М,н-холиномиметики

Схема 3. Сравнение действия прямых и непрямых (косвенных) М,Н-холиномиметиков. Прямые М,Н-холиномиметики взаимодействуют с холинорецепторами всех видов и активируют их. Непрямые холиномиметики – блокируют разрушение ацетилхолина, действие которого на рецептор усиливается и удлиняется.

М,Н-холиномиметиками называют лекарственные средства, при введении которых в организм, стимулируются одновременно М- и Н-холинорецепторы.

Различают М,Н-холиномиметики прямого и косвенного действия (см. схему 3):

• М,Н-холиномиметики прямого действия непосредственно взаимодействуют с М- и Н-типами холинорецепторов, активируя их.

• 

  Схема 4. Двойное усиление парасимпатических эффектов под влиянием М,Н-холиномиметиков.

  М,Н-холиномиметики косвенного действия не влияют непосредственно на холинорецепторы. Они инактивируют холинэстеразу и приводят к прекращению разрушения ацетилхолина, который выделяется из синапса. Накопление ацетилхолина в синаптической щели приводит к активации всех видов холинорецепторов и усилению передачи импульсов во всех холинергических синапсах. Благодаря такому действию эту группу лекарств называют еще антихолинэстеразными средствами.

Под влиянием М,Н-холиномиметиков происходит активация всех Н-холино­рецепторов – как тех, что располагаются в парасимпатических ганглиях, так и тех, что лежат в симпатических ганглиях. Однако, при введении М,Н-холиномиметиков в организм возникают, как правило, только парасимпатические эффекты. Данный феномен можно объяснить тем, что в парасимпатических нервах будет происходить двойное усиление передачи – как в ганглиях (Н-холинорецепторы), так и в синапсах рабочих органов (М-холинорецепторы). В симпатической нервной системе, напротив, усиление эффекта будет происходить лишь однократно – только в ганглиях (где лежат Н-холинорецепторы).

М,н-холиномиметики прямого действия

Ацетилхолина хлорид (Acetylcholini chloridum)Эндогенный медиатор в холинергических синапсах.

Историческая справка. Синтезирован в 1867 г A. Baeyer. Впервые его применили в медицинской практике в 1939 г для проведения судорожной терапии при лечении психических заболеваний. Ранее для этой цели широко применяли лептазол, который часто провоцировал развитие переломов во время судорожного припадка. Было заявлено, что при использовании ацетилхолина риск переломов минимален, а эффективность терапии составляет 80%. Однако, энтузиазм к данному виду лечения быстро прошел, поскольку было установлено, что вызываемые ацетилхолином судороги связаны не с его влиянием на мозг, а с аноксией, вследствие паралича сердца. В 1944 г в журнале Archives of Neurology and Psychiatry группа врачей публикует описание клинического состояния, которое возникает после применения ацетилхолина: «… Через несколько секунд после введения ацетилхолина (как можно более быстрого, чтобы избежать его разрушения в крови) больной принимал положение с коленями, прижатыми к груди, согнутыми руками и наклоненной головой. У него начинался приступообразный сильный кашель, иногда с покраснением лица. Отмечалось затруднение при глотании, и были слышны звуки, сопровождавшие усиленную перистальтику. Дыхание было затрудненное и нерегулярное. Кашель прекращался как только больной ложился на спину.

Через 40 с после введения исчезал пульс и наступала кома. Зрачки расширялись, повышалась активность глубоких рефлексов. Через 45 с развивался опистотонус с коротким апноэ.

… Глубокие рефлексы подавлялись, наступала релаксация, больной оставался неподвижным, кожные покровы были холодными и влажными, серого цвета. Через 90 с покраснение лица свидетельствовало о появлении пульса. Увеличивалась частота дыхания, и приблизительно через 125 с восстанавливалось сознание. Иногда возникало непроизвольное мочеиспускание, но дефекации не было. После проведенного лечения больной предпочитал спокойно лежать в постели. Большинство больных были устойчивы к этому виду лечения».

