Хронические+болезни+печени+у+детей+_1_

в) миалгии, уменьшение массы тела, тревожность, депрессии, миелосупрессия, бактериальные инфекции, появление аутоиммунных реакций, ретинопатия на поздних сроках лечения при высокой степени выраженности могут быть показаниями для отмены ИФН.

Лабораторный контроль за проведением противовирусной терапии

упациентов с ХВГ В, получающих интерферон:

клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов, функциональные пробы печени (до начала курса, затем 1 раз в мес. в течение первых 6 мес. лечения и далее 1 раз в 2-3 мес. на протяжении оставшегося периода лечения);

исследование гормонов щитовидной железы (перед началом, через 3 мес. и в конце курса);

титр ДНК-НВV, наличие НВеАg и анти-НВе (перед началом, через 4 мес.);

после окончания терапии контроль функциональных проб печени каждые 3 месяца в течение 1 года и исследование на серологические маркеры НВV каждые 3-6 месяцев в течение года;

повышение АЛТ и АСТ на 8-12 неделе от начала лечения

– «сигнальный взрыв», - оценивается как положительный ответ на ИНФ и не требует прекращения курса.

упациентов с ХВГ В, получающих ламивудин:

функциональные пробы печени каждые 4-12 недель;

титр ДНКНВV каждые 12 недель, наличие НВеАg и анти- НВе каждые 6 месяцев.

упациентов с ХВГ С, получающих интерферон и рибавирин:

клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов, функциональные пробы печени (до начала курса, затем 1 раз в месс. в течение первых 6 мес. лечения и далее 1 раз в 2-3 мес. на протяжении оставшегося периода лечения);

31

гормоны щитовидной железы (перед началом, каждые 6 месяцев и в конце курса);

титр РНК-НСV через 3, 6 месяцев и в конце курса;

После окончания терапии контроль функциональных проб печени каждые 3 месяца в течение полугода, исследование РНК-НСV через 6 месяцев и определение ТТГ через полгода.

Критерии эффективности терапии ХВГ

Оценку эффективности любого препарата проводят, руководствуясь рекомендациями, разработанными Европейской группой по гепатологии (Eurohep. 1996), поскольку не всегда удается достичь единого сочетания результата по биохимическим, вирусологическим и гистологическим показателям. В соответствии с этими рекомендациями учитывается:

первичная ремиссия – нормализация уровня АЛТ в ходе лечения, подтвержденная двумя последовательными анализами с интервалом в месяц, при исчезновении ДНК или РНК вируса, независимо от того, сохранялась ли ремиссия до конца лечения;

стабильная ремиссия – нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК или РНК вируса в ходе первых 6 месяцев после лечения;

длительная ремиссия – нормальные значения АЛТ и отсутствие ДНК или РНК вируса в течение 12-24 месяцев после окончания лечения;

отсутствие ремиссии или ее ускользание – случаи, при ко-

торых спустя 3 месяца после начала терапии положительная динамика АЛТ отсутствует, или отмечается повышение АЛТ еще в ходе лечения и постоянное присутствие ДНК или РНК вируса, или ее повторное появление после

исчезновения в период проведения курса терапии. Достижение эффекта только по одному виду обследования

свидетельствует о неполной биохимической или вирусологической ремиссии.

32

III.7 Профилактика вирусных гепатитов

Данные по вакцинопрофилактике гепатитов и санитарноэпидемиологические правила по профилактике гепатита В представлены в приложениях 5, 6.

IV. АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

К аутоиммунным заболеваниям печени относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичные билиарные заболевания печени (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) и overlap-синдром (признаки двух различных одновременно протекающих аутоиммунных заболеваний печени, одним из которых является АИГ).

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – это хроническое прогрес-

сирующее воспалительное заболевание печени неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, гипер-γ- глобулинемии, печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию [9].

Эпидемиология

АИГ встречается во всех странах и у лиц всех национальностей. До 75% больных составляют женщины. Доля АИГ среди хронических гепатитов у детей составляет: 1,2% [10], 2-5% [11], 2,0% [12]. Это в 10 раз реже, чем у взрослых [13].

Этиология и патогенез

Этиология АИГ, как и других аутоиммунных заболеваний, остается недостаточно изученной.

У 40% больных АИГ семейный анамнез отягощен различными аутоиммунными заболеваниями: ревматоидным артритом, системной склеродермией, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом, целиакией, язвенным колитом и др.

33

К возможным «запускающим факторам» относят вирусы гепатита А, В, С, вирус Эбштейна-Барр, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус кори, реактивные метаболиты лекарственных препаратов, которые на фоне генетической предрасположенности (HLA А1, В8, DR3 или DR4) приводят к нарушению иммунорегуляторных процессов.

