Хронические+болезни+печени+у+детей+_1_

Инфильтративное поражение

Гемолитическая болезнь новорожденных.

Метастазы опухоли.

Гистиоцитоз Х.

Лейкоз.

Лимфома.

Гепатома.

Гемохроматоз.

Амилоидоз.

Внекостномозговое кроветворение.

Первичное поражение печени

Первичный билиарный цирроз.

Врожденный фиброз печени.

Мультикистоз печени.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.

Гиперплазия купферовских клеток

Сепсис.

Гранулематозный гепатит.

Гипервитаминоз А.

II. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

II.1. Определение

Хронический гепатит (ХГ) – длительно протекающее, более 6 месяцев, полиэтиологическое заболевание печени, морфологически характеризующееся различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления, с преобладанием в воспалительном инфильтрате лимфоцитов и макрофагов. В отличие от цирроза при ХГ воспалительные изменения преобладают над фибротическими, дольковая структура печени и архитектоника дольки сохранены.

11

II.2. Классификация ХГ

Согласно классификации, принятой на Международном конгрессе гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994 г.) ХГ разделяют:

По этиологии:

вирусный (вирусы В, С, D, ЦМВ, Эпштейн-Барр; роль гепатотропных вирусов G, TTV, SEN уточняется),

аутоиммунный,

лекарственный,

криптогенный (не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный),

заболевания печени, связанные с нарушением обмена железа (гемохроматоз), меди (гепатоцеребральная дистрофия).

По степени активности (морфологической) (по V.J.Desmet, 1994 г.):

минимальная,

низкая (слабо выраженная),

умеренно выраженная,

выраженная.

По степени фиброза:

нет фиброза,

слабый,

умеренный.

Таким образом, диагноз хронических гепатитов основан на анализе:

1.Клинических данных.

2.Биохимического исследования крови.

3.Иммунологического исследования крови.

4.Определения маркеров вирусных гепатитов.

5.Данных морфологического исследования биоптатов печени.

12

III. ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ХВГ)

III.1. Этиология ХВГ

Внастоящее время выделяют вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, возбудители которых различаются по таксономическим признакам, а заболевания – по эпидемиологическим, патогенетическим особенностям и по вероятности перехода в хронические формы. Относительно недавно открыты гепатотропные вирусы G, TTV, SEN, роль которых в поражении печени еще мало изучена. Энтеральные гепатиты А и Е в настоящем пособии не рассматриваются, так как практически не дают хронизации процесса.

Следует отметить, что существует группа вирусных гепатитов, которые вызываются возбудителями из семейства герпесвирусов. В первую очередь, к ним относятся цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра (ВПГ 5 типа), ВПГ 2 и 6 типов.

Внастоящем учебном пособии рассматриваются ХВГ, вызванные первично-гепатитными вирусами В, D, С.

Гепатит В развивается вследствие инфицирования ДНКсодержащим вирусом (HВV) семейства гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде. Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся “австралийским”. Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (НВсАg). Близкий к нему антиген инфекционности (HBeAg) представляет секретируемую растворимую часть HBcAg. Вирус содержит ДНК и ферменты: ДНК-полимеразу и протеинкиназу, Х-протеин. Каждый из антигенов НВV вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).

Гепатит D – заболевание, которое развивается в ответ на попадание в организм «дефектного» РНК-содержащего вируса (HDV), способного к репликации только в присутствии вируса гепатита В, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-

13

коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицирования возбудителем гепатита D лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (ГD).

Гепатит С – заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом (HCV), который относится к роду Hepacivirus семейства флавивирусов (Flaviviridae). Важной особенностью возбудителя гепатита С является его генетическая неоднородность. Выделяют, по меньшей мере, шесть основных генотипов вируса (1-6), которые в свою очередь подразделяются на субтипы. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать следующие генотипы HCV: 1а, 1в, 2а, 2в и 3а. На территории России преобладают 1в и 3а генотипы.

III.2. Эпидемиология ХВГ

Основными источниками заражения становятся больные хроническими и реже - острыми вирусными гепатитами, при НВVинфекции – также носители HBsAg.

Гепатиты В, С, D распространяются парентеральным путем. Передача инфекции происходит при переливании крови и её компонентов, при инвазивных диагностических и лечебных процедурах, при внутривенном введении наркотиков. Возможны также половой, перинатальный и гемоперкутанный пути заражения, более характерные для НВV-инфекции. Риск перинатальной передачи вируса для гепатита В составляет 40-90%, для гепатита С – 1-30%.