МД: Ацетилхолин взаимодействует с М- и Н-типами холинорецепторов, активируя их. В дозах 0,1-0,5 мкг/кг стимулируются преимущественно М-холинорецепторы, активация Н-холинорецепторов проявляется только при использовании более высоких доз»2-5 мкг/кг.

ФК: Молекула ацетилхолина имеет заряд, поэтому ее абсорбция из места введения протекает крайне плохо. В тканях и плазме крови имеется псевдохолинэстераза, которая проводит гидролиз ацетилхолина одновременно с ацетилхолинэстеразой синапсов, поэтому время существования ацетилхолина в организме ограничивается 10-15 минутами. Такое непродолжительное сохранение эффекта не позволяет вводить ацетилхолин иным путем, чем инъекционный.

ФЭ: Благодаря тому, что ацетилхолин быстро разрушается, заметное влияние он успевает оказать лишь на структуры сердечно-сосудистой системы.

1. При введении малых доз с невысокой скоростью (20-50 мкг/мин) ацетилхолин оказывает влияние на внесинаптические М-холинорецепторы эндотелия сосудов данного региона. Активация этих рецепторов вызывает освобождение NOиз эндотелия и генерализованную вазодилятацию с падением артериального давления.

Снижение артериального давления приводит к уменьшению стимуляции рефлексогенных зон дуги аорты и синокаротидной зоны волной крови. Возникает растормаживание сосудодвигательного центра и рефлекторная тахикардия.

2. При введении высоких доз ацетилхолина или при большой скорости инфузии (100 мкг/мин), часть лекарственного вещества успевает достигнуть миокарда и воздействует на его М₂-холинорецеторы. В итоге, за счет активации М-холинорецепторов эндотелия наблюдается гипотензивная реакция, а за счет воздействия на миокард – резкая брадикардия (снижение автоматизма и проводимости миокарда). Рефлекторная тахикардия при этом подавляется.

Н-холиномиметическое действие ацетилхолина не проявляется при его обычном введении. Но если его ввести лицам с блокированными М-холинорецепторами, то возникает тахикардия и повышение артериального давления. Это связано с тем, что ацетилхолин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев.

При местном введении ацетилхолина в конъюнктивальный мешок глаза развивается миоз, циклоспазм и снижение внутриглазного давления, которые связаны со стимуляцией М-холинорецеторов m. sphincter pupillaeиm. ciliaris.

Применение. Практического применения ацетилхолин в медицинской практике в настоящее время не находит. Это связано с тем, что действие его чрезвычайно кратковременно, кроме того, при быстром внутривенном введении он может вызвать коллапс с остановкой сердца.

Ранее ацетилхолин пытались применять при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей (состояния при которых уменьшается кровоток в сосудах). В настоящее время ацетилхолин применяют исключительно в экспериментальной фармакологии.

ФВ: порошок в ампулах по 100 мг.

Карбахолин (Carbachol, Miostat)Синтетическое карболиновое производное ацетилхолина. Отличается большой устойчивостью к действию холинэстеразы, поэтому гидролизуется крайне медленно. Карбахолин несколько в большей степени, по сравнению с ацетилхолином, воздействует на Н-холинорецепторы, чем на М-холинорецепторы. По механизму и характеру действия в целом напоминает ацетилхолин.

В связи с достаточно высоким риском развития коллапса и атриовентрикулярной блокады при парентеральном введении, в расчете на местное действие применяется редко.

Обычно его используют в офтальмологии для создания интраоперационного миоза при выполнении оперативных вмешательств на глазном яблоке. Карбахолин вводят в переднюю камеру глаза в дозе 0,75-1,5 мг. Миоз может сохраняться до 2 суток.

ФВ: порошок для приготовления глазных капель 0,75; 1,5; 2,25 и 3%.