курс лекций общая и клиническая фармакология / Наркотические анальгетики

АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики – это вещества, которые избирательно ослабляют или устраняют чувство боли, не влияя на другие виды чувствительности.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики - это группа препаратов нейротропного действия, которые влияют на восприятие боли, уменьшая чувство боли и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость.

Классификация наркотических анальгетиков.

1. По источникам получения:

- природные алкалоиды - морфин, кодеин, омнопон;

- синтетические соединения - промедол, фентанил, пентазоцин.

2. По типу взаимодействия с опиоидными рецепторами:

- агонисты: морфин, промедол, фентанил;

- агонисты-антагонисты: пентазоцин, налорфин;

- антагонисты: налоксон.

Опий - высохший млечный сок незрелых головок снотворного мака, содержит в себе 25 алкалоидов.

Производные фенантрена: морфин, кодеин. Фенантреновые алкалоиды обладают нейротропным действием (анальгезия) и повышают тонус гладкой мускулатуры (сфинктеров).

Производные изохинолина - папаверин. Изохинолиновые алкалоиды нейротропного эффекта лишены, расслабляют гладкую мускулатуру, являются спазмолитиками.

Морфин - главный алкалоид опия, и его содержание в опии около 10 %.

Фармакокинетика: в виде хлористоводородной соли растворим в воде. Всасывается в кровь из желудка, кишечника, подкожной клетчатки. В крови находится преимущественно в связанной форме. Распределяется по всем тканям и органам, максимальные количества определяются в печени, проникает через плацентарный барьер. В печени частично метаболизируется путём деметилирования. Выделяется преимущественно почками (20% - в свободной форме и 70% - в комплексе с солями). Около 10% секретируется слизистой желудка и с желчью, секретируется лактирующими молочными железами.

Механизм анальгетического действия:

1. Активирует опиоидные рецепторы, повышает активность антиноцицептивной системы.

2. Нарушает афферентный вход на уровне задних рогов спинного мозга, в результате чего усиливает нисходящие тормозные импульсы на задние рога спинного мозга и блокирует вход болевых импульсов в цнс.

3. Избирательно угнетает вставочные нейроны, участвующие в проведении болевых импульсов от болевых рецепторов вплоть до ретикулярной формации и коры головного мозга.

4. Нарушает суммационную способность болевых импульсов в области таламуса.

5. Действует непосредственно на чувствительные отделы коры больших полушарий (особенно лобные доли), в результате чего меняется эмоциональная окраска боли, подавляются вторичные психические реакции, связанные с болью (страх, беспокойство), наступает общее успокоение, эйфория.

6. Уменьшаются вегетативные и двигательные реакции, возникающие в ответ на боль.

Влияние морфина на ЦНС:

1. Эйфория характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются недомогание, страх, тревога, голод, жажда; рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину – морфинизма.

2. Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

3. Миоз (сужение зрачков) связан со стимуляцией центров глазодвигательных нервов.

4. Брадикардия, бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка, кишечника, желчевыводящих путей в результате возбуждения центра блуждающего нерва.

5. Угнетение дыхательного центра.

6. Угнетение кашлевого центра, устранение кашля.

7. Непостоянное угнетение рвотного центра ( у 15% людей возможно его возбуждение – тошнота, рвота). При повторных введениях рвота обычно не возникает.

8. Возбуждение тазовых нервов - спазм сфинктеров мочевого пузыря, уретры и толстого кишечника; повышение тонуса мочеточников. Морфин может спровоцировать приступ почечной колики, вызывает задержку мочеиспускания и констипацию (запор).

9. Гистаминогенное действие. Увеличивается высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.).

10.Угнетение рефлексов терморегуляции, понижение температуры тела.

11.Угнетение вазомоторного центра (в токсических дозах и в пожилом возрасте).

12.Активация спинальных рефлексов (моносинаптических - коленный)

13.Влияние на обмен веществ:

- снижение основного обмена;

- усиление распада гликогена - гипергликемия, лактатемия;

- уменьшается освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для

гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляется секреция фолликулостимулирующего и лютеинизирущего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышается выделение пролактина, гормона

роста и антидиуретического гормона.

14.Морфин потенцирует эффекты местных анестетиков, средств для наркоза, снотворных, седативных, нейролептиков и др.

Применение: устранение боли при травмах (тяжелых, сочетанных), ожогах, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, после операций, приступах желчно- и почечнокаменной болезни (с обязательным одновременным введением спазмолитиков); медикаментозная подготовка перед операцией; острый отек легких.

Побочные эффекты: нервно-психические нарушения, головная боль, психомоторное возбуждение, тремор; спазм бронхов и угнетение дыхания; сухость во рту, тошнота, рвота, запор; задержка мочеиспускания; кожные сыпи, зуд; привыкание, лекарственная зависимость.