Заболеваемость ХВГ, вызванных первично-гепатитными вирусами В, D, С, представлена в таблице 1. В 2011 году общая заболеваемость вирусными гепатитами у детей (0-14 лет) в Российской Федерации составила 41,7 на 100 тысяч детского населения.

В последние годы заболеваемость ХВГ В снижается, количество хронических носителей HBsAg у детей составляет 3,8 на 100 тысяч (в зависимости от региона РФ – от 2 до 20%). Уровень носительства HCV среди детей в России составляет 0,3-0,7%, но с возрастом число инфицированных растет. Для сравнения, среди лиц старше 40 лет уровень носительства составляет 2,5 - 4%.

14

Таблица 1

Заболеваемость ХВГ В и С у детей РФ (на 100 000 детского населения)

по данным ФГУ «ННИИДГ Росмедтехнологий»

III.3. Патогенез ХВГ

Вирусы гепатита попадают в организм парентеральным путем. По системе печеночной артерии вирус гепатита внедряется в печень, вызывая воспалительный процесс на уровнях гепатоцита, макрофага и клеточного эндотелия сосудов.

После попадания вируса в организм дальнейшее развитие инфекционного процесса зависит от свойств вируса, дозы инфицирования и реакции системы иммунитета организма.

При заражении вирусом гепатита развиваются следующие фазы:

– фаза репликации вируса – процесс, в ходе которого вирус, используя собственный генетический материал и синтетический аппарат клетки-хозяина, воспроизводит подобное себе потомство. В самом общем виде репликация вируса на уровне единичной клетки складывается из нескольких последовательных стадий:

прикрепление вируса к клеточной поверхности;

проникновение через наружные мембраны клетки;

обнажение генома;

синтез (транскрипция) нуклеиновой кислоты вируса с образованием дочерних молекул геномной нуклеиновой кислоты и, в случае ДНК-содержащих вирусов, информационной вирусной мРНК;

синтез вирус-специфических белков;

сборка новых вирионов и выход их из пораженной клетки.

15

Прохождение всех указанных стадий составляет один цикл размножения. На уровне системы клеток в виде ткани или органа циклы размножения часто бывают асинхронными, и вирус из пораженных клеток проникает в здоровые. Размножение вируса обычно сопровождается подавлением биологических функций клетки и нарушениями в клеточном метаболизме, в крайней форме оно ведет к полному разрушению клетки с высвобождением вирусного потомства (цитопатогенный эффект).

Процесс репликации вируса происходит в цитоплазме гепатоцитов, а также антиген-презентирующих клеток: макрофагов, дендритных клеток.

– фаза интеграции генома вируса – встраивание посторон-

него гена в ген клетки-хозяина (гепатоцита), приводящее в определенных условиях к синтезу (экспрессии) новых для клетки продуктов. Интеграция имеет непосредственное отношение к патобиологии гепаднавирусов, HCV.

Распознавание антигенов вируса происходит при участии системы HLA 1 и 2 классов. Антигены 1 класса системы HLA экспрессируются на Т-лимфоцитах и участвуют в распознавании вируса в комплексе с CD8+ лимфоцитами (цитотоксическими клетками), что вызывает иммунный ответ в виде клеточных цитотоксических реакций. При взаимодействии с мембраной гепатоцитов CD8+ лимфоциты секретируют биологические активные вещества, которые приводят к повышению проницаемости мембран и активируют процесс перекисного окисления липидов. Нарушается митохондриальное дыхание клеток, синтез цитохрома Р450, высвобождается особый вазоконстриктор – эндотелин-1, снижается концентрация ингибиторов протеолиза (альфа1-антитрипсина, макроглобулина), и происходит сужение синусоида с последующим ишемическим некрозом гепатоцитов.

Антигены 2 класса системы HLA экспрессируются на макрофагах, дендритных клетках, В-лимфоцитах и участвуют в распознавании вируса в комплексе с CD4+ лимфоцитами, вызывая развитие гуморальных иммунных реакций: образование антител, связывание их с антигенами с образованием иммунных комплексов, которые фагоцитируются макрофагами. Именно этот тип реакций обуслов-

16

ливает возможность развития иммунокомплексных внепеченочных поражений (артрит, гломерулонефрит и др.).

В реализации иммунных механизмов большое значение имеют провоспалительные цитокины: интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли (ФНО-α). К эффектам провоспалительных цитокинов относят активацию лимфоцитарного звена иммунитета, пролиферации и дифференцировки Т- и В- лимфоцитов, усиление цитотоксичности, продукцию иммуноглобулинов.

