90. Алкаптонурия и альбинизм: биохимические дефекты, при которых они развиваются. Нарушение синтеза дофамина, паркинсонизм.
Алкаптонурия ("чёрная моча"). Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (4). Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.
Альбинизм Причина метаболического нарушения - врождённый дефект тирозиназы (3). Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов. Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) - отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.
Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.
Болезнь Паркинсона. Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:
заместительная терапия препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) - леводопа, мадопар, наком и др.
подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.
Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении.
91. Декарбоксилирование аминокислот. Структура биогенных аминов (гистамин, серотонин, γ-аминомасляная кислота, катехоламины). Функции биогенных аминов.
Процесс отщепления карбоксильной группыаминокислотв виде СО2 получил названиедекарбоксилирования. В живыхорганизмахоткрыты 4 типадекарбоксилированияаминокислот:
1. α-Декарбоксилирование, характерное длятканейживотных, при котором отаминокислототщепляетсякарбоксильная группа, стоящая по соседству с α-углеродныматомом. Продуктамиреакцииявляются СО2 и биогенныеамины:
2. ω-Декарбоксилирование,свойственноемикроорганизмам. Например, из аспарагиновойкислотыэтим путем образуется α-аланин:
3. Декарбоксилирование, связанное с реакцией трансаминирования:
В этой реакцииобразуютсяальдегиди новаяаминокислота, соответствующая исходнойкетокислоте.
4. Декарбоксилирование, связанное с реакцией конденсации двух молекул:
Эта реакциявтканяхживотных осуществляется при синтезе δ-амино-левулиновойкислотыизглицинаи сукцинил-КоА и при синтезесфинголипидов, а также у растений при синтезебиотина.
Реакциидекарбоксилированияв отличие от других процессов промежуточного обменааминокислотявляются необратимыми. Они катализируются специфическимиферментами– декарбоксилазамиаминокислот, отличающимися от декарбоксилаз α-кетокислот как белковым компонентом, так и природойкофермента. Декарбоксилазыаминокислотсостоят из белковой части, обеспечивающейспецифичностьдействия, и простетической группы, представленнойпиридоксальфосфатом(ПФ), как и у трансаминаз. Некоторые аминокислоты и их производные могут подвергаться декарбоксилированию - отщеплению карбоксильной группы. В тканях млекопитающих декарбоксилированию может подвергаться целый ряд аминокислот или их производных: Три, Тир, Вал, Гис, Глу, Цис, Apr, Орнитин, SAM, ДОФА, 5-окситриптофан и др. Продуктами реакции являются СО2и амины, которые оказывают выраженное биологическое действие на организм (биогенные амины):
Реакции декарбоксилирования необратимы и катализируются ферментами декарбоксилазами. Простетическая группа декарбоксилаз в клетках животных - пиридоксальфосфат. Амины, образовавшиеся при декарбоксилировании аминокислот, часто являются биологически активными веществами. Они выполняют функцию нейромедиаторов (серотонин, дофамин, ГАМК и др.), гормонов (норадреналин, адреналин), регуляторных факторов местного действия (гистамин, карнозин, спермин и др.)
Серотонин - нейромедиатор проводящих путей. Образуется в надпочечниках и ЦНС из аминокислоты 5-гидрокситриптофана в результате действия декарбоксилазы ароматических аминокислот. Этот фермент обладает широкой специфичностью и способен также декарбоксилировать триптофан и ДОФА, образующийся из тирозина. 5-Гидрокситриптофан синтезируется из триптофана под действием фенилаланингидроксилазы с коферментом Н4БП (этот фермент обладает специфичностью к ароматическим аминокислотам и гидроксидирует также фенилаланин) Серотонин может превращаться в гормон мелатонин, регулирующий суточные и сезонные изменения метаболизма организма и участвующий в регуляции репродуктивной функции.
Серотонин - биологически активное вещество широкого спектра действия. Он стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, оказывает сосудосуживающий эффект, регулирует АД, температуру тела, дыхание, обладает антидепрессантным действием. По некоторым данным он может принимать участие в аллергических реакциях, поскольку в небольших количествах синтезируется в тучных клетках.
Гистамин образуется путем декарбоксилирования гистидина в тучных клетках соединительной ткани
Гистамин образует комплекс с белками и сохраняется в секреторных гранулах тучных клеток. Секретируется в кровь при повреждении ткани (удар, ожог, воздействие эндо- и экзогенных веществ), развитии иммунных и аллергических реакций. Гистамин выполняет в организме человека следующие функции:
стимулирует секрецию желудочного сока, слюны (т.е. играет роль пищеварительного гормона);
повышает проницаемость капилляров, вызывает отёки, снижает АД (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль);
сокращает гладкую мускулатуру лёгких, вызывает удушье;
участвует в формировании воспалительной реакции - вызывает расширение сосудов, покраснение кожи, отёчность ткани;
вызывает аллергическую реакцию;
выполняет роль нейромедиатора;
является медиатором боли.
В клинической практике широко используется, кроме того, продукт α-декарбоксилирования глутаминовой кислоты– γ-аминомаслянаякислота (ГАМК).Фермент, катализирующий этуреакцию(глутаматдекарбокси-лаза), является высокоспецифичным.
Интерес к ГАМК объясняется ее тормозящим действием на деятельность ЦНС. Больше всего ГАМК и глутаматдекарбоксилазы обнаружено всеромвеществекоры большого мозга, в то время как белоевеществомозга и периферическая нервная система их почти не содержат. Введение ГАМК ворганизмвызывает разлитой тормозной процесс в коре (центральное торможение) и у животных приводит к утрате условных рефлексов. ГАМК используется в клинике каклекарственное средствопри некоторых заболеваниях ЦНС, связанных с резким возбуждением коры большого мозга. Так, при эпилепсии хороший эффект (резкое сокращение частоты эпилептических припадков) дает введениеглутаминовой кислоты. Как оказалось, лечебный эффект обусловлен не самойглутаминовой кислотой, а продуктом еедекарбоксилирования– ГАМК.