Противопоказания:

- дети до 2-х лет

- дыхательная недостаточность

- обезболивание родов (проникает через плаценту и угнетает дыхательный центр плода)

- кормление грудью

Острое отравление морфином

Клиника: спутанное сознание, сонливость, постепенно развивается глубокий сон, переходящий в кому. В отличие от барбитурового сна, сон при отравлении морфином легко прерывается внешними раздражителями. Дыхание типа Чейн-Стокса (периодическое), резкий миоз, брадикардия, понижение температуры тела, снижение артериального давления, отсутствие болевых рефлексов, при сохранении спинномозговых (коленный). У детей возможны судороги. Смерть от паралича дыхательного центра.

Лечение:

-промывание желудка (при любом пути введения, так как выделяется через слизистую желудка и повторно всасывается) 0,05% раствором перманганата калия и взвесью активированного угля;

-активированный уголь и солевое слабительное, препятствующее всасыванию морфина из кишечника;

-форсированный диурез (мочу выводить с помощью катетера);

-согревание больного, антибиотики (профилактика пневмонии);

-введение антидотов: конкурентный антагонист - налоксона гидрохлорид, неконкурентный (функциональный) - атропина сульфат.

Хроническое отравление морфином

В основе хронического отравления (морфинизм) первоначально выделяют фазу "психической зависимости" или пристрастия, при которой требуется повторный приём морфина для получения эйфории (приятные субъективные ощущения). В последующем эта фаза переходит в фазу " физической зависимости", когда при отмене препарата появляется синдром абстиненции - резкое возбуждение, галлюцинации, вегетативные расстройства, сердечно - сосудистая слабость, коллапс. При повторном применении морфина относительно быстро развивается привыкание. Ослабляются анальгетическое действие, эйфория (мало изменяется способность морфина вызывать запор и миоз) и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. При систематическом применении морфина повышается устойчивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. При морфинизме резко меняется психика больного, слабеет воля, теряется инициатива, наступает деградация личности, резкое истощение больного. Лечение проводится в психиатрической клинике, включает назначение снотворных средств, успокаивающих, проводится общеукрепляющая терапия, психотерапия.

Омнопон - новогаленов препарат опия. Состоит из 5 компонентов: 48-50% морфина и 32-35% алкалоидов изохинолинового и фенантренового ряда (нарцеин, папаверин, кодеин, тебаин). Слабее морфина как анальгетик, менее выражено эйфоризирующее действие, менее опасен в отношении развития лекарственной зависимости. Выгодно отличается от морфина наличием спазмолитического эффекта (за счет папаверина). Показания те же, что и у морфина.

Кодеин (метилморфин) - алкалоид опия, но содержание в опии незначительное, получается полусинтетическим путем из морфина. По анальгетической активности уступает морфину в 5-7 раз. Иногда используют при невыраженных послеоперационных болях. Основное применение в качестве противокашлевого средства совместно с отхаркивающими средствами. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность ЖКТ, однако может вызвать запор. Менее опасен в отношении лекарственной зависимости, но способен купировать абстинентный синдром у наркоманов (перекрестная наркомания). При длительном применении может привести к кодеинизму. Детям до 2-х лет кодеин не назначают.

Пентазоцин - близок по структуре к морфину (производное бензоморфана). Как анальгетик несколько уступает морфину (в 3-4 раза), но слабее угнетает дыхание. Эффективен при пероральном введении, длительность действия 3-4 ч. Слабо проникает через плацентарный барьер, меньше влияет на дыхательный центр плода, возможно его применение в акушерской практике для обезболивания родов. Оказывает незначительное стимулирующее действие на гемодинамические показатели (повышает АД и ЧСС). При применении пентазоцина невелик риск возникновения лекарственной зависимости по сравнению с другими наркотическими анальгетиками.

Фентанил - мощный, но короткодействующий анальгетик. По силе анальгетического действия превосходит морфин в 100 раз. Длительность действия 20 - 30 мин. Используется для нейролептаналгезии в анестезиологии совместно с нейролептиком - дроперидолом. При этом нейролептический эффект сочетается с выраженной анальгезией; сознание сохраняется. Также используется при травмах, в кардиологии при инфаркте миокарда для профилактики кардиогенного шока, в хирургии - для устранения послеоперационных болей и для премедикации. Побочные эффекты: брадикардия, угнетение дыхания, ригидность мышц грудной клетки и других скелетных мышц (ухудшение легочной вентиляции, поэтому применяют при условии наличия искусственной вентиляции легких и миорелаксантов).

Промедол - синтетический анальгетик, уступающий морфину по анальгетической активности (в 2-3 раза). Длительность действия около 3-4 ч. Дыхание угнетает слабо. Эйфория менее выражена. Более безопасен в плане развития лекарственной зависимости. Спазмолитик - используется для купирования болей спастического характера. Действие на матку: расслабляет шейку, тонизируя при этом тело. Хуже морфина проникает через плаценту и мало угнетает дыхание плода. Все это позволяет использовать промедол для обезболивания родов. Является " детским " анальгетиком, наиболее часто применяется для премедикации в детской практике.