Процесс хронизации вирусных гепатитов обусловлен им-

мунными механизмами:

1. Дисбалансом клеточного звена иммунитета:

инфицирование вирусами гепатита В или В/Д сопровождается снижением абсолютного количества Т-клеток за счет Т-супрессоров, при этом создаются условия для реализации иммунокомплексного и аутоиммунного поражения,

НСV-инфекция на фоне угнетения клеточного звена иммунитета сопровождается повышением Т-супрессоров, что ограничивает эффективность гуморальной защиты и создает благоприятный фон для персистенции вируса.

2.Снижением функциональной активности клеток макрофагальной системы, которая угнетена за счет генетического дефекта или внепеченочной репликации НВV и НСV в моноцитах, в костном мозге, селезенке, что позволяет вирусным антигенам избежать иммунологического контроля.

3.Ослаблением синтеза интерферона, что способствует репликативной активности вириона в клетках печени.

4.Отсутствием эффективного специфического антителообразования, что связано с внепеченочной репликацией вируса.

Кроме того, для НСV-инфекции главным механизмом “ускользания” вируса из-под иммунного надзора является высокий уровень репликации (10¹¹-10¹²/сут) и высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется путем непрерывного обновления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система организма.

17

III.4. Клиническая картина ХВГ

Различные виды возбудителей ХГВ обусловливают отличия в клиническом течении и исходах заболевания (табл. 2) [6,7,8].

Наиболее частыми симптомами заболевания ХВГ В являются слабость, астенизация, диспепсия, мышечные и суставные боли, которые зачастую длительное время не находят должной диагностической интерпретации. Приблизительно у 8–12% пациентов ХВГ B может протекать с внепеченочными проявлениями – васкулиты, артралгии, нейропатии, поражения почек и др., – что еще более затрудняет своевременную диагностику.

Клинически ХВГ С долгое время себя никак не проявляет, при этом основной синдром, который регистрируется у этих пациентов

– астенический. ХВГ С, также как и ХВГ В, может иметь в клинической картине заболевания внепеченочные проявления, представленные артралгиями, нейропатией, аутоиммунным тиреоидитом, «сухим» синдромом, поражением почек, кожи.

Таблица 2

Особенности клиники хронических гепатитов вирусной этиологии

ХВГ D в 15% случаев протекает доброкачественно, но у большинства пациентов в течение 3-5 лет происходит быстрое прогрессирование заболевания с формированием цирроза печени. При неблагоприятном течении развитие печеночной недостаточности происходит в сроки от нескольких месяцев до двух лет. Основной особенностью ХВГ D является его преимущественная циррозогенность. Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями.

III.5. Диагностика хронических вирусных гепатитов

Показания к обследованию детей и подростков на хронические вирусные гепатиты:

группы риска - дети, рожденные от женщин с ХВГ В и С, наркомания, множественные оперативные вмешательства, гемотрансфузии;

гепатомегалия, гепатоспленомегалия;

аутоиммунные процессы неясного генеза;

цитопения неясного генеза;

рецидивирующая крапивница;

субфебрилитет неясного генеза.

Лабораторная диагностика ХВГ включает:

Общий анализ крови и мочи.

Биохимический анализ крови с исследованием билирубина и его фракций, холестерина, ЩФ, ГГТ, АСТ, АЛТ, общего белка и протеинограммы (альбумины, глобули-

ны: α1, α2, β, γ), фибротест.

Определение серологических маркеров вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа (ИФА): ан-

тител к HCV, HВV, HDV.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК НВV, РНК HDV и РНК HCV в сыворотке крови.

19

Инструментальная диагностика ХВГ:

УЗИ органов брюшной полости.

Пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата ткани печени.

Сцинтиграфия печени (статическая).

Фибросканирование (эластометрия) печени.

Интерпретация результатов исследований

1.Общий анализ крови: возможны повышение СОЭ, лейкопения, лимфоцитоз.

2.Общий анализ мочи: возможно появление жёлчных пигментов, уробилина.

3.Биохимический анализ крови: выявляются синдромы ци-

толиза, холестаза, мезенхимального воспаления, печеночноклеточной недостаточности.

4.Фибротест:

исследование сывороточных маркеров фиброгенеза: гиалуроновая кислота, проколлаген-3–пептид, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ - повышение;

исследование косвенных показателей печеночного фиброза (APRI – индекс соотношения активности АСТ и ко-

личества тромбоцитов).

На основании оценки биохимических показателей проводится определение активности и тяжести патологического процесса

(табл. 3, 4, 5, 6).

5. Серологическая диагностика ХВГ – установление фазы вирусной инфекции (табл. 7).

Таблица 3

Оценка степени активности ХВГ