям старше 4 лет по 124 мг 3 раза в сутки во время или после еды.

Одновременное назначение цинка и D-пеницилламина не рекомендуется. Неэффективность консервативного лечения обусловливает необходимость проведения операции трансплантации печени у ряда больных.

48

Прогноз

При отсутствии лечения у всех пациентов наступает летальный исход, связанный, как правило, с развитием декомпенсированного цирроза печени, фульминантного гепатита, либо почечной недостаточности, геморрагических осложнений. При адекватном и своевременно начатом лечении через 3-5 лет после начала терапии у 80% больных происходит полное исчезновение симптомов.

Болезнь Вильсона-Коновалова внесена в список орфанных заболеваний в РФ.

V.2. Наследственный гемохроматоз

Гемохроматоз – это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением кишечной абсорбции железа с накоплением его в клетках паренхиматозных органов и их токсическим повреждением.

Классификация

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза (табл. 9).

Манифестные формы поражения печени, ассоциированные с гемохроматозом, встречаются с частотой 1,8-2,0 на 1000 жителей.

Этиология и патогенез

Железо - эссенциальный биохимический компонент метаболических реакций, с одной стороны, но потенциально токсичный элемент, способный вызывать окислительные повреждения биологических мембран, белков и нуклеиновых кислот, с другой. Поэтому гомеостаз железа в организме человека жестко регулируется. Большая часть железа подвергается процессу рециркуляции: макрофаги селезенки и печени захватывают и разрушают состарившиеся эритроциты, осуществляют деградацию гемоглобина и освобождение железа, которое связывается с трансферрином или ферритином, и вновь утилизируется. Ежедневные физиологические потери железа не превышают 1-2 мг и восполняются всасыванием эквивалентного количества железа в желудочно-кишечном тракте. Какиелибо механизмы, контролирующие выведение железа, у человека отсутствуют.

49

Таблица 9

Типы наследственного гемохроматоза

Мутации генов, ответственных за синтез белков, участвующих в метаболизме железа, приводят к нарушению баланса между поступлением и потерями железа, патологическому накоплению этого элемента в органах и тканях, появлению свободного (не связанного с трансферрином) железа в крови.

Развитие гемохроматоза I типа связано с мутацией гена, ответственного за синтез HFE-белка (белок гемохроматоза). Функция HFE-белка в метаболизме железа и механизм резкого повышения всасывания железа при мутациях гена HFE окончательно не установлены. Патогенез гемохроматоза II-IV типов связан с мутациями генов, кодирующих другие белки, участвующие в метаболизме железа – гепсидин, трансферриновый рецептор-II, ферропортин.

Патологическое накопление железа в паренхиматозных органах ассоциируется с дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции жизненно важных органов. Наиболее уязвимыми органами-мишенями являются печень, сердце и поджелудочная железа.

50