Основным звеном патогенеза АИГ является потеря иммунной толерантности к собственным тканям, которая обусловливает прогрессирование воспалительных и некротических изменений, формирование фиброза в печени (рис. 1).

Генетическая предрасположенность

Воздействие

пускового

механизма

Повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA-II класса на поверхность гепатоцитов

Активация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов

Продукция медиаторов воспаления

Повреждение ткани печени, системное воспаление

Некроз, фиброз, цирроз печени

Рис. 1. Патогенез аутоиммунного повреждения печени

34

Маркеры аутоиммунных нарушений

AMA – Antimitochondrial antibody (антимитохондриальные антитела).

ANA – Antinuclear antibody (антинуклеарные антитела).

SMA – Smooth-muscle antibody (антитела к гладкой мускулатуре).

LKM – Liver-kidney micrоsomal antibody (антитела к микросо-

мам печени и почек). Выделяют 3 подтипа: анти-LKM-1, анти- LKM-2 и анти-LKM-3

SLA – Soluble liver antigen antibody (антитела к растворимому печеночному антигену).

ALP – Liver-pancreas antibody (антитела к структурам печени и поджелудочной железы)

pANCA – perinuclear antineutrophil cytoplasma antibodies (пе-

ринуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела) pANNA – perinuclear antineutrophil nuclear antibodies (атипич-

ные перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела), мишенью которых в отличие от pANCA, является антиген на периферии ядра.

Патоморфология

Морфологические изменения, регистрируемые при АИГ: перипортальный гепатит с плотной, преимущественно лимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных трактов, перипортальной и перисептальной областей с наличием ступенчатых некрозов гепатоцитов. В ряде случаев определяют более тяжелые портопортальные или порто-септальные мостовидные некрозы, выявляют лимфоцитарные розетки, очаговую регенерацию гепатоцитов.

Ни один из этих признаков не является специфичным для АИГ, так как может встречаться при других заболеваниях печени.

Классификация АИГ основана на профиле выявляемых аутоантител (приложение 3). Выделяют 2 типа аутоиммунного гепатита:

АИГ первого типа – выявляются ANA и/или SMA, SLA, ALP,

антитела к актину или pANNA.

АИГ второго типа – выявляется анти-LKM-1.

35

Ранее выделялся АИГ третьего типа, характеризующийся наличием SMA, SLA. Согласно последней классификации его принято считать вариантом 1-го типа АИГ.

Особенности клинической картины АИГ

Начало заболевания.

АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности.

В ряде случаев заболевание начинается незаметно с астеновегетативных расстройств, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.

Примерно у 69% детей с АИГ первого типа и у 38% детей с АИГ второго типа уже при начальных проявлениях имеются признаки цирроза печени.

Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, разнообразными кожными высыпаниями. При объективном осмотре выявляются «сосудистые звездочки», яркорозовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение подкожной жировой клетчатки (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев пальпаторно определяется болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.

АИГ первого типа встречается чаще у молодых девушек и женщин (15-35 лет), «отвечает» на кортикостероидную терапию, характеризуется менее частым развитием внепеченочных проявлений и хорошим прогнозом.

36

АИГ второго типа встречается чаще у детей 2-15 лет, имеет высокую активность заболевания, яркие внепеченочные проявления, только при этом типе АИГ развивается аутоиммунный полигландулярный синдром (аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, эктодермальная дистрофия). АИГ второго типа плохо поддается кортикостероидной терапии, имеет серьезный прогноз.

Диагностика АИГ

I. Лабораторная диагностика АИГ

1.Общий анализ крови:

умеренно выраженная лейкопения,

тромбоцитопения,

анемия (обычно смешанная: гемолитическая – Кумбсположительная и перераспределительная),

повышение СОЭ (часто значительное),

эозинофилия (редко).

2.Биохимическое исследование крови:

повышение активности АЛТ и АСТ в 5-10 раз и более,

повышение билирубина в 2-10 раз преимущественно за счет прямой фракции,

нормальный, повышенный незначительно или умеренно уровень ЩФ,

повышение активности ГГТП,

гиперпротеинемия (90-100 г/л),

гипергаммаглобулинемия.

синдром печеночно-клеточной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение ПТИ, фибриногена, – может развиться даже на доцирротической стадии на фоне высокой активности заболевания. На цирротической стадии наблюдается также снижение холестерина, повышение неконъюгированного билирубина, аммиака;

может наблюдаться умеренное повышение а-фетопро- теина.

37

3.Иммунологические исследования:

повышение Ig G сыворотки крови,

снижение С4-фракции комплемента,

повышение титра аутоантител. У детей титры аутоантител 1:20 для ANA и SMA и 1:10 для LKM1 являются диагностически значимыми.

4.Диагностика вирусных гепатитов:

4.1.ИФА: HbsAg, анти-НСV.

4.2.ПЦР-диагностика: НВV ДНК, HDV и HCV РНК. Результаты исследований отрицательные.

5.Определение сывороточного церулоплазмина, ферритина и α1-антитрипсина для исключения болезней печени, связанных с нарушением обмена меди, железа и α1-антитрипсиновой недостаточностью соответственно.

II. Инструментальная диагностика АИГ

1.Ультразвуковое исследование и компьютерная томография органов брюшной полости позволяют выявить гепатомегалию, гепатоспленомегалию, диффузные изменения паренхимы печени, расширение вен портальной системы, асцит.

2.Эзофагогастродуоденоскопия дает возможность обнаружить варикозное расширение вен пищевода как проявление портальной гипертензии.

3.Пункционная биопсия печени с описанием гистологической картины является обязательным диагностическим мероприятием. Цель данного исследования: определить степень активности воспалительного процесса и стадию заболевания, исключить другие заболевания печени. Специфических гистологических признаков АИГ нет.

В сложных случаях для диагностики АИГ имеет значение ответ пациента на терапию. В пользу АИГ свидетельствует ремиссия при лечении иммуносупрессантами и обострение после их отмены.

38

Дифференциальная диагностика

АИГ в первую очередь необходимо дифференцировать с вирусными гепатитами, первичными билиарными заболеваниями печени, токсическими формами гепатита, болезнью Вильсона, идиопатическим гемохроматозом, недостаточностью α1-антитрипсина (см. раздел диагностика АИГ).

Первичные билиарные заболевания печени (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) у детей встречаются значительно реже, чем АИГ. Их диагностика базируется на определении синдрома холестаза при биохимическом исследовании крови, определении специфических аутоантител: АМА

– при первичном билиарном циррозе и pANCA – при первичном склерозирующем холангите, – в совокупности с характерными данными биопсии печени.

Лечение АИГ

I. Режим. При высокой активности процесса – постельный, полупостельный, с дальнейшим расширением режима по мере стихания активности заболевания.

II. Диета №5 по Певзнеру с исключением жареных, копченных, острых блюд, тугоплавких жиров, экстрактивных веществ, легкоусвояемых углеводов, обогащенная кальцием.

III. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия. Цель терапии - достижение клинико-лабораторной и морфологической ремиссии.

Используемые препараты:

1.Глюкокортикостероиды (преднизолон).

2.Иммуносупрессанты (азатиоприн).

3.Альтернативная терапия: будесонид, циклоспорин А, такролимус, циклофосфамид, микофенолата мофетил – назначают при отсутствии эффекта или возникновении осложнений на терапии ГКС и азатиоприном.

39

Схема лечения АИГ для детей ( по U.Leushner, 2008 г.):

Начальная терапия: преднизолон 2 мг/кг (до 60 мг/сут) ежедневно не более 60 дней.

Поддерживающая терапия: постепенное снижение дозы преднизолона до 2,5-5 мг/сут, эта доза может назначаться ежедневно или через день.

Ремиссия достигается у 90% и более детей.

Время до достижения ремиссии:

1 тип АИГ - около 6 месяцев,

2 тип АИГ - около 9 месяцев.

На фоне терапии ГКС проводятся:

Профилактика эрозивно-язвенного поражения ЖКТ – ингибиторы протонной помпы (омепразол).

Профилактика остеопороза – препараты кальция.

Контроль артериального давления, массы и роста, биохимического анализа крови (калий, натрий, кальций, глюкоза), консультация окулиста с осмотром глазного

дна.

Возникновение системных побочных явлений ГКС-терапии требует отмены препарата. Альтернативой в таких случаях может стать перевод пациента на топические стероиды (будесонид). При переходе с преднизолона на топические стероиды более чем в 2 раза сокращается число побочных стероидных эффектов.

Дозировки будесонида:

Индукция ремиссии: 3 мг х 3 раза в день (9 мг/сутки)

Поддержание ремиссии: 3 мг х 2 раза в день (6 мг/день)

По возможности комбинировать с азатиоприном 1-2 мг/кг/сутки

Длительность лечения:

Индукция ремиссии: до достижения биохимической ремиссии.

Поддержание ремиссии: до достижения стабильной биохимической и гистологической ремиссии (≥ 2 лет, чаще

≥ 4 лет